Inhibiteur de point de contrôle

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Schéma du fonctionnement du blocage d'un point de contröle immunitaire

Le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (appelé aussi inhibiteur de checkpoint pour reprendre la terminologie anglophone), est une forme d'immunothérapie utilisée dans le traitement de certains cancers. L'inhibiteur, un anticorps monoclonal, bloque les liaisons des points de contrôle immunitaires avec leurs ligands, liaisons qui affectent le fonctionnement du système immunitaire. Les points de contrôle immunitaires sont des molécules de voies de signalisation co-inhibitrices qui agissent pour maintenir la tolérance immunitaire, mais ils sont souvent utilisés par les cellules cancéreuses pour échapper à l'immunosurveillance [1],[2]. Les deux points de contrôle les plus étudiés sont PD-1 (Programmed Cell Death 1) et CTLA-4[3].

Les points de contrôle immunitaire peuvent être stimulants ou inhibiteurs.

Mécanismes[modifier | modifier le code]

Les tumeurs peuvent utiliser ces points de contrôle pour se protéger contre les attaques du système immunitaire. La thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire peut bloquer les points de contrôle inhibiteurs et rétablir la fonction du système immunitaire[4]. L'interaction ligand-récepteur entre la protéine de mort cellulaire programmée (apoptose) transmembranaire 1 (PDCD1, PD-1, également connue sous le nom de CD279) et son ligand, PD-1 ligand 1 (PD-L1, CD274) est particulièrement étudiée. Le PD-L1 à la surface cellulaire de la cellule cancéreuse se lie au PD1 à la surface d'un lymphocyte T, ce qui inhibe l'action cytotoxiques. Parmi les fonctions de PD-L1 se trouve un rôle de régulation clé sur les activités des cellules T[5],[6]. Il semble que la régulation à la hausse (à médiation cancéreuse) de la PD-L1 à la surface des cellules cancéreuses peut inhiber l'activité des cellules T. Les anticorps qui se lient à PD-1 ou PD-L1 et bloquent donc l'interaction peuvent donc permettre aux lymphocytes T d'attaquer la tumeur[7].

On a aussi trouvé qu'il existe aussi des points de contrôle solubles véhiculés par le plasma[8].

Inhibiteur de PD-1[modifier | modifier le code]

PD-1 est un récepteur inhibiteur, jouant un rôle clé dans la signalisation de mort cellulaire afin de réguler les réponses médiées par les lymphocytes T [9]. L'engagement de PD-1 peut réduire la sécrétion de cytokines telles que l'interleukine 2, l'interfèron-γ et le facteur de nécrose tumorale-α ainsi que la prolifération cellulaire en interférant avec la voie de signalisation co-stimulatrice CD28 [10]. L'expression de PD-1 a été détectée sur divers types de cellules immunitaires au sein du microenvironnement tumoral, notamment les monocytes activés, les cellules dendritiques , les cellules tueuses naturelles , les cellules T ainsi que les cellules B [10]. En 2021, la FDA américaine a approuvé trois anticorps monoclonaux, à savoir le nivolumab, le pembrolizumab et le cemiplimab, comme inhibiteurs de PD-1 [11].

Inhibiteur du ligand de PD-1[modifier | modifier le code]

Le ligand 1 de PD-1 (PD-L1) et PD-L2 sont les deux ligands de PD-1 [12]. Les cellules tumorales et immunitaires peuvent exprimer PD-L1, qui est un biomarqueur utile pour prédire la réponse aux anticorps anti-PD-1/PD-L1 chez les patients atteints de différents types de cancer [13]. PD-L1, également connu sous le nom de B7-H1 ou CD274, joue un rôle dans l'inhibition du cycle cancer-immunité en se liant à des régulateurs négatifs de l'activation des lymphocytes T tels que PD-1 et B7.1 (CD80) [14]. La ligature de PD-L1 inhibe la migration et la prolifération des lymphocytes T, limitant ainsi la destruction des cellules tumorales [15]. La FDA américaine a approuvé trois inhibiteurs de PD-L1, à savoir l'atézolimumab, le durvalumab et l'avelumab.

Inhibiteur de CTLA-4[modifier | modifier le code]

Efficacité[modifier | modifier le code]

Ils sont utilisés le plus souvent en combinaison, avec une chimiothérapie classique, avec une thérapie ciblée, une radiothérapie ou d'autres immunomodulateurs.

Les résultats d'une méta-analyse en 2019 montrent que ce type d'immunothérapie permet d'obtenir une réponse durable chez 2,3 fois plus de patients que les autres thérapies comme la chimiothérapie, 25 % des patients traités ayant une réponse prolongée[16].

Plusieurs facteurs accroissent la probabilité d'efficacité de ce type de traitement : le taux de mutation sur l'ADN tumoral[17], l'infiltration tumorale en lymphocytes CD4[18]. D'autres accroissent la résistance à ce type de médicaments, imposant l'utilisation d'associations, dont des mutations sur certains gènes (par exemple sur le FGFR3, KRAS, ou le LKB1)[18].

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

Mécanismes inflammatoires[modifier | modifier le code]

Des effets indésirables immunologiques peuvent être causés par l'utilisation des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. La modification de l'inhibition des points de contrôle peut avoir divers effets sur la plupart des systèmes du corps, notamment une inflammation de différentes parties du corps. Le mécanisme précis est inconnu, mais diffère à certains égards en fonction de la molécule ciblée[19]. L'atteinte cardiaque est rare mais grave[20].

Contreperformances du traitement[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Immunothérapie#Contreperformance du traitement anti-cancer chez une minorité de patients.

Divers[modifier | modifier le code]

Leur découverte a fait l'objet d'un Prix Nobel de physiologie ou médecine décerné en 2018 à James Allison et Tasuku Honjo.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ (en) Drew M. Pardoll, « The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy », Nature Reviews Cancer, vol. 12, no 4,‎ , p. 252–264 (ISSN 1474-1768, PMID 22437870, PMCID PMC4856023, DOI 10.1038/nrc3239, lire en ligne, consulté le )
  2. ↑ (en) Lieping Chen et Dallas B. Flies, « Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition », Nature Reviews Immunology, vol. 13, no 4,‎ , p. 227–242 (ISSN 1474-1741, PMID 23470321, PMCID PMC3786574, DOI 10.1038/nri3405, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ Elsevier Masson, « Actualités et perspectives concernant l’immunothérapie au cours des CBNPC », sur EM-Consulte, (consulté le )
  4. ↑ (en) Drew M. Pardoll, « The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy », Nature Reviews Cancer, vol. 12, no 4,‎ , p. 252–264 (ISSN 1474-175X et 1474-1768, PMID 22437870, PMCID PMC4856023, DOI 10.1038/nrc3239, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ Manish J. Butte, Mary E. Keir, Theresa B. Phamduy et Arlene H. Sharpe, « Programmed Death-1 Ligand 1 Interacts Specifically with the B7-1 Costimulatory Molecule to Inhibit T Cell Responses », Immunity, vol. 27, no 1,‎ , p. 111–122 (ISSN 1074-7613, PMID 17629517, PMCID PMC2707944, DOI 10.1016/j.immuni.2007.05.016, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ (en) Katarzyna Karwacz, Christopher Bricogne, Douglas MacDonald et Frederick Arce, « PD‐L1 co‐stimulation contributes to ligand‐induced T cell receptor down‐modulation on CD8+ T cells », EMBO Molecular Medicine, vol. 3, no 10,‎ , p. 581–592 (ISSN 1757-4676 et 1757-4684, PMID 21739608, PMCID PMC3191120, DOI 10.1002/emmm.201100165, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ Nicholas L Syn, Michele W L Teng, Tony S K Mok et Ross A Soo, « De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting », The Lancet Oncology, vol. 18, no 12,‎ , e731–e741 (ISSN 1470-2045, DOI 10.1016/s1470-2045(17)30607-1, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ Daqian Gu, Xiang Ao, Yu Yang et Zhuo Chen, « Soluble immune checkpoints in cancer: production, function and biological significance », Journal for ImmunoTherapy of Cancer, vol. 6, no 1,‎ , p. 132 (ISSN 2051-1426, PMID 30482248, PMCID PMC6260693, DOI 10.1186/s40425-018-0449-0, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ L.V. Riella, A.M. Paterson, A.H. Sharpe et A. Chandraker, « Role of the PD-1 Pathway in the Immune Response », American Journal of Transplantation, vol. 12, no 10,‎ , p. 2575–2587 (ISSN 1600-6135, DOI 10.1111/j.1600-6143.2012.04224.x, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ a et b Yanyan Han, Dandan Liu et Lianhong Li, « PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer », American Journal of Cancer Research, vol. 10, no 3,‎ , p. 727–742 (ISSN 2156-6976, PMID 32266087, PMCID 7136921, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) Qingyuan Huang, Yuzhen Zheng, Zhendong Gao et Lianxiong Yuan, « Comparative Efficacy and Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors for Patients with Solid Tumors: A Systematic Review and Bayesian Network Meta-analysis », Journal of Cancer, vol. 12, no 4,‎ , p. 1133–1143 (ISSN 1837-9664, PMID 33442411, PMCID PMC7797652, DOI 10.7150/jca.49325, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ (en) Annika De Sousa Linhares, Claire Battin, Sabrina Jutz et Judith Leitner, « Therapeutic PD-L1 antibodies are more effective than PD-1 antibodies in blocking PD-1/PD-L1 signaling », Scientific Reports, vol. 9, no 1,‎ , p. 11472 (ISSN 2045-2322, PMID 31391510, PMCID PMC6685986, DOI 10.1038/s41598-019-47910-1, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ (en) Deborah Blythe Doroshow, Sheena Bhalla, Mary Beth Beasley et Lynette M. Sholl, « PD-L1 as a biomarker of response to immune-checkpoint inhibitors », Nature Reviews Clinical Oncology, vol. 18, no 6,‎ , p. 345–362 (ISSN 1759-4782, DOI 10.1038/s41571-021-00473-5, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ (en) Roy S. Herbst, Jean-Charles Soria, Marcin Kowanetz et Gregg D. Fine, « Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients », Nature, vol. 515, no 7528,‎ , p. 563–567 (ISSN 1476-4687, PMID 25428504, PMCID PMC4836193, DOI 10.1038/nature14011, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ (en) Haidong Dong, Gefeng Zhu, Koji Tamada et Lieping Chen, « B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion », Nature Medicine, vol. 5, no 12,‎ , p. 1365–1369 (ISSN 1546-170X, DOI 10.1038/70932, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ (en) Elvire Pons-Tostivint, Aurélien Latouche, Pauline Vaflard, Francesco Ricci, Delphine Loirat, Ségolène Hescot, Marie-Paule Sablin, Roman Rouzier, Maud Kamal, Claire Morel, Charlotte Lecerf, Vincent Servois, Xavier Paolett & Christophe Le Tourneau, MD, PhD, « Comparative Analysis of Durable Responses on Immune Checkpoint Inhibitors Versus Other Systemic Therapies: A Pooled Analysis of Phase III Trials », JCO Precision Oncology,‎ (DOI 10.1200/PO.18.00114).
  17. ↑ Osipov A, Popovic A, Hopkins A et al. Tumour mutational burden (TMB) and response rates to immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting PD-1, CTLA-4, and combination, J Clin Oncol, 2019;372578
  18. ↑ a et b Meric-Bernstam F, Larkin J, Tabernero J, Bonini C, Enhancing anti-tumour efficacy with immunotherapy combinations, Lancet, 2021;397:1010-1022
  19. ↑ (en) Michael A. Postow, Robert Sidlow et Matthew D. Hellmann, « Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade », New England Journal of Medicine, vol. 378, no 2,‎ , p. 158–168 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/nejmra1703481, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ Lyon AR, Yousaf N, Battisti NML, Moslehi J, Larkin J, Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity, Lancet Oncol, 2018;19:e447-e458

Voir aussi[modifier | modifier le code]

v · m
Degré de malignité
Localisation
Structure anatomique
Classification(s)
Prophylaxie
Traitement
Marqueurs tumoraux
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