Transplantation de moelle

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La transplantation de moelle est une greffe consistant à transférer de la moelle osseuse d'un individu à un autre souffrant d'une pathologie de sa moelle. Elle est parfois la seule voie de guérison.

Elle permet l'utilisation de chimiothérapie et/ou de radiothérapie à des doses massives ce qui a pour résultat d'améliorer la survie voire d'envisager la guérison dans certains cas et de profiter de l'effet greffe contre tumeur (par les lymphocytes T du donneur). Ces traitements sont en effet très toxiques pour les cellules sanguines et la greffe permet la reconstruction et la régénération de la moelle osseuse et le maintien d'une production normale de ces cellules.

Cette transplantation, comme celle du rein ou du sang, est rendue possible par un donneur vivant qui offre son organe dans la plupart des cas. Dans certains pays, le donneur reçoit une rétribution ; ceci est illégal en France en raison du principe de non-patrimonialité du corps humain.

On distingue deux types de greffes :

  • l'allogreffe de moelle osseuse, utilise un greffon médullaire provenant d'un donneur sain qui doit être HLA identique au receveur.
  • l'autogreffe de moelle osseuse, utilise la propre moelle du patient.

Historique[modifier | modifier le code]

Les premières expérimentations animales ont eu lieu au début des années 1950.

Les premières transplantations de moelle ont été faites chez l'être humain en 1957 par E. Donnall Thomas à New-York, aboutissant au décès des 6 receveurs en moins de trois mois[1]. Elles ont été faites à une époque où la notion d'histocompatibilité n'existait pas.

Les toutes premières greffes de moelles osseuses réussies ont été réalisées en 1958 par Georges Mathé, alors assistant de Jean Bernard à l'hôpital Saint-Louis à Paris, sur 5 physiciens yougoslaves irradiés accidentellement dans un réacteur nucléaire[2],[3]. Quatre ont survécu à la greffe. En 1963, Georges Mathé greffa avec succès un patient leucémique après irradiation totale[4]. Le patient resta en rémission complète pendant plus de dix huit mois avant de décéder d'une encéphalite[5].

Les premiers succès prolongés datent des années 1970[6] et la première description de réussite en cas de donneur non apparenté est faite peu après.

Dans les années 80 Eliane Gluckman se voit confier par Jean Bernard la responsabilité du service de greffe de moelle à l'hôpital Saint-Louis. Elle est à l'origine de la première greffe de sang de cordon sur un enfant américain souffrant de la maladie de Fanconi (aplasie médullaire d'origine autosomique récessive).

En 1990, E. Donnall Thomas a reçu le Prix Nobel de médecine pour ses avancées dans le domaine.

La moelle osseuse[modifier | modifier le code]

Son fonctionnement[modifier | modifier le code]

La moelle osseuse est un tissu qui se trouve à l'intérieur de tous les grands os (tibia, bassin, etc. ) et n'a rien à voir avec la moelle épinière. En fait, il y a deux types de moelles, la moelle blanche située dans la diaphyse des os longs (fémur, tibia, humérus…), et la moelle rouge hématopoïétique, située dans les os courts (cuboïde, astragale, scaphoïde…) ou plats (os iliaque, omoplate, sternum…) et dans l'épiphyse des os longs (tête du fémur, plateau tibial, malléoles…) où sont fabriqués les éléments figurés du sang. Cette dernière constitue le système hématopoïétique : elle produit les globules rouges, globules blancs et les plaquettes.

Les maladies[modifier | modifier le code]

La question de la transplantation se pose lorsque les cellules de la moelle osseuse d'un patient ne remplissent plus leur fonction. Différentes hémopathies (maladies du sang) peuvent être causées par le dysfonctionnement de la moelle osseuse :

  • L'aplasie médullaire est une maladie qui se caractérise par l'arrêt du fonctionnement de la moelle et qui touche principalement les enfants.
  • Lors d'une leucémie (cancer du sang), la moelle continue de fonctionner mais les cellules produites ne sont pas opérationnelles.
  • Les enfants-bulle souffrent d'une déficience de leur système immunitaire, le plus souvent dès leur naissance.
  • Lors d'un lymphome, le cancer frappe la production des globules blancs.

Le déficit de chacun des types de cellules produites par la moelle peut provoquer des troubles différents :

  • celui en globules rouges conduit à des anémies,
  • celui en globules blancs conduit à une neutropénie, c'est-à-dire à une faiblesse dans les défenses immunitaires et à des infections,
  • et celui en plaquettes à une thrombopénie, donc à un risque accru de saignement, voire à des problèmes hémorragiques

Dans certaines de ces maladies, une transplantation de moelle osseuse peut être envisagée pour parvenir à la guérison. La transplantation n'est cependant pas nécessairement le traitement principal de toutes ces maladies. Ainsi, dans le cas de la leucémie myéloïde chronique, de nouveaux traitements ont été mis au point.

Les problèmes de compatibilité[modifier | modifier le code]

Si le traitement par une transplantation de moelle osseuse est choisi, il faut trouver un donneur compatible avec le malade.

Comme pour toutes les allogreffes, la compatibilité entre le donneur et le receveur est un problème important à résoudre : afin d'augmenter au maximum les chances de succès de la greffe, il faut que la compatibilité HLA (ou histocompatibilité) entre le donneur et le receveur soit la plus élevée possible.

Compatibilité HLA[modifier | modifier le code]

Le système HLA est le système qui permet au corps et à son système immunitaire de reconnaître le soi (ensemble des tissus, etc.), du non-soi (virus, bactéries et… greffes). Chaque corps humain possède un code HLA qui lui est propre et qui se retrouve à la surface de ses cellules. Ainsi, tout corps étranger ou cellule qui ne présente pas les « bons » marqueurs HLA à sa surface se fait attaquer par le système immunitaire.

Le code HLA d'un individu est déterminé par les différents allèles qui représentent les 6 gènes (A, B, C, DR, DQ et DP) gouvernant l'histocompatibilité. Ces gènes sont tous présents sur le chromosome n° 6 et comptent de nombreux allèles :

Nombres d'allèles par gène HLA
Gène Nombre d'allèles recensés
A 268
B 517
C 129
DR 333
DQ 53
DP 109

Le grand nombre d'allèles pour chacun des gènes conduit à un nombre encore bien plus grand de combinaisons possibles qui sont autant de codes HLA. On estime que 10 à 30 % de personnes vivantes possèdent un code HLA qui leur est entièrement propre et qu'aucun autre être humain dans le monde ne partage.

Malgré cette difficulté, les codes HLA du donneur et du receveur doivent être le plus proches possible afin de permettre aux cellules du donneur de prendre place dans le corps du receveur sans pour autant déclencher une réaction de rejet. Dans le cadre de la transplantation de moelle osseuse, le système immunitaire du receveur est très affaibli ou inexistant. Ce n'est pas lui qui va être à l'origine de la réaction de rejet. Ce sont les cellules greffées du donneur, qui devraient produire le nouveau système immunitaire du malade, qui vont attaquer les tissus du receveur, perçus comme hostiles, comme du non-soi. Il s'agit de la maladie du greffon contre l'hôte (GvH disease, Graft versus Host disease).

Trouver un donneur[modifier | modifier le code]

À la recherche d'un donneur, le médecin va d'abord se retourner vers les différents membres de la fratrie (frères et sœurs) du malade pour retrouver les mêmes marqueurs HLA. Les vrais jumeaux sont souvent les plus compatibles entre eux.

En effet, il existe une chance sur 4 pour que deux membres d'une fratrie possèdent le même code HLA : un enfant reçoit un chromosome n° 6 de son père et un autre de sa mère, qui en possèdent également chacun deux exemplaires. L'enfant va donc hériter d'une des quatre combinaisons de chromosomes possibles :

4 combinaisons de chromosomes n° 6 sont possibles

Si, cependant aucun des membres de la fratrie ne possède le même code HLA que le malade, alors le médecin va chercher dans le fichier mondial de donneurs qui recense 10 millions de volontaires avec leurs informations HLA.

Si cette recherche échoue car aucun des volontaires enregistrés n'est compatible, il reste alors la solution du sang de cordon (voir ci-après) ou d'une greffe à partir d'un membre de la famille avec une histocompatibilité imparfaite.

Déroulement[modifier | modifier le code]

Un médecin extrait de la moelle osseuse pour une transplantation.

Une fois qu'un donneur compatible avec le malade a été trouvé, le processus de la transplantation peut commencer. Il consiste à transférer un certain nombre de cellules constituant la moelle osseuse (les cellules souches hématopoïétiques, ou CSH) vers le malade. Ces cellules iront reconstituer l'ensemble de la moelle osseuse chez le receveur après la greffe.

Don[modifier | modifier le code]

Il existe plusieurs formes de dons :

  • le prélèvement par voie intra-osseuse,
  • la cytaphérèse,
  • le prélèvement de sang de cordon

Les cellules prélevées peuvent être greffées pendant 24 heures. Cela permet de les transporter sur de grandes distances. Si, cependant des problèmes de logistique venaient à se poser, ce serait le donneur qui se rapprocherait du malade, trop fragile pour se déplacer.

Le prélèvement par voie intra-osseuse[modifier | modifier le code]

Ce prélèvement se fait sous anesthésie générale et nécessite l'hospitalisation du donneur pour une durée de deux jours. L'intervention en elle-même dure de une à deux heures. Elle consiste à prélever par des ponctions dans les os du bassin une quantité de moelle osseuse calculée en fonction du poids du donneur. Ce prélèvement permet de recueillir à la fois les cellules souches hématopoïétiques et le tissu cellulaire qui les entoure.

Une poche de sang du donneur peut parfois être prélevée avant l'intervention. Elle lui est restituée au décours pour favoriser sa récupération.

La cytaphérèse[modifier | modifier le code]

Cette technique permet de prélever des cellules souches périphériques par centrifugation du sang du donneur. Les constituants du sang non prélevés sont rendus au donneur. Seules les cellules souches périphériques sont prélevées dans cette technique d'aphérèse (la quantité de cellules souches hématopoïétiques prélevée est supérieure par rapport à la voie intra-osseuse). Quelques jours avant le prélèvement la moelle osseuse du donneur est stimulée par injection sous cutanée d'un médicament, qui a aussi pour objet de les faire passer dans le sang. Le prélèvement se fait en une ou deux fois de 3 à 4 heures, sans hospitalisation.

Le choix entre aphérèse ou voie intra-osseuse est fait par le médecin en tenant compte de plusieurs critères (à la fois receveur et donneur).

Article détaillé : Cytaphérèse.

Le prélèvement de sang de cordon[modifier | modifier le code]

Du sang aux vertus thérapeutiques peut également être prélevé après la naissance d'un enfant. Il s'agit du sang prélevé sur le placenta (et non sur le nouveau-né) à partir du cordon. Le sang placentaire contient également des CSH. Ceux-ci ont l'avantage d'être jeunes et immatures et cela permet de réduire les risques de rejet immunologique et de réaction du greffon contre l'hôte. Un don même vers un malade avec lequel la compatibilité HLA n'est pas parfaite est alors possible.

Ce sang est souvent destiné à des enfants car la quantité limitée de cellules-souches s'y trouvant ne permet pas toujours de soigner un malade de plus de 50 kg. Certains travaux montrent qu'il est possible d'associer deux sangs de cordons (proches d'un point de vue de leur HLA) afin de soigner les adultes.

La greffe[modifier | modifier le code]

Avant de pouvoir recevoir la greffe, le malade doit y être préparé : en effet, sa moelle, malade, doit être complètement détruite. Pour cela, il va recevoir une chimiothérapie pendant une dizaine de jours. Cela va conduire le malade dans une chambre stérile puisque ses dernières barrières immunologiques auront été levées.

La greffe effective est réalisée de manière assez simple sous la forme d'une perfusion par laquelle la moelle préparée est reçue par le malade.

Les cellules greffées vont alors prendre place dans les os pour progressivement reconstituer tout le tissu de la moelle osseuse et reprendre la production des différentes cellules sanguines. Celle-ci n'a lieu que 10 à 30 jours après la greffe, période pendant laquelle il faut continuer de protéger le malade des agents infectieux. Au bout de 3 mois, les défenses immunitaires peuvent être reconstituées. Ce scénario peut cependant s'assombrir si une réaction de rejet se produit, si la maladie du Greffon contre l'hôte se déclare (voir plus bas). Dans certains cas (par exemple le lymphome), une maladie du greffon contre l'hôte modérée est un facteur déterminant dans la guérison de la maladie de base car le greffon, une fois développé, attaque les cellules cancéreuses.

Complications[modifier | modifier le code]

Réaction du greffon contre l'hôte[modifier | modifier le code]

La « maladie du greffon contre l'hôte » (graft-versus-host disease, GVHD) est une complication fréquente et grave des greffes de moelle osseuse allogénique[7]. Elle est provoquée par les cellules immunocompétentes de la moelle osseuse du donneur qui vont attaquer l'organisme du receveur, incapable de les rejeter du fait de l'immunodépression induite avant la greffe (conditionnement du receveur par suppression de sa moelle et de sa mémoire immunitaire). Certains organes constituent la cible privilégiée de la GVH aiguë : peau, tube digestif et canalicules biliaires mais également atteinte pulmonaire. Par définition, la GVH est dite aiguë quand elle survient avant le centième jour post-greffe et chronique au-delà. Les poussées de GVH chronique n'ont pas nécessairement de caractère récurrent et régulier, contrairement au sens premier et trompeur du terme employé pour la qualifier. Elles surviennent plutôt de façon sporadiques et imprévisibles. Une GVH chronique peut apparaître sans qu'il y ait eu précédemment une GVH aiguë.

Afin de limiter voire de supprimer totalement tout risque de rejet, les médecins utilisent des médicaments : les immunosuppresseurs. Leur but est de diminuer la réponse immunitaire de l'organisme en limitant le taux d'anticorps créés par les lymphocytes B et le nombre de lymphocytes T2. On citera comme immunosuppresseur les corticostéroïdes, les inhibiteurs de synthèse d'ADN, et les sérums monoclonaux. Cependant, l'activité des immunosuppresseurs, bien quelle soit bénéfique pour le malade, entraîne une faiblesse du patient envers les attaques des maladies, et leurs effet secondaires ne sont pas négligeables. C'est pourquoi tous les patients mis sous immunosuppresseur ont un suivi médical très régulier.

Devenir donneur[modifier | modifier le code]

Étant données les contraintes de compatibilité, la stratégie du don de la moelle osseuse est différente de celle du don du sang. Il n'est en effet pas question de stocker des dons dans des banques en attendant un besoin éventuel.

La démarche est inverse : le nom d'une personne prête à donner sa moelle osseuse est inscrit dans un fichier avec son typage HLA. Celui-ci est réalisé à partir d'une simple prise de sang. Le don de moelle, lui, ne sera effectué que si un malade compatible en a effectivement besoin et qu'il n'aura pas trouvé dans sa famille un frère ou une sœur compatible.

Entre l'inscription sur le fichier et le don effectif, un laps de temps très variable peut s'écouler (de quelques mois à de nombreuses années). Il est également possible que le don n'ait jamais lieu si aucun malade n'est jamais compatible.

Lors du don, les deux grands principes suivants sont appliqués :

  • l'anonymat : le donneur et le receveur ne se rencontreront jamais et l'identité de l'un ne sera pas communiquée à l'autre
  • la gratuité : le donneur ne sera pas rémunéré pour son geste. Par contre, tous les frais d'hospitalisation seront pris en charge.

L'inscription[modifier | modifier le code]

Pour se porter volontaire, il faut remplir trois conditions :

  • être en bonne santé, et
  • avoir un Indice de Masse Corporelle inférieur à 30, et
  • avoir moins de 50 ans lors de l'inscription (le don, lui, étant possible jusqu'à 60 ans), et
  • accepter un entretien médical très poussé sur ses antécédents médicaux et sur son mode de vie.

C'est lors de l'entretien médical qu'a lieu la prise de sang servant à déterminer le typage HLA et à dépister certaines maladies. Cette analyse peut être partielle et une autre prise de sang peut avoir lieu si un début de compatibilité avec un malade se présente.

Lors de l'inscription, le nouveau code HLA est comparé à tous ceux des malades répertoriés.

La situation en France[modifier | modifier le code]

  • Au monde il y a 71 registres en relation étroite et 18 millions de donneurs potentiels. Le fichier français a passé début 2013 la barre des 200 000 donneurs[8][réf. insuffisante]. Il est géré par L'Agence de la Biomédecine / Registre France Greffe de Moelle. Il y a eu 266 dons réalisés en France en 2011 (163 pour des patients nationaux, 103 pour des patients internationaux). La compatibilité entre un malade et un donneur en dehors de la famille est en moyenne d'1 sur 1 million, elle est de 1 cas sur 4 entre frères et sœurs d'une même famille[9][réf. insuffisante].

Le don de moelle était comme le don de sang et celui d'organes, la « Grande cause nationale 2009 » en France. Une semaine nationale annuelle lui est consacrée (25 au 30 mars 2013). Depuis 2012 les donneurs potentiels inscrits au fichier se rassemblent en communauté et se nomment « les veilleurs de vie ».

  • La médiane de survie correspond au temps pour lequel la probabilité cumulée de survie est égale à 0,5. Ainsi, après allogreffe de moelle, la médiane de survie en France est de 2,7 pour la période 2004-2006. Cela signifie que 2,7 ans après l’allogreffe, il y a 50 % de survie.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) Thomas ED, Lochte HL Jr, Lu WC, Ferrebee JW, « Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy » N Engl J Med. 1957;257:491-496
  2. Biographie de Georges mathé
  3. Mathé G, Jammet H, Pendic B, Schwarzenberg L, Duplan JF, Maupin B, Latarjet R, Larrieu MJ, Kalic D, Djukic Z. « Transfusions et greffe de moelle osseuse homologue chez des humains irradiés à haute dose accidentellement » Rev Fr Etud Clin Biol. 1959 Mar;4(3):226-38. PMID 13646287
  4. (en) G. Mathé, J. L. Amiel, L. Schwarzenberg, A. Cattan and M. Schneider « Haematopoietic Chimera in Man After Allogenic (Homologous) Bone-marrow Transplantation » Br Med J. 1963 December 28; 2(5373): 1633–1635. PMID 14066188
  5. (en) Jansen, Jan, « The first successful allogeneic bone-marrow transplant: Georges Mathé », Transfusion Medicine Reviews, no Vol 19, No 3,‎ juillet 2005
  6. (en) Appelbaum FR, Hematopoietic-cell transplantation at 50, N Eng J Med, 2007;357:1472-1475
  7. Bouaziz J-D., Bagot M., Rybojad M., « Maladie du greffon contre l'hôte », sur http://www.therapeutique-dermatologique.org/,‎ décembre 2011 (consulté le 20 juillet 2012)
  8. Agence de la biomédecine, Bulletin national de liaison du registre France Greffe de moelle, mars 2013
  9. Agence de la biomédecine, Bulletin national de liaison du registre France Greffe de moelle, mars 2012

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]