Paxlovid

Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre.
(Redirigé depuis PF-07321332)
Paxlovid
Image dans Infobox.
La structure cristalline[1] de la protéase SARS-CoV-2 inhibée par le PF-07321332.
Présentation
Type

La combinaison nirmatrelvir/ritonavir, distribuée sous la marque Paxlovid, est un médicament antiviral actif par voie orale développé et commercialisé par Pfizer comme traitement de la Covid-19. Il agit en inhibant la protéase 3CLpro des coronavirus.

Mécanisme d'action[modifier | modifier le code]

Le médicament associe le ritonavir, un antirétroviral, et le nirmatrelvir, un inhibiteur covalent qui se lie à la cystéine catalytique de la protéase du coronavirus (résidu Cys145). Le ritonavir intervient pour ralentir la clairance hépatique du nirmatrelvir par le cytochrome P450 afin d'en prolonger la biodisponibilité[2].

Le nirmatrelvir est un promédicament donnant la molécule GC373[3], cette dernière ayant démontré son efficacité pour traiter la péritonite infectieuse féline, maladie mortelle du chat causée par le coronavirus félin FCoV[4].

Essais[modifier | modifier le code]

Après des essais de phase III pour le traitement du COVID-19[5],[6],[7],[8],[9],[10], en novembre 2021, Pfizer annonce des résultats positifs avec une réduction de 89 % des hospitalisations si elle est administrée dans les trois jours suivant l'apparition des symptômes[11],[12] et fait alors une demande d'autorisation en urgence auprès de la Food and Drug Administration[13].

Au cours des essais en double-aveugle, 1 039 patients ont reçu Paxlovid et 0,8 % d'entre eux ont été hospitalisés ou sont morts dans les 28 jours, comparé à un pourcentage de 6,7 % parmi les 1 046 patients qui ont reçu un placebo[11].

Autorisations[modifier | modifier le code]

Le médicament est autorisé :

  • provisoirement par l’Agence européenne des médicaments (AEM) mi-décembre 2021, « pour traiter les adultes atteints du Covid-19 qui n’ont pas besoin d’oxygène supplémentaire et qui présentent un risque accru de développer une forme sévère de la maladie »[14], et en France par la Haute autorité de santé le [15],[16]. La Commission européenne accorde, fin janvier 2022, l'autorisation de mise sur le marché du Paxlovid[17] ;
  • en urgence le 22 décembre par l’Agence américaine des médicaments (FDA) américaine, « pour le traitement des formes bénignes à modérées chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus (et d'au moins 40 kg) qui sont à haut risque de progression vers des formes graves »[18],[19].

Israël l'autorise le et la Corée du Sud l'autorise le [20].

Il n'est néanmoins pas envisagé de distribuer ce médicament à grande échelle en pharmacie : son coût élevé plaide en faveur du ciblage des personnes récemment contaminées susceptibles de développer des formes graves de la maladie. Le risque de voir le virus développer une pharmacorésistance (en) en cas d'usage abusif de cette molécule n'est pas non plus à exclure[21].

En France, la Haute Autorité de santé (HAS), après l'arrêté du 20 janvier 2022, sur l'"utilisation en accès précoce" du Paxlovid en comprimés, dans le traitement curatif des adultes positifs au COVID-19 et à risque de développer une forme grave, autorise par l'arrêté du 26 janvier 2022, " à titre dérogatoire, la prescription par les médecins libéraux et la dispensation par les pharmaciens" du Paxlovid[22]. Ceci choque le professeur Éric Caumes, infectiologue à l'hôpital de l'Hôtel-Dieu à Paris, qui, le 10 février 2022 devant le Sénat, déplore qu'il "n'a pas été évalué correctement sur les variants qui vont émerger" et l'absence de publication scientifique qui doit précéder toute mise sur le marché d'un médicament[23].

Fin avril 2022, l'OMS recommande officiellement le Paxlovid pour les patients à risque de développer des formes graves de Covid.

Administration du médicament[modifier | modifier le code]

Le médicament est administré en 3 comprimés (2 comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir), pris simultanément 2 fois par jour pendant 5 jours consécutifs, soit au total 30 comprimés. La FDA n'autorise pas plus de 5 jours de traitement[19].

Contre-indications, interactions et effets secondaires[modifier | modifier le code]

Contre-indications[modifier | modifier le code]

Le nirmatrelvir/ritonavir est contre-indiqué chez les personnes souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale et est déconseillé aux femmes enceintes ; l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement[24].

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

Les effets indésirables observés lors des essais cliniques de phases II-III ont été : altération du goût (4,8 à 6 %), diarrhée (3,0 à 3,9 %), vomissements (1,3 %), hypertension (1,0 %) et douleurs musculaires (1,0 %)[24],[25] ; ont également été mentionnés des vertiges, des problèmes au foie ou au pancréas et des éruptions cutanées[21]. Lors de l’étude clinique, 20 % des personnes qui ont reçu le médicament et environ 20 % de ceux qui ont reçu le placebo se sont plaints d’effets secondaires[26] Moins de 2 % de ceux qui ont reçu le médicament ont dû arrêter le traitement pour effets secondaires graves.

Interactions[modifier | modifier le code]

Le ritonavir peut provoquer des interactions médicamenteuses, parfois graves voire mortelles. Son rôle est d'inhiber le cytochrome CYP3A (en) pour ralentir l’élimination du nirmatrelvir, mais cette enzyme étant impliquée dans le métabolisme de nombreux médicaments, le ritonavir peut augmenter leur concentration, au risque d’entraîner ainsi « des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital »[27].

Le médicament présente donc un potentiel d’interactions élevé avec tous les médicaments métabolisés par le CYP3A, comme la simvastatine, une statine courante[28]. La FDA fait sur son site la liste des médicaments et des molécules qui ne doivent pas être pris en même temps que le Paxlovid comme la colchicine, certains neuroleptiques, analgésiques et comme le millepertuis[29].

Production et achats publics[modifier | modifier le code]

Le , Pfizer annonce que le gouvernement des Etats-Unis payera 5,29 milliards de dollars pour 10 millions de traitements, ce qui représente 529$ par patient traité[30].

Le , l'Allemagne annonce qu'elle achète 1 million de traitements[31]. Les premières livraisons auraient lieu avant fin janvier.

La France a précommandé environ 500 000 doses[32],[16] pour un coût de 250 millions d’euros, mais après deux mois de mise en service de ce médicament, 3 500 patients seulement en avaient bénéficié[33], les contre-indications sont nombreuses, et les médecins généralistes déplorent une modalité de prescription trop complexe, imposée par l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle[34].

Dans d'autres pays, les prix de vente seront modulés en fonction du niveau de développement économique.

Pfizer envisage de fabriquer au moins 50 millions de traitements d'ici fin 2022.

Le 17 janvier 2022, le groupe pharmaceutique annonce que les installations de Novasep, à Mourenx dans le Bassin de Lacq, produiront en France son médicament anti-covid[35].

Synthèse[modifier | modifier le code]

Synthèse du Paxlovid.

Références[modifier | modifier le code]

  1. (en-US) RCSB Protein Data Bank, « RCSB PDB - 7SI9: Room temperature X-ray structure of SARS-CoV-2 main protease (Mpro) in complex with PF-07321332 », sur www.rcsb.org (consulté le )
  2. (en) « What is Australia’s potential new COVID treatment? », The Royal Australian College of General Practitioners (RACGP), (consulté le )
  3. (en) « PAXLOVID Oral Antiviral (PF-07321332) »,
  4. « La piste du traitement de la PIF pour traiter la Covid-19 »,
  5. (en) « Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection », Current Opinion in Virology, vol. 49,‎ , p. 36–40 (PMID 34029993, PMCID 8075814, DOI 10.1016/j.coviro.2021.04.006)
  6. (en) « Rethinking Remdesivir: Synthesis, Antiviral Activity, and Pharmacokinetics of Oral Lipid Prodrugs », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 65, no 10,‎ , e0115521 (PMID 34310217, DOI 10.1128/AAC.01155-21)
  7. « Antiviral treatment of COVID-19: An update », Turkish Journal of Medical Sciences,‎ (PMID 34391321, DOI 10.3906/sag-2106-250)
  8. (en) « Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations », International Journal of Molecular Sciences, vol. 22, no 17,‎ , p. 9124 (PMID 34502033, PMCID 8430524, DOI 10.3390/ijms22179124)
  9. « Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19. », Clinical Trials Arena,
  10. (en) « Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever home cure for COVID-19 », The Telegraph,‎ (lire en ligne, consulté le )
  11. a et b (en) « Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study »,
  12. « Pilule anti-Covid-19 : Pfizer confirme que son nouveau traitement est très efficace », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  13. Mahase E, « Covid-19: Pfizer's paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness, company reports », BMJ, vol. 375,‎ , n2713 (PMID 34750163, DOI 10.1136/bmj.n2713, S2CID 243834203)
  14. « L’Agence européenne des médicaments autorise provisoirement la pilule anti-Covid-19 de Pfizer », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  15. « Paxlovid, la pilule anti-Covid-19 de Pfizer, autorisé par la Haute Autorité de santé », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  16. a et b Oihana Gabriel, « Coronavirus : Autorisé et disponible fin janvier en France, le Paxlovid de Pfizer est-il vraiment un « traitement miracle » ? », sur 20 minutes
  17. https://ansm.sante.fr/actualites/traitements-contre-la-covid-19-la-commission-europeenne-accorde-une-autorisation-de-mise-sur-le-marche-au-paxlovid
  18. « La pilule anti-Covid de Pfizer autorisée aux Etats-Unis », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  19. a et b « Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 », sur FDA,
  20. Margot Davier, « Covid-19 : Israël et la Corée du Sud misent à leur tour sur le paxlovid de Pfizer », sur Libération
  21. a et b Marie-Claude Malbœuf, « Une pilule qui « aurait pu aplatir la vague » ? », sur https://www.lapresse.ca/, La Presse, (consulté le ).
  22. https://www.vidal.fr/actualites/28605-covid-19-autorisation-d-acces-precoce-pour-l-antiviral-paxlovid-comprimes.html
  23. "Le médicament Paxlovid ... n'a toujours pas fait l'objet d'une publication scientifique, ce qui est absolument invraisemblable. Il devrait par ailleurs souffrir d'un problème de disponibilité. Enfin, contre un virus, un traitement qui n'est pas démarré dans les 24 à 48 premières heures n'est pas efficace. C'est valable pour tous les virus tels que le zona, l'herpès ou la grippe"[1].
  24. a et b (en) « EMA issues advice on use of Paxlovid (PF-07321332 and ritonavir) for the treatment of COVID-19: rolling review starts in parallel », sur https://www.ema.europa.eu/, Agence européenne des médicaments, (consulté le ).
  25. (en) « FACT SHEET FOR HEALTHCARE PROVIDERS: EMERGENCY USE AUTHORIZATION FOR PAXLOVID », sur https://www.fda.gov/, FDA, (consulté le ).
  26. https://www1.folha.uol.com.br/equilibrioesaude/2021/11/pfizer-anuncia-pilula-contra-covid-que-reduz-hospitalizacao-e-morte-em-89.shtml
  27. « Le Paxlovid de Pfizer, première pilule anti-Covid-19 disponible en pharmacie », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  28. (en) Peter J. Piliero, « Interaction between ritonavir and statins », The American Journal of Medicine, vol. 112, no 6,‎ , p. 510-511 (PMID 11959074, DOI 10.1016/S0002-9343(02)01034-3, lire en ligne Accès libre)
  29. (en) « Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 », sur https://www.fda.gov/, FDA, (consulté le ).
  30. « U.S. to buy 10 mln courses of Pfizer's COVID-19 pill for $5.3 bln », sur Reuters,
  31. « Bund kauft eine Million Einheiten Paxlovid »,
  32. « Covid-19 : des millions de doses de Paxlovid déjà commandées à Pfizer », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  33. Victor Dhollande, « Covid-19 : démarrage raté pour le Paxlovid, ce médicament préconisé contre les formes graves de la maladie », sur www.franceinter.fr, (consulté le )
  34. « Le démarrage raté du Paxlovid, la pilule anti-Covid de Pfizer », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  35. "Pfizer va produire son médicament anti-covid à Mourenx", La République des Pyrénees, 17 janvier 2022[2].

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Développement et recherche de médicaments contre la Covid-19

Liens externes[modifier | modifier le code]