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« Voie de signalisation Wnt » : différence entre les versions

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Les '''voies de signalisation Wnt''' sont un groupe de [[Transduction de signal|voies de transduction]] de signaux qui commencent par des [[protéine]]s qui transmettent des signaux dans une cellule via des [[Récepteur transmembranaire]]. Le nom Wnt est un [[mot-valise]] créé à partir des noms Wingless (en français « sans aile ») et Int-1 (en français « site d'intégration »)<ref>{{Article|prénom1=R|nom1=Nusse|prénom2=A|nom2=Brown|prénom3=J|nom3=Papkoff|prénom4=P|nom4=Scambler|titre=A new nomenclature for int-1 and related genes: The Wnt gene family|périodique=Cell|volume=64|numéro=2|date=1991-01|issn=0092-8674|doi=10.1016/0092-8674(91)90633-a|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/0092-8674(91)90633-A|consulté le=2023-09-12|pages=231}}</ref>. Les voies de signalisation Wnt utilisent soit la communication intercellulaire à proximité ([[paracrine]]), soit la communication au sein de la même cellule ([[autocrine]]). Ils sont hautement conservés au cours de l'évolution chez les animaux, ce qui signifie qu'ils sont similaires dans toutes les espèces animales, depuis les drosophiles jusqu'aux humains<ref name=varmus>{{Article|prénom1=Roel|nom1=Nusse|prénom2=Harold E.|nom2=Varmus|titre=Wnt genes|périodique=Cell|volume=69|numéro=7|date=1992-06|issn=0092-8674|doi=10.1016/0092-8674(92)90630-u|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/0092-8674(92)90630-U|consulté le=2023-09-12|pages=1073–1087}}</ref>{{,}}<ref name=nusse>{{Article|langue=en|prénom1=Roel|nom1=Nusse|titre=Wnt signaling in disease and in development|périodique=Cell Research|volume=15|numéro=1|date=2005-01|issn=1748-7838|doi=10.1038/sj.cr.7290260|lire en ligne=https://www.nature.com/articles/7290260|consulté le=2023-09-12|pages=28–32}}</ref>.
Les '''voies de signalisation Wnt''' sont un groupe de [[Transduction de signal|voies de transduction]] de signaux qui commencent par des [[protéine]]s qui transmettent des signaux dans une cellule via des [[Récepteur transmembranaire]]. Le nom Wnt est un [[mot-valise]] créé à partir des noms Wingless (en français « sans aile ») et Int-1 (en français « site d'intégration »)<ref>{{Article|prénom1=R|nom1=Nusse|prénom2=A|nom2=Brown|prénom3=J|nom3=Papkoff|prénom4=P|nom4=Scambler|titre=A new nomenclature for int-1 and related genes: The Wnt gene family|périodique=Cell|volume=64|numéro=2|date=1991-01|issn=0092-8674|doi=10.1016/0092-8674(91)90633-a|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/0092-8674(91)90633-A|consulté le=2023-09-12|pages=231}}</ref>. Les voies de signalisation Wnt utilisent soit la communication intercellulaire à proximité ([[paracrine]]), soit la communication au sein de la même cellule ([[autocrine]]). Ils sont hautement conservés au cours de l'évolution chez les animaux, ce qui signifie qu'ils sont similaires dans toutes les espèces animales, depuis les drosophiles jusqu'aux humains<ref name=varmus>{{Article|prénom1=Roel|nom1=Nusse|prénom2=Harold E.|nom2=Varmus|titre=Wnt genes|périodique=Cell|volume=69|numéro=7|date=1992-06|issn=0092-8674|doi=10.1016/0092-8674(92)90630-u|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/0092-8674(92)90630-U|consulté le=2023-09-12|pages=1073–1087}}</ref>{{,}}<ref name=nusse>{{Article|langue=en|prénom1=Roel|nom1=Nusse|titre=Wnt signaling in disease and in development|périodique=Cell Research|volume=15|numéro=1|date=2005-01|issn=1748-7838|doi=10.1038/sj.cr.7290260|lire en ligne=https://www.nature.com/articles/7290260|consulté le=2023-09-12|pages=28–32}}</ref>.


Trois voies de signalisation Wnt ont été caractérisées : la voie canonique Wnt, la voie Wnt non canonique qui contrôle la polarité cellulaire planaire et la voie non canonique Wnt/calcium. Les trois voies sont activées par la liaison d'un ligand de la protéine Wnt à un récepteur de la famille [[Frizzled]], qui transmet le signal biologique à la protéine [[Disheveled]] à l'intérieur de la cellule. La voie canonique Wnt conduit à la régulation de la transcription des gènes et serait régulée négativement en partie par le gène [[SPATS1]]<ref>{{Article|prénom1=Haiwei|nom1=Zhang|prénom2=Hui|nom2=Zhang|prénom3=Yanquan|nom3=Zhang|prénom4=Ser Sur|nom4=Ng|titre=Dishevelled-DEP domain interacting protein (DDIP) inhibits Wnt signaling by promoting TCF4 degradation and disrupting the TCF4/β-catenin complex|périodique=Cellular Signalling|volume=22|numéro=11|date=2010-11-01|issn=0898-6568|doi=10.1016/j.cellsig.2010.06.016|lire en ligne=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656810001816|consulté le=2023-09-12|pages=1753–1760}}</ref>. La voie de polarité cellulaire planaire non canonique régule le [[cytosquelette]] responsable de la forme de la cellule. La voie non canonique Wnt/calcium régule le [[calcium]] à l’intérieur de la cellule.
Trois voies de signalisation Wnt ont été caractérisées : la voie canonique Wnt, la voie Wnt non canonique qui contrôle la polarité cellulaire planaire et la voie non canonique Wnt/calcium. Les trois voies sont activées par la liaison d'un ligand de la protéine Wnt à un récepteur de la famille [[Frizzled]], qui transmet le signal biologique à la protéine [[Dishevelled]] à l'intérieur de la cellule. La voie canonique Wnt conduit à la régulation de la transcription des gènes et serait régulée négativement en partie par le gène [[SPATS1]]<ref>{{Article|prénom1=Haiwei|nom1=Zhang|prénom2=Hui|nom2=Zhang|prénom3=Yanquan|nom3=Zhang|prénom4=Ser Sur|nom4=Ng|titre=Dishevelled-DEP domain interacting protein (DDIP) inhibits Wnt signaling by promoting TCF4 degradation and disrupting the TCF4/β-catenin complex|périodique=Cellular Signalling|volume=22|numéro=11|date=2010-11-01|issn=0898-6568|doi=10.1016/j.cellsig.2010.06.016|lire en ligne=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656810001816|consulté le=2023-09-12|pages=1753–1760}}</ref>. La voie de polarité cellulaire planaire non canonique régule le [[cytosquelette]] responsable de la forme de la cellule. La voie non canonique Wnt/calcium régule le [[calcium]] à l’intérieur de la cellule.


La signalisation Wnt a d’abord été identifiée pour son rôle dans la [[carcinogenèse]], puis pour sa fonction dans l'[[embryogenèse]]. Les processus embryonnaires qu'il contrôle comprennent la configuration des axes corporels, la [[différenciation cellulaire]], la [[Prolifération cellulaire]] et la migration cellulaire. Ces processus sont nécessaires à la formation adéquate de tissus importants, notamment les os, le cœur et les muscles. Son rôle dans le développement embryonnaire a été découvert lorsque des mutations génétiques dans les protéines de la voie Wnt ont produit des embryons anormaux de [[drosophile]]s. Des recherches ultérieures ont révélé que les gènes responsables de ces anomalies influençaient également le développement du [[cancer du sein]] chez la [[souris de laboratoire|souris]]. La signalisation Wnt contrôle également la [[régénération]] des tissus dans la moelle osseuse, la peau et l'intestin des adultes<ref>{{Article|prénom1=Wolfram|nom1=Goessling|prénom2=Trista E.|nom2=North|prénom3=Sabine|nom3=Loewer|prénom4=Allegra M.|nom4=Lord|titre=Genetic Interaction of PGE2 and Wnt Signaling Regulates Developmental Specification of Stem Cells and Regeneration|périodique=Cell|volume=136|numéro=6|date=2009-03|issn=0092-8674|pmid=19303855|pmcid=PMC2692708|doi=10.1016/j.cell.2009.01.015|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.01.015|consulté le=2023-09-12|pages=1136–1147}}</ref>.
La signalisation Wnt a d’abord été identifiée pour son rôle dans la [[carcinogenèse]], puis pour sa fonction dans l'[[embryogenèse]]. Les processus embryonnaires qu'il contrôle comprennent la configuration des axes corporels, la [[différenciation cellulaire]], la [[Prolifération cellulaire]] et la migration cellulaire. Ces processus sont nécessaires à la formation adéquate de tissus importants, notamment les os, le cœur et les muscles. Son rôle dans le développement embryonnaire a été découvert lorsque des mutations génétiques dans les protéines de la voie Wnt ont produit des embryons anormaux de [[drosophile]]s. Des recherches ultérieures ont révélé que les gènes responsables de ces anomalies influençaient également le développement du [[cancer du sein]] chez la [[souris de laboratoire|souris]]. La signalisation Wnt contrôle également la [[régénération]] des tissus dans la moelle osseuse, la peau et l'intestin des adultes<ref>{{Article|prénom1=Wolfram|nom1=Goessling|prénom2=Trista E.|nom2=North|prénom3=Sabine|nom3=Loewer|prénom4=Allegra M.|nom4=Lord|titre=Genetic Interaction of PGE2 and Wnt Signaling Regulates Developmental Specification of Stem Cells and Regeneration|périodique=Cell|volume=136|numéro=6|date=2009-03|issn=0092-8674|pmid=19303855|pmcid=PMC2692708|doi=10.1016/j.cell.2009.01.015|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.01.015|consulté le=2023-09-12|pages=1136–1147}}</ref>.
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== Protéines ==
== Protéines ==
{{Article détaillé|Wnt (protéines)}}
Wnt comprend une famille diversifiée de [[glycoprotéine]]s de signalisation sécrétées modifiées par des [[lipide]]s et d'une longueur de 350 à 400 [[Acide aminé|acides aminés]]. La modification lipidique de tous les Wnts est la [[palmitoléoylation]] d'un seul résidu [[cystéine]] totalement conservé. La palmitoléoylation est nécessaire pour la liaison de Wnt à sa protéine porteuse Wntless (WLS) afin qu'elle puisse être transportée vers la [[membrane plasmique]] pour la sécrétion<ref>{{Article|prénom1=Jia|nom1=Yu|prénom2=Joanne|nom2=Chia|prénom3=Claire Ann|nom3=Canning|prénom4=C. Michael|nom4=Jones|titre=WLS Retrograde Transport to the Endoplasmic Reticulum during Wnt Secretion|périodique=Developmental Cell|volume=29|numéro=3|date=2014-05|issn=1534-5807|doi=10.1016/j.devcel.2014.03.016|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.03.016|consulté le=2023-09-12|pages=277–291}}</ref> et permet à la protéine Wnt de se lier à son récepteur Frizzled<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Claudia Y.|nom1=Janda|prénom2=Deepa|nom2=Waghray|prénom3=Aron M.|nom3=Levin|prénom4=Christoph|nom4=Thomas|titre=Structural Basis of Wnt Recognition by Frizzled|périodique=Science|volume=337|numéro=6090|date=2012-07-06|issn=0036-8075|issn2=1095-9203|pmid=22653731|pmcid=PMC3577348|doi=10.1126/science.1222879|lire en ligne=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1222879|consulté le=2023-09-12|pages=59–64}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Vahid|nom1=Hosseini|prénom2=Christian|nom2=Dani|prénom3=Mohammad Hossein|nom3=Geranmayeh|prénom4=Fatemeh|nom4=Mohammadzadeh|titre=Wnt lipidation: Roles in trafficking, modulation, and function|périodique=Journal of Cellular Physiology|volume=234|numéro=6|date=2019-06|issn=0021-9541|issn2=1097-4652|doi=10.1002/jcp.27570|lire en ligne=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.27570|consulté le=2023-09-12|pages=8040–8054}}</ref> Les protéines Wnt subissent également une [[glycosylation]], qui fixe un [[glucide]] afin d'assurer une bonne sécrétion<ref>{{Article|prénom1=Manabu|nom1=Kurayoshi|prénom2=Hideki|nom2=Yamamoto|prénom3=Shunsuke|nom3=Izumi|prénom4=Akira|nom4=Kikuchi|titre=Post-translational palmitoylation and glycosylation of Wnt-5a are necessary for its signalling|périodique=Biochemical Journal|volume=402|numéro=3|date=2007-02-26|issn=0264-6021|issn2=1470-8728|pmid=17117926|pmcid=PMC1863570|doi=10.1042/bj20061476|lire en ligne=https://doi.org/10.1042/BJ20061476|consulté le=2023-09-12|pages=515–523}}</ref>. Dans la signalisation Wnt, ces protéines agissent comme des ligands pour activer les différentes voies Wnt via les voies paracrine et autocrine<ref name=komya/>{{,}}<ref name=varmus/>.
Wnt comprend une famille diversifiée de [[glycoprotéine]]s de signalisation sécrétées modifiées par des [[lipide]]s et d'une longueur de 350 à 400 [[Acide aminé|acides aminés]]. La modification lipidique de tous les Wnts est la [[palmitoléoylation]] d'un seul résidu [[cystéine]] totalement conservé. La palmitoléoylation est nécessaire pour la liaison de Wnt à sa protéine porteuse Wntless (WLS) afin qu'elle puisse être transportée vers la [[membrane plasmique]] pour la sécrétion<ref>{{Article|prénom1=Jia|nom1=Yu|prénom2=Joanne|nom2=Chia|prénom3=Claire Ann|nom3=Canning|prénom4=C. Michael|nom4=Jones|titre=WLS Retrograde Transport to the Endoplasmic Reticulum during Wnt Secretion|périodique=Developmental Cell|volume=29|numéro=3|date=2014-05|issn=1534-5807|doi=10.1016/j.devcel.2014.03.016|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.03.016|consulté le=2023-09-12|pages=277–291}}</ref> et permet à la protéine Wnt de se lier à son récepteur Frizzled<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Claudia Y.|nom1=Janda|prénom2=Deepa|nom2=Waghray|prénom3=Aron M.|nom3=Levin|prénom4=Christoph|nom4=Thomas|titre=Structural Basis of Wnt Recognition by Frizzled|périodique=Science|volume=337|numéro=6090|date=2012-07-06|issn=0036-8075|issn2=1095-9203|pmid=22653731|pmcid=PMC3577348|doi=10.1126/science.1222879|lire en ligne=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1222879|consulté le=2023-09-12|pages=59–64}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Vahid|nom1=Hosseini|prénom2=Christian|nom2=Dani|prénom3=Mohammad Hossein|nom3=Geranmayeh|prénom4=Fatemeh|nom4=Mohammadzadeh|titre=Wnt lipidation: Roles in trafficking, modulation, and function|périodique=Journal of Cellular Physiology|volume=234|numéro=6|date=2019-06|issn=0021-9541|issn2=1097-4652|doi=10.1002/jcp.27570|lire en ligne=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.27570|consulté le=2023-09-12|pages=8040–8054}}</ref> Les protéines Wnt subissent également une [[glycosylation]], qui fixe un [[glucide]] afin d'assurer une bonne sécrétion<ref>{{Article|prénom1=Manabu|nom1=Kurayoshi|prénom2=Hideki|nom2=Yamamoto|prénom3=Shunsuke|nom3=Izumi|prénom4=Akira|nom4=Kikuchi|titre=Post-translational palmitoylation and glycosylation of Wnt-5a are necessary for its signalling|périodique=Biochemical Journal|volume=402|numéro=3|date=2007-02-26|issn=0264-6021|issn2=1470-8728|pmid=17117926|pmcid=PMC1863570|doi=10.1042/bj20061476|lire en ligne=https://doi.org/10.1042/BJ20061476|consulté le=2023-09-12|pages=515–523}}</ref>. Dans la signalisation Wnt, ces protéines agissent comme des ligands pour activer les différentes voies Wnt via les voies paracrine et autocrine<ref name=komya/>{{,}}<ref name=varmus/>.


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== Mécanisme ==
== Mécanisme ==
=== Origine ===
=== Origine ===
La signalisation Wnt commence lorsqu'une protéine Wnt se lie au domaine extracellulaire N-terminal riche en cystéine d'un récepteur de la famille Frizzled (Fz)<ref name=rao>{{Article|langue=en|prénom1=Tata Purushothama|nom1=Rao|prénom2=Michael|nom2=Kühl|titre=An Updated Overview on Wnt Signaling Pathways: A Prelude for More|périodique=Circulation Research|volume=106|numéro=12|date=2010-06-25|issn=0009-7330|issn2=1524-4571|doi=10.1161/CIRCRESAHA.110.219840|lire en ligne=https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.110.219840|consulté le=2023-09-12|pages=1798–1806}}</ref>. Ces récepteurs constituent une famille distincte de [[Récepteur couplé aux protéines G|récepteurs couplés aux protéines G]] (GPCR)<ref>{{Article|prénom1=Gunnar|nom1=Schulte|prénom2=Vítězslav|nom2=Bryja|titre=The Frizzled family of unconventional G-protein-coupled receptors|périodique=Trends in Pharmacological Sciences|volume=28|numéro=10|date=2007-10|issn=0165-6147|doi=10.1016/j.tips.2007.09.001|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/j.tips.2007.09.001|consulté le=2023-09-12|pages=518–525}}</ref>. Cependant, pour faciliter la signalisation Wnt, des co-récepteurs peuvent être nécessaires parallèlement à l'interaction entre la protéine Wnt et le récepteur Fz. Les exemples incluent la protéine liée au [[récepteur des lipoprotéines]] ([[LRP5]] et [[LRP6]]), le [[récepteur à activité tyrosine kinase]] (RTK) et [[Récepteur apparenté au récepteur des rétinoïdes|ROR]]2<ref name=komya/>. Lors de l'activation du récepteur, un signal est envoyé à la [[phosphoprotéine]] Disheveled (Dsh), située dans le [[cytoplasme]]. Ce signal est transmis via une interaction directe entre Fz et Dsh. Les protéines Dsh sont présentes dans tous les organismes et partagent toutes les [[domaine protéique|domaines protéiques]] hautement conservés suivants : un domaine DIX amino-terminal, un [[domaine PDZ]] central et un [[domaine DEP]] carboxy-terminal. Ces différents domaines sont importants car après Dsh, le signal Wnt peut se diviser en plusieurs voies et chaque voie interagit avec une combinaison différente des trois domaines<ref>{{Article|prénom1=Raymond|nom1=Habas|prénom2=Igor B.|nom2=Dawid|titre=Dishevelled and Wnt signaling: is the nucleus the final frontier?|périodique=Journal of Biology|volume=4|numéro=1|date=2005-02-17|issn=1475-4924|pmid=15720723|pmcid=PMC551522|doi=10.1186/jbiol22|lire en ligne=https://doi.org/10.1186/jbiol22|consulté le=2023-09-12|pages=2}}</ref>.
La signalisation Wnt commence lorsqu'une protéine Wnt se lie au domaine extracellulaire N-terminal riche en cystéine d'un récepteur de la famille Frizzled (Fz)<ref name=rao>{{Article|langue=en|prénom1=Tata Purushothama|nom1=Rao|prénom2=Michael|nom2=Kühl|titre=An Updated Overview on Wnt Signaling Pathways: A Prelude for More|périodique=Circulation Research|volume=106|numéro=12|date=2010-06-25|issn=0009-7330|issn2=1524-4571|doi=10.1161/CIRCRESAHA.110.219840|lire en ligne=https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.110.219840|consulté le=2023-09-12|pages=1798–1806}}</ref>. Ces récepteurs constituent une famille distincte de [[Récepteur couplé aux protéines G|récepteurs couplés aux protéines G]] (GPCR)<ref>{{Article|prénom1=Gunnar|nom1=Schulte|prénom2=Vítězslav|nom2=Bryja|titre=The Frizzled family of unconventional G-protein-coupled receptors|périodique=Trends in Pharmacological Sciences|volume=28|numéro=10|date=2007-10|issn=0165-6147|doi=10.1016/j.tips.2007.09.001|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/j.tips.2007.09.001|consulté le=2023-09-12|pages=518–525}}</ref>. Cependant, pour faciliter la signalisation Wnt, des co-récepteurs peuvent être nécessaires parallèlement à l'interaction entre la protéine Wnt et le récepteur Frizzled. Les exemples incluent la protéine liée au [[récepteur des lipoprotéines]] ([[LRP5]] et [[LRP6]]), le [[récepteur à activité tyrosine kinase]] (RTK) et [[Récepteur apparenté au récepteur des rétinoïdes|ROR]]2<ref name=komya/>. Lors de l'activation du récepteur, un signal est envoyé à la [[phosphoprotéine]] Disheveled (Dsh), située dans le [[cytoplasme]]. Ce signal est transmis via une interaction directe entre Frizzled et Disheveled. Les protéines Disheveled sont présentes dans tous les organismes et partagent toutes les [[domaine protéique|domaines protéiques]] hautement conservés suivants : un [[domaine DIX]] amino-terminal, un [[domaine PDZ]] central et un [[domaine DEP]] carboxy-terminal. Ces différents domaines sont importants car après Disheveled, le signal Wnt peut se diviser en plusieurs voies et chaque voie interagit avec une combinaison différente des trois domaines<ref>{{Article|prénom1=Raymond|nom1=Habas|prénom2=Igor B.|nom2=Dawid|titre=Dishevelled and Wnt signaling: is the nucleus the final frontier?|périodique=Journal of Biology|volume=4|numéro=1|date=2005-02-17|issn=1475-4924|pmid=15720723|pmcid=PMC551522|doi=10.1186/jbiol22|lire en ligne=https://doi.org/10.1186/jbiol22|consulté le=2023-09-12|pages=2}}</ref>.


=== Voies canoniques et non canoniques ===
=== Voies canoniques et non canoniques ===
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Cependant, il manque encore une théorie unifiée sur la façon dont la β-caténine pilote l'expression des gènes cibles, et des acteurs spécifiques aux tissus pourraient aider la β-caténine à définir ses gènes cibles<ref>{{Article|prénom1=Laurens M|nom1=van Tienen|prénom2=Juliusz|nom2=Mieszczanek|prénom3=Marc|nom3=Fiedler|prénom4=Trevor J|nom4=Rutherford|titre=Constitutive scaffolding of multiple Wnt enhanceosome components by Legless/BCL9|périodique=eLife|volume=6|date=2017-03-15|issn=2050-084X|pmid=28296634|pmcid=PMC5352222|doi=10.7554/eLife.20882|lire en ligne=https://doi.org/10.7554/eLife.20882|consulté le=2023-09-12|pages=e20882}}</ref>. La diversité des protéines interagissant avec la β-caténine complique notre compréhension : la β-caténine peut être directement phosphorylée au niveau de Ser552 par Akt, ce qui provoque sa dissociation des contacts inter-cellulaire et son accumulation dans le [[cytosol]], par la suite 14-3-3ζ interagit avec la β-caténine (pSer552) et améliore sa translocation nucléaire<ref>{{Article|prénom1=Dexing|nom1=Fang|prénom2=David|nom2=Hawke|prénom3=Yanhua|nom3=Zheng|prénom4=Yan|nom4=Xia|titre=Phosphorylation of β-Catenin by AKT Promotes β-Catenin Transcriptional Activity|périodique=Journal of Biological Chemistry|volume=282|numéro=15|date=2007-04|issn=0021-9258|pmid=17287208|pmcid=PMC1850976|doi=10.1074/jbc.m611871200|lire en ligne=https://doi.org/10.1074/jbc.M611871200|consulté le=2023-09-12|pages=11221–11229}}</ref>. Il a été rapporté que BCL9 et Pygopus possèdent en fait plusieurs fonctions indépendantes de la β-caténine (donc probablement indépendantes de la signalisation Wnt)<ref>{{Article|prénom1=Claudio|nom1=Cantù|prénom2=Tomas|nom2=Valenta|prénom3=George|nom3=Hausmann|prénom4=Nathalie|nom4=Vilain|titre=The Pygo2-H3K4me2/3 interaction is dispensable for mouse development and Wnt signaling-dependent transcription|périodique=Development|volume=140|numéro=11|date=2013-06-01|issn=1477-9129|issn2=0950-1991|doi=10.1242/dev.093591|lire en ligne=https://doi.org/10.1242/dev.093591|consulté le=2023-09-12|pages=2377–2386}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Claudio|nom1=Cantù|prénom2=Dario|nom2=Zimmerli|prénom3=George|nom3=Hausmann|prénom4=Tomas|nom4=Valenta|titre=Pax6-dependent, but β-catenin-independent, function of Bcl9 proteins in mouse lens development|périodique=Genes & Development|volume=28|numéro=17|date=2014-09-01|issn=0890-9369|issn2=1549-5477|pmid=25184676|pmcid=PMC4197948|doi=10.1101/gad.246140.114|lire en ligne=http://genesdev.cshlp.org/content/28/17/1879|consulté le=2023-09-12|pages=1879–1884}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Claudio|nom1=Cantù|prénom2=Pierfrancesco|nom2=Pagella|prénom3=Tania D.|nom3=Shajiei|prénom4=Dario|nom4=Zimmerli|titre=A cytoplasmic role of Wnt/β-catenin transcriptional cofactors Bcl9, Bcl9l, and Pygopus in tooth enamel formation|périodique=Science Signaling|volume=10|numéro=465|date=2017-02-07|issn=1945-0877|issn2=1937-9145|doi=10.1126/scisignal.aah4598|lire en ligne=https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.aah4598|consulté le=2023-09-12}}</ref>.
Cependant, il manque encore une théorie unifiée sur la façon dont la β-caténine pilote l'expression des gènes cibles, et des acteurs spécifiques aux tissus pourraient aider la β-caténine à définir ses gènes cibles<ref>{{Article|prénom1=Laurens M|nom1=van Tienen|prénom2=Juliusz|nom2=Mieszczanek|prénom3=Marc|nom3=Fiedler|prénom4=Trevor J|nom4=Rutherford|titre=Constitutive scaffolding of multiple Wnt enhanceosome components by Legless/BCL9|périodique=eLife|volume=6|date=2017-03-15|issn=2050-084X|pmid=28296634|pmcid=PMC5352222|doi=10.7554/eLife.20882|lire en ligne=https://doi.org/10.7554/eLife.20882|consulté le=2023-09-12|pages=e20882}}</ref>. La diversité des protéines interagissant avec la β-caténine complique notre compréhension : la β-caténine peut être directement phosphorylée au niveau de Ser552 par Akt, ce qui provoque sa dissociation des contacts inter-cellulaire et son accumulation dans le [[cytosol]], par la suite 14-3-3ζ interagit avec la β-caténine (pSer552) et améliore sa translocation nucléaire<ref>{{Article|prénom1=Dexing|nom1=Fang|prénom2=David|nom2=Hawke|prénom3=Yanhua|nom3=Zheng|prénom4=Yan|nom4=Xia|titre=Phosphorylation of β-Catenin by AKT Promotes β-Catenin Transcriptional Activity|périodique=Journal of Biological Chemistry|volume=282|numéro=15|date=2007-04|issn=0021-9258|pmid=17287208|pmcid=PMC1850976|doi=10.1074/jbc.m611871200|lire en ligne=https://doi.org/10.1074/jbc.M611871200|consulté le=2023-09-12|pages=11221–11229}}</ref>. Il a été rapporté que BCL9 et Pygopus possèdent en fait plusieurs fonctions indépendantes de la β-caténine (donc probablement indépendantes de la signalisation Wnt)<ref>{{Article|prénom1=Claudio|nom1=Cantù|prénom2=Tomas|nom2=Valenta|prénom3=George|nom3=Hausmann|prénom4=Nathalie|nom4=Vilain|titre=The Pygo2-H3K4me2/3 interaction is dispensable for mouse development and Wnt signaling-dependent transcription|périodique=Development|volume=140|numéro=11|date=2013-06-01|issn=1477-9129|issn2=0950-1991|doi=10.1242/dev.093591|lire en ligne=https://doi.org/10.1242/dev.093591|consulté le=2023-09-12|pages=2377–2386}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Claudio|nom1=Cantù|prénom2=Dario|nom2=Zimmerli|prénom3=George|nom3=Hausmann|prénom4=Tomas|nom4=Valenta|titre=Pax6-dependent, but β-catenin-independent, function of Bcl9 proteins in mouse lens development|périodique=Genes & Development|volume=28|numéro=17|date=2014-09-01|issn=0890-9369|issn2=1549-5477|pmid=25184676|pmcid=PMC4197948|doi=10.1101/gad.246140.114|lire en ligne=http://genesdev.cshlp.org/content/28/17/1879|consulté le=2023-09-12|pages=1879–1884}}</ref>{{,}}<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Claudio|nom1=Cantù|prénom2=Pierfrancesco|nom2=Pagella|prénom3=Tania D.|nom3=Shajiei|prénom4=Dario|nom4=Zimmerli|titre=A cytoplasmic role of Wnt/β-catenin transcriptional cofactors Bcl9, Bcl9l, and Pygopus in tooth enamel formation|périodique=Science Signaling|volume=10|numéro=465|date=2017-02-07|issn=1945-0877|issn2=1937-9145|doi=10.1126/scisignal.aah4598|lire en ligne=https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.aah4598|consulté le=2023-09-12}}</ref>.

==== Voie non canonique ====
La voie non canonique de polarité cellulaire planaire n’implique pas la β-caténine. Elle n’utilise pas LRP-5/6 comme co-récepteur et utiliserait [[NRH1]], [[Ryk]], [[PTK7]] ou [[Récepteur apparenté au récepteur des rétinoïdes|ROR]]2. La voie PCP est activée via la liaison de Wnt à Frizzled et à son co-récepteur. Le récepteur recrute ensuite Disheveled, qui utilise ses domaines PDZ et DIX pour former un complexe avec l'[[activateur de morphogenèse 1 associé à Dishevelled]] (DAAM1). Daam1 active ensuite la petite [[protéine G]] Rho via un facteur d'échange de [[guanine]]. Rho active la [[protéine kinase associée à Rho]] (ROCK), qui est l'un des principaux régulateurs du cytosquelette. Dishevelled forme également un complexe avec [[RAC1]] et assure la médiation de la liaison de la [[profiline]] à l'[[actine]]. Rac1 active [[JNK]] et peut également conduire à la [[polymérisation]] de l'actine. La liaison de la profiline à l'actine peut entraîner une restructuration du cytosquelette et à la [[gastrulation]]<ref name=komya/><ref>{{Article|prénom1=Michael D.|nom1=Gordon|prénom2=Roel|nom2=Nusse|titre=Wnt Signaling: Multiple Pathways, Multiple Receptors, and Multiple Transcription Factors|périodique=Journal of Biological Chemistry|volume=281|numéro=32|date=2006-08|issn=0021-9258|doi=10.1074/jbc.r600015200|lire en ligne=https://doi.org/10.1074/jbc.R600015200|consulté le=2023-09-16|pages=22429–22433}}</ref>.

La voie non canonique Wnt/calcium n’implique pas non plus la β-caténine. Son rôle est d'aider à réguler la libération de calcium par le [[réticulum endoplasmique]] afin de contrôler les niveaux de calcium intracellulaire. Comme les autres voies Wnt, lors de la liaison du ligand, le récepteur Frizzled activé interagit directement avec Dishevelled et active des domaines spécifiques de la protéine Dishevelled. Les domaines impliqués dans la signalisation Wnt/calcium sont les domaines PDZ et DEP<ref name=komya/>. Cependant, contrairement aux autres voies Wnt, le récepteur Frizzled s’interface directement avec une protéine G trimérique. Cette co-stimulation de Dishevelled et de la protéine G peut conduire à l'activation de la [[phospholipase C]] ou de la [[phosphodiestérase]] spécifique du [[GMPc]]. Si la phospholipase C est activé, le composant de la membrane plasmique [[PIP2]] est scindé en [[DAG]] et [[IP3]]. Lorsque IP3 se lie à son récepteur sur le réticulum endoplasmique, du calcium est libéré. Des concentrations accrues de calcium et de DAG peuvent activer [[Cdc42]] via la [[protéine kinase C]]. Cdc42 est un régulateur important de la structuration ventrale. L'augmentation du calcium active également la [[calcineurine]] et [[CaMKII]]. CaMKII induit l'activation du facteur de transcription [[NFAT]], qui régule l'[[adhésion cellulaire]], la migration et la séparation des tissus<ref name=komya/>. La calcineurine active les [[kinase]]s [[TAK1]] et [[NLK]], qui peuvent interférer avec la [[Voie de signalisation TGF beta|signalisation TCF/β-Caténine]] dans la voie canonique Wnt<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Ryohichi|nom1=Sugimura|prénom2=Linheng|nom2=Li|titre=Noncanonical Wnt signaling in vertebrate development, stem cells, and diseases|périodique=Birth Defects Research Part C: Embryo Today: Reviews|volume=90|numéro=4|date=2010-12|doi=10.1002/bdrc.20195|lire en ligne=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bdrc.20195|consulté le=2023-09-16|pages=243–256}}</ref>. Cependant, si la PDE est activée, la libération de calcium du réticulum endoplasmique est inhibée. La phosphodiestérase y intervient via l'inhibition de la [[protéine kinase G]], qui provoque ensuite l'inhibition de la libération de calcium<ref name=komya/>.

=== Voie Wnt intégrée ===
La distinction binaire des voies de signalisation Wnt canoniques et non canoniques a fait l'objet d'un examen minutieux et une voie Wnt intégrée et convergente a été proposée. Certaines preuves ont été trouvées pour le ligand Wnt ([[WNT5A]])<ref>{{Article|prénom1=Renée|nom1=van Amerongen|prénom2=Christophe|nom2=Fuerer|prénom3=Makiko|nom3=Mizutani|prénom4=Roel|nom4=Nusse|titre=Wnt5a can both activate and repress Wnt/β-catenin signaling during mouse embryonic development|périodique=Developmental Biology|volume=369|numéro=1|date=2012-09-01|issn=0012-1606|pmid=22771246|pmcid=PMC3435145|doi=10.1016/j.ydbio.2012.06.020|lire en ligne=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160612003491|consulté le=2023-09-16|pages=101–114}}</ref>. Des preuves d'une voie de signalisation convergente Wnt qui montre l'activation intégrée de la signalisation Wnt/Ca2+ et Wnt/β-caténine, pour plusieurs ligands Wnt, ont été décrites dans des lignées cellulaires de mammifères<ref>{{Article|prénom1=Christopher|nom1=Thrasivoulou|prénom2=Michael|nom2=Millar|prénom3=Aamir|nom3=Ahmed|titre=Activation of Intracellular Calcium by Multiple Wnt Ligands and Translocation of β-Catenin into the Nucleus|périodique=Journal of Biological Chemistry|volume=288|numéro=50|date=2013-12|issn=0021-9258|pmid=24158438|pmcid=PMC3861617|doi=10.1074/jbc.m112.437913|lire en ligne=https://doi.org/10.1074/jbc.M112.437913|consulté le=2023-09-16|pages=35651–35659}}</ref>.

=== Autres voies de signalisation ===
La signalisation Wnt régule également un certain nombre d’autres voies de signalisation qui n’ont pas été aussi bien élucidées. L'une de ces voies inclut l'interaction entre Wnt et GSK3. Au cours de la croissance cellulaire, Wnt peut inhiber GSK3 afin d'activer [[mTOR]] en l'absence de β-caténine. Cependant, Wnt peut également servir de régulateur négatif de mTOR via l'activation du [[Gène suppresseur de tumeurs|suppresseur de tumeur]] [[TSC2]], qui est régulé positivement via l'interaction Disheveled et GSK3<ref>{{Article|prénom1=Ken|nom1=Inoki|prénom2=Hongjiao|nom2=Ouyang|prénom3=Tianqing|nom3=Zhu|prénom4=Charlotta|nom4=Lindvall|titre=TSC2 Integrates Wnt and Energy Signals via a Coordinated Phosphorylation by AMPK and GSK3 to Regulate Cell Growth|périodique=Cell|volume=126|numéro=5|date=2006-09|issn=0092-8674|doi=10.1016/j.cell.2006.06.055|lire en ligne=https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.06.055|consulté le=2023-09-16|pages=955–968}}</ref>. Au cours de la [[myogenèse]], Wnt utilise la [[protéine kinase A]] et [[CREB (protéine)|CREB]] pour activer les gènes [[MyoD]] et [[Myf5]]<ref>{{Article|prénom1=Kazuki|nom1=Kuroda|prénom2=Shihuan|nom2=Kuang|prénom3=Makoto M.|nom3=Taketo|prénom4=Michael A.|nom4=Rudnicki|titre=Canonical Wnt signaling induces BMP-4 to specify slow myofibrogenesis of fetal myoblasts|périodique=Skeletal Muscle|volume=3|numéro=1|date=2013-03-05|issn=2044-5040|pmid=23497616|pmcid=PMC3602004|doi=10.1186/2044-5040-3-5|lire en ligne=https://doi.org/10.1186/2044-5040-3-5|consulté le=2023-09-16|pages=5}}</ref>. Wnt agit également en collaboration avec [[Ryk]] et [[Src]] pour permettre la régulation de la répulsion neuronale pendant le [[guidage axonal]]. Wnt régule la gastrulation lorsque [[Kératine 1]] sert d'inhibiteur de [[Rap1]]-[[ATPase]] afin de moduler le cytosquelette pendant la gastrulation. Une régulation plus poussée de la gastrulation est obtenue lorsque Wnt utilise ROR2 ainsi que les voies CDC42 et JNK pour réguler l'expression de la [[protocadhérine]]. Dishevelled peut également interagir avec aPKC, [[Pa3]], [[Par6]] et [[LGl]] afin de contrôler la polarité cellulaire et le développement des [[microtubule]]s du cytosquelette. Bien que ces voies chevauchent les composants associés à la signalisation PCP et Wnt/Calcium, elles sont considérées comme des voies distinctes car elles produisent des réponses différentes<ref name=komya/>.


== Notes et références ==
== Notes et références ==

Version du 16 septembre 2023 à 13:07

Les voies de signalisation Wnt sont un groupe de voies de transduction de signaux qui commencent par des protéines qui transmettent des signaux dans une cellule via des Récepteur transmembranaire. Le nom Wnt est un mot-valise créé à partir des noms Wingless (en français « sans aile ») et Int-1 (en français « site d'intégration »)[1]. Les voies de signalisation Wnt utilisent soit la communication intercellulaire à proximité (paracrine), soit la communication au sein de la même cellule (autocrine). Ils sont hautement conservés au cours de l'évolution chez les animaux, ce qui signifie qu'ils sont similaires dans toutes les espèces animales, depuis les drosophiles jusqu'aux humains[2],[3].

Trois voies de signalisation Wnt ont été caractérisées : la voie canonique Wnt, la voie Wnt non canonique qui contrôle la polarité cellulaire planaire et la voie non canonique Wnt/calcium. Les trois voies sont activées par la liaison d'un ligand de la protéine Wnt à un récepteur de la famille Frizzled, qui transmet le signal biologique à la protéine Dishevelled à l'intérieur de la cellule. La voie canonique Wnt conduit à la régulation de la transcription des gènes et serait régulée négativement en partie par le gène SPATS1[4]. La voie de polarité cellulaire planaire non canonique régule le cytosquelette responsable de la forme de la cellule. La voie non canonique Wnt/calcium régule le calcium à l’intérieur de la cellule.

La signalisation Wnt a d’abord été identifiée pour son rôle dans la carcinogenèse, puis pour sa fonction dans l'embryogenèse. Les processus embryonnaires qu'il contrôle comprennent la configuration des axes corporels, la différenciation cellulaire, la Prolifération cellulaire et la migration cellulaire. Ces processus sont nécessaires à la formation adéquate de tissus importants, notamment les os, le cœur et les muscles. Son rôle dans le développement embryonnaire a été découvert lorsque des mutations génétiques dans les protéines de la voie Wnt ont produit des embryons anormaux de drosophiles. Des recherches ultérieures ont révélé que les gènes responsables de ces anomalies influençaient également le développement du cancer du sein chez la souris. La signalisation Wnt contrôle également la régénération des tissus dans la moelle osseuse, la peau et l'intestin des adultes[5].

L'importance clinique de cette voie a été démontrée par des mutations qui conduisent à diverses maladies, notamment le cancer du sein et de la prostate, le glioblastome, le diabète de type 2 et d'autres[6],[7]. Ces dernières années, les chercheurs ont signalé pour la première fois l’utilisation réussie d’inhibiteurs de la voie Wnt dans des modèles murins de maladies[8].

Histoire et étymologie

La découverte de la signalisation Wnt a été influencée par la recherche sur les rétrovirus oncogènes (causant le cancer). En 1982, Roel Nusse et Harold Varmus ont infecté des souris avec le virus de la tumeur mammaire de la souris (MMTV) afin de faire muter les gènes de la souris afin de déterminer quels gènes mutés pourraient provoquer des tumeurs du sein. Ils ont identifié un nouveau proto-oncogène de souris qu'ils ont nommé int1 (« site d'intégration 1»)[9],[3].

Int1 est hautement conservé dans plusieurs espèces, notamment les humains et la drosophile. Sa présence chez la drosophile a conduit les chercheurs à découvrir en 1987 que le gène int1 chez la drosophile était en fait le gène déjà connu et caractérisé de la drosophile connu sous le nom de Wingless (Wg)[3] Puisque des recherches antérieures de Christiane Nüsslein-Volhard et Eric F. Wieschaus (qui leur ont valu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1995) avaient déjà établi la fonction de Wg en tant que gène de polarité segmentaire impliqué dans la formation de l'axe corporel au cours du développement embryonnaire, les chercheurs ont déterminé que l'int1 des mammifères découvert chez la souris est également impliqué dans le développement embryonnaire[10].

La poursuite des recherches a conduit à la découverte d'autres gènes liés à int1 ; cependant, comme ces gènes n’ont pas été identifiés de la même manière que int1, la nomenclature des gènes int était inadéquate. Ainsi, la famille int/Wingless est devenue la famille Wnt et int1 est devenue Wnt1[3].

Protéines

Article détaillé : Wnt (protéines).

Wnt comprend une famille diversifiée de glycoprotéines de signalisation sécrétées modifiées par des lipides et d'une longueur de 350 à 400 acides aminés. La modification lipidique de tous les Wnts est la palmitoléoylation d'un seul résidu cystéine totalement conservé. La palmitoléoylation est nécessaire pour la liaison de Wnt à sa protéine porteuse Wntless (WLS) afin qu'elle puisse être transportée vers la membrane plasmique pour la sécrétion[11] et permet à la protéine Wnt de se lier à son récepteur Frizzled[12],[13] Les protéines Wnt subissent également une glycosylation, qui fixe un glucide afin d'assurer une bonne sécrétion[14]. Dans la signalisation Wnt, ces protéines agissent comme des ligands pour activer les différentes voies Wnt via les voies paracrine et autocrine[7],[2].

Ces protéines sont hautement conservées d’une espèce à l’autre[3]. On les retrouve chez la souris, l'humain, le Xenopus, le zebrafish, la drosophile et bien d'autres[15].

Mécanisme

Origine

La signalisation Wnt commence lorsqu'une protéine Wnt se lie au domaine extracellulaire N-terminal riche en cystéine d'un récepteur de la famille Frizzled (Fz)[16]. Ces récepteurs constituent une famille distincte de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)[17]. Cependant, pour faciliter la signalisation Wnt, des co-récepteurs peuvent être nécessaires parallèlement à l'interaction entre la protéine Wnt et le récepteur Frizzled. Les exemples incluent la protéine liée au récepteur des lipoprotéines (LRP5 et LRP6), le récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) et ROR2[7]. Lors de l'activation du récepteur, un signal est envoyé à la phosphoprotéine Disheveled (Dsh), située dans le cytoplasme. Ce signal est transmis via une interaction directe entre Frizzled et Disheveled. Les protéines Disheveled sont présentes dans tous les organismes et partagent toutes les domaines protéiques hautement conservés suivants : un domaine DIX amino-terminal, un domaine PDZ central et un domaine DEP carboxy-terminal. Ces différents domaines sont importants car après Disheveled, le signal Wnt peut se diviser en plusieurs voies et chaque voie interagit avec une combinaison différente des trois domaines[18].

Voies canoniques et non canoniques

Les trois principales voies de signalisation Wnt dans la transduction du signal biologique.

Les trois voies de signalisation Wnt les mieux caractérisées sont la voie canonique Wnt, la voie non canonique de polarité cellulaire planaire et la voie non canonique Wnt/calcium. Comme leurs noms l’indiquent, ces voies appartiennent à l’une des deux catégories suivantes : canoniques ou non canoniques. La différence entre les catégories est qu'une voie canonique implique la protéine bêta-caténine tandis qu'une voie non canonique fonctionne indépendamment de cette protéine[16].

Voie canonique

La voie canonique Wnt (ou voie Wnt/β-caténine) est la voie Wnt qui provoque une accumulation de β-caténine dans le cytoplasme et son éventuelle translocation dans le noyau pour agir comme coactivateur transcriptionnel des facteurs de transcription appartenant à la famille TCF/LEF. Sans Wnt, la β-caténine ne s’accumulerait pas dans le cytoplasme puisqu’un complexe de destruction la dégraderait normalement. Ce complexe de destruction comprend les protéines suivantes : Axine, adénomatose polypose coli (APC), protéine phosphatase 2A (PP2A), glycogène synthase kinase 3 (GSK3) et Caséine kinase 1 alpha (CK1α)[19],[20]. Il dégrade la β-caténine en la ciblant pour l'ubiquitination, qui l'envoie ensuite au protéasome pour y être digérée[16],[21]. Cependant, dès que Wnt lie Frizzled et LRP5/6, la fonction du complexe de destruction est perturbée. Cela est dû au fait que Wnt provoque la translocation du régulateur Wnt négatif, Axine, et du complexe de destruction vers la membrane plasmique. La phosphorylation par d'autres protéines du complexe de destruction lie ensuite l'Axine à la queue cytoplasmique de LRP5/6. L'axine devient déphosphorylée et sa stabilité et ses niveaux diminuent. Dishevelled est alors activé par phosphorylation et ses domaines DIX et PDZ inhibent l'activité GSK3 du complexe de destruction. Cela permet à la β-caténine de s'accumuler et de se localiser dans le noyau et d'induire ensuite une réponse cellulaire via l'activation de géne aux côtés des facteurs de transcription TCF/LEF[22],[21]. La β-caténine recrute d'autres coactivateurs transcriptionnels, tels que BCL9, Pygopus[23] et Parafibromin/Hyrax[24].

Cependant, il manque encore une théorie unifiée sur la façon dont la β-caténine pilote l'expression des gènes cibles, et des acteurs spécifiques aux tissus pourraient aider la β-caténine à définir ses gènes cibles[25]. La diversité des protéines interagissant avec la β-caténine complique notre compréhension : la β-caténine peut être directement phosphorylée au niveau de Ser552 par Akt, ce qui provoque sa dissociation des contacts inter-cellulaire et son accumulation dans le cytosol, par la suite 14-3-3ζ interagit avec la β-caténine (pSer552) et améliore sa translocation nucléaire[26]. Il a été rapporté que BCL9 et Pygopus possèdent en fait plusieurs fonctions indépendantes de la β-caténine (donc probablement indépendantes de la signalisation Wnt)[27],[28],[29].

Voie non canonique

La voie non canonique de polarité cellulaire planaire n’implique pas la β-caténine. Elle n’utilise pas LRP-5/6 comme co-récepteur et utiliserait NRH1, Ryk, PTK7 ou ROR2. La voie PCP est activée via la liaison de Wnt à Frizzled et à son co-récepteur. Le récepteur recrute ensuite Disheveled, qui utilise ses domaines PDZ et DIX pour former un complexe avec l'activateur de morphogenèse 1 associé à Dishevelled (DAAM1). Daam1 active ensuite la petite protéine G Rho via un facteur d'échange de guanine. Rho active la protéine kinase associée à Rho (ROCK), qui est l'un des principaux régulateurs du cytosquelette. Dishevelled forme également un complexe avec RAC1 et assure la médiation de la liaison de la profiline à l'actine. Rac1 active JNK et peut également conduire à la polymérisation de l'actine. La liaison de la profiline à l'actine peut entraîner une restructuration du cytosquelette et à la gastrulation[7][30].

La voie non canonique Wnt/calcium n’implique pas non plus la β-caténine. Son rôle est d'aider à réguler la libération de calcium par le réticulum endoplasmique afin de contrôler les niveaux de calcium intracellulaire. Comme les autres voies Wnt, lors de la liaison du ligand, le récepteur Frizzled activé interagit directement avec Dishevelled et active des domaines spécifiques de la protéine Dishevelled. Les domaines impliqués dans la signalisation Wnt/calcium sont les domaines PDZ et DEP[7]. Cependant, contrairement aux autres voies Wnt, le récepteur Frizzled s’interface directement avec une protéine G trimérique. Cette co-stimulation de Dishevelled et de la protéine G peut conduire à l'activation de la phospholipase C ou de la phosphodiestérase spécifique du GMPc. Si la phospholipase C est activé, le composant de la membrane plasmique PIP2 est scindé en DAG et IP3. Lorsque IP3 se lie à son récepteur sur le réticulum endoplasmique, du calcium est libéré. Des concentrations accrues de calcium et de DAG peuvent activer Cdc42 via la protéine kinase C. Cdc42 est un régulateur important de la structuration ventrale. L'augmentation du calcium active également la calcineurine et CaMKII. CaMKII induit l'activation du facteur de transcription NFAT, qui régule l'adhésion cellulaire, la migration et la séparation des tissus[7]. La calcineurine active les kinases TAK1 et NLK, qui peuvent interférer avec la signalisation TCF/β-Caténine dans la voie canonique Wnt[31]. Cependant, si la PDE est activée, la libération de calcium du réticulum endoplasmique est inhibée. La phosphodiestérase y intervient via l'inhibition de la protéine kinase G, qui provoque ensuite l'inhibition de la libération de calcium[7].

Voie Wnt intégrée

La distinction binaire des voies de signalisation Wnt canoniques et non canoniques a fait l'objet d'un examen minutieux et une voie Wnt intégrée et convergente a été proposée. Certaines preuves ont été trouvées pour le ligand Wnt (WNT5A)[32]. Des preuves d'une voie de signalisation convergente Wnt qui montre l'activation intégrée de la signalisation Wnt/Ca2+ et Wnt/β-caténine, pour plusieurs ligands Wnt, ont été décrites dans des lignées cellulaires de mammifères[33].

Autres voies de signalisation

La signalisation Wnt régule également un certain nombre d’autres voies de signalisation qui n’ont pas été aussi bien élucidées. L'une de ces voies inclut l'interaction entre Wnt et GSK3. Au cours de la croissance cellulaire, Wnt peut inhiber GSK3 afin d'activer mTOR en l'absence de β-caténine. Cependant, Wnt peut également servir de régulateur négatif de mTOR via l'activation du suppresseur de tumeur TSC2, qui est régulé positivement via l'interaction Disheveled et GSK3[34]. Au cours de la myogenèse, Wnt utilise la protéine kinase A et CREB pour activer les gènes MyoD et Myf5[35]. Wnt agit également en collaboration avec Ryk et Src pour permettre la régulation de la répulsion neuronale pendant le guidage axonal. Wnt régule la gastrulation lorsque Kératine 1 sert d'inhibiteur de Rap1-ATPase afin de moduler le cytosquelette pendant la gastrulation. Une régulation plus poussée de la gastrulation est obtenue lorsque Wnt utilise ROR2 ainsi que les voies CDC42 et JNK pour réguler l'expression de la protocadhérine. Dishevelled peut également interagir avec aPKC, Pa3, Par6 et LGl afin de contrôler la polarité cellulaire et le développement des microtubules du cytosquelette. Bien que ces voies chevauchent les composants associés à la signalisation PCP et Wnt/Calcium, elles sont considérées comme des voies distinctes car elles produisent des réponses différentes[7].

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