Utilisateur:Julieen42/Brouillon/Protéine InhA
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Protéine InhA
[modifier | modifier le code]InhA est une protéine porteuse énoyl-acyle réductase dépendante du NADH[1], appelée 2-trans-énoyl-ACP réductase. Cette protéine appartient plus généralement aux oxydoréductases dépendantes de la tyrosine, ou famille des déshydrogénases/réductases à courtes chaînes (SDR).[1] Elle nécessite une molécule de NADH pour être fonctionnelle. Elle est une des enzymes de la voie de synthèse des acides gras II (Fatty acid synthetase II), spécifique des bactéries, permettant la biosynthèse des acides mycoliques.[2] La protéine est la cible de plusieurs molécules comme l'isoniazide et ses dérivés, l'éthionamide, le triclosan ou encore la pyridomycine.[3][4][5][6][7]
N° EC | EC |
---|---|
N° CAS | |
Cofacteur(s) | NADH |
Découverte
[modifier | modifier le code]Structure
[modifier | modifier le code]De nombreuses structures cristallographiques de la protéine sont déposées dans la PDB pour Mycobacterium tuberculosis, mais aussi Mycobacterium abcessus, Mycobacterium kansasii. La structure tridimensionnelle a été résolue pour la première en 1995.[9] Cependant, la structure de cette protéine sans mutations, sans cofacteur ni ligand n'a été déterminé que récemment.[10] La protéine se présente sous la forme d'un homo-tétramère.[1] Une sous-unité est constituée de 7 feuillets β et 8 hélices α, formant un pli Rossmann où se lie le cofacteur NADH par des liaisons hydrogènes et des interactions de Van der Waals.[11]
Une boucle de liaison est aussi présente, nommée SBL (Substrate Binding Loop), permettant l'accommodation de certains substrats dans le site de liaison mais aussi pour certains inhibiteurs.[11] Elle est ordonnée ou non en fonction des ligands présents.[11]
Le site actif, permettant de lier le substrat, est bordé par la SBL et le site de liaison du cofacteur[11][1][12].
Rôle dans la biosynthèse des acides mycoliques
[modifier | modifier le code]Inha permet de catalyser la réduction de la double liaison trans des substrats thioesters d'acides gras à longue chaîne de façon dépendante au NADH en se liant de façon covalente à une protéine porteuse d'acyle.[2][13][14]Cette réduction peut aussi avoir lieu avec des substrats de type 2-trans-énoyl-CoA.[2][15]
Schéma simple de la réaction
Mécanisme catalytique
[modifier | modifier le code]Pour pouvoir exercer son activité catalytique, InhA s'appuie sur une triade catalytique composée d'une tyrosine, une phénylalanine et une lysine.[12] Le mécanismes s'appuie sur la formation d'un intermédiaire énolate par transfert d'un ion hydrure du nicotinamide du NADH vers la double liaison trans du substrat.[11] La phénylalanine met le cofacteur dans la bonne conformation pour permettre la catalyse.[16][17] La lysine permet de former des liaisons hydrogène avec les hydroxyles de la partie ribose du cofacteur.[17][18] La tyrosine stabilise l'intermédiaire énolate.[11] Le transfert de protons se fait alors avec l'aide de la lysine et des hydroxyles du ribose. Une sérine est proche de la lysine catalytique et est en interaction avec une molécule d'eau. Ceci permet de participer au transfert de protons.[11]
Ajouter schéma méca
Inhibiteurs connus
[modifier | modifier le code]Inhibiteurs indirects
[modifier | modifier le code]Inhibiteurs directs
[modifier | modifier le code]Références
[modifier | modifier le code]- Mayuri S. Prasad, Ritesh P. Bhole, Pramod B. Khedekar et Rupesh V. Chikhale, « Mycobacterium enoyl acyl carrier protein reductase (InhA): A key target for antitubercular drug discovery », Bioorganic Chemistry, vol. 115, , p. 105242 (ISSN 0045-2068, DOI 10.1016/j.bioorg.2021.105242, lire en ligne, consulté le )
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