« Nalméfène » : différence entre les versions
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Le '''nalméfène''', connu à l'origine sous le nom de '''nalmétrène''' et commercialisé sous les noms de ''Revex'' aux [[États-Unis]] et ''Selincro'' en [[Europe]], est un [[antagoniste des récepteurs]] [[opioïde]]s développé dans les [[années 1970]]<ref>[http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/originalDocument;jsessionid=8DF1C5D4EB78198D8812E03CEAFF16A0.espacenet_levelx_prod_3?FT=D&date=19730706&DB=&locale=en_EP&CC=FR&NR=2160957A1&KC=A1&ND=1 Brevet déposé par Jack Fishman ''et al.'', France] {{Date|22|novembre|1972}} (consulté le {{Date|12|mars|2013}}).</ref> et utilisé principalement dans la gestion de la [[dépendance à l'alcool]] et également étudié pour le traitement des autres dépendances comme le [[jeu pathologique]]<ref name = "Jeu">{{en}} {{Cite pmid|20884959}}</ref>. |
Le '''nalméfène''', connu à l'origine sous le nom de '''nalmétrène''' et commercialisé sous les noms de ''Revex'' aux [[États-Unis]] et ''Selincro'' en [[Europe]], est un [[antagoniste des récepteurs]] [[opioïde]]s développé dans les [[années 1970]]<ref>[http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/originalDocument;jsessionid=8DF1C5D4EB78198D8812E03CEAFF16A0.espacenet_levelx_prod_3?FT=D&date=19730706&DB=&locale=en_EP&CC=FR&NR=2160957A1&KC=A1&ND=1 Brevet déposé par Jack Fishman ''et al.'', France] {{Date|22|novembre|1972}} (consulté le {{Date|12|mars|2013}}).</ref> et utilisé principalement dans la gestion de la [[dépendance à l'alcool]] et également étudié pour le traitement des autres dépendances comme le [[jeu pathologique]]<ref name = "Jeu">{{en}} {{Cite pmid|20884959}}</ref>. |
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Il doit être initié uniquement chez les patients qui n’ont pas réussi, 2 semaines après l’évaluation initiale, à réduire leur consommation d’alcool malgré les conseils donnés.<ref>{{Lien web|langue = fr|titre = Selincro 18mg (nalméfène) : nouveau principe actif dans la prise en charche de l'alcoolodépendance.|url = http://www.vidal.fr/actualites/14113/selincro_18_mg_nalmefene_nouveau_principe_actif_dans_la_prise_en_charge_de_l_alcoolodependance/|site = Vidal|date = 22 septembre 2014|consulté le = 2 mars 2015}}</ref> |
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== Mode d'action == |
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Le nalméfène est un dérivé [[opiacé]] similaire à la [[naltrexone]] par sa structure et son activité. Ses avantages par rapport à la naltrexone sont sa [[demi-vie]] plus longue<ref>{{en}} {{Cite pmid|9610980}}</ref>, une plus grande [[Biodisponibilité (médecine)|biodisponibilité]] par voie orale et aucune toxicité hépatique dose-dépendante. Comme pour les autres médicaments de ce type, le nalméfène peut accélérer les symptômes aigus de [[Sevrage (toxicologie)|sevrage]] chez les patients dépendants aux opioïdes, ou plus rarement lorsqu'il est utilisé en post-opératoire, contrer les effets des opioïdes utilisés en chirurgie<ref>{{en}} {{Cite pmid|11698998}}</ref>. |
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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance renforcée. Les autorités sanitaires souhaitent en effet pouvoir disposer de données complémentaires, les médecins et patients sont sollicités à déclarer de manière systématique les éventuels effets indésirables qui pourraient être liés.<ref name=":0">{{Lien web|langue = fr|titre = Selincro (nalméfène)|url = http://news.vidal.fr/annexes/39_14/id13670.htm|site = Vidal.fr|date = 19/09/2014|consulté le = 3/03/2015}}</ref> |
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<nowiki> </nowiki>Chaque comprimé pelliculé contient 18,06 mg de nalméfène (sous forme de chlorhydrate dihydraté).<ref name=":1">{{Lien web|langue = fr|titre = Résumé des caractéristiques du produit nalméfène|url = http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20140522128804/anx_128804_fr.pdf|site = http://ec.europa.eu/|date = |consulté le = 2/03/2015}}</ref> |
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== Histoire du médicament <ref>{{Lien web|langue = en|titre = Nalmefene for the treatment of alcohol dependence: a current update|url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24246244|site = pubmed|date = 17/04/2014|consulté le = 2/03/2015}}</ref> == |
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Le nalméfène a été découvert comme antagoniste aux récepteurs mu et delta du système opioïde par DeHaven-Hudkins et son équipe en 1990 et Emmerson et son équipe en 1994. Bart et son équipe ont découvert quant à eux qu'il était un agoniste partiel des récepteurs kappa en 2005. |
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Il possède une Autorisation de Mise sur le Marché européenne datant du 25 février 2013. |
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Le nalméfène n'est pas encore commercialisé pour une utilisation dans la dépendance de l'alcool aux Etats-Unis. |
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== Évaluation de l'efficacité et de la sécurité de l'emploi (études)<ref>{{Lien web|langue = fr|titre = Nalmefene: a new approach to the treatment of alcohol dependence|url = http://www.dovepress.com/nalmefene-a-new-approach-to-the-treatment-of-alcohol-dependence-peer-reviewed-article-SAR|site = |date = |consulté le = 02/03/2015}}</ref> == |
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{| class="Table TableWordWrap SCX2951011" |
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|Première étude parMasonet al. publiée en 1994 |
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|Un petit groupe de patients (21) dépendant à l’alcool a été traité de façon aléatoire à double insu pendant 12 semaines par lenalméfèneà une dose quotidienne de 10 mg (7 personnes) ou 40mg (7 personnes) ou placebo (7 personnes). Les résultats ont montrés une diminution significative du nombre de jours de consommation et le nombre de verres par jour chez les patients traités avec leNalméfènecomparativement au placebo. |
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|2èmeétude parMasonet al. |
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|105 patients dépendants à l’alcool qui étaient abstinents au moment de l’intégration. 33 ont reçu lenalméfèneà une dose de 20 mg ou 80mg par jour ou un placebo pendant 12 semaines. Une séance hebdomadaire de thérapie a également été proposée en plus du traitement. Aucune différencesignificative n’a été mise en évidence entre les deux doses mais plus de patients ont rechuté avec le placebo (oddsratio [OR] 2,4 ; 95 % intervalle de confiance [IC] de 1,05 à 5,59 ) . |
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|3èmeétude par Antonet al. |
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|270 patients abstinents de courte durée ont formés aléatoirement 4 groupes de traitements :Nalméfèneà 5mg, 20mg ou 40mg ou placebo. |
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Tous ont été suivis par thérapie. Après un suivi de 12 semaines, tous les patients avaient diminué leur consommation d’alcool mais aucune différence significative n’a été observée. |
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|Etude deKarhuvaaraet al. |
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|403 patients. |
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Durée : 28 semaines |
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Lenalméfèneou placebo est pris en cas de besoin. |
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L’intervention psychosociale BRENDA a été proposée |
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La consommation d’alcool a diminué dans les deux cas avec une réduction↵significativement plus importante a été observé chez les patients prenant lenalméfène. |
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|} |
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Suite à l'étude de Karhuvaara, 2 études internationales à grande échelle ont été réalisées : |
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{| class="Table TableWordWrap SCX2951011" |
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|ESENSE 1 Mannet al. en 2013 |
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|Conduite dans 4 pays : Allemagne, Autriche, Finlande, Suède |
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604 personnes dépendantes à l’alcool |
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durée : 24 semaines |
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2 traitements : |
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-nalméfène18mg (une plaquette) (306 personnes) |
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- placebo (298 personnes) |
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Dans les deux cas la thérapie psychosociale BRENDA était proposée |
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Résultats : |
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- entre le début et 6 mois : modification du nombre de jours de forte consommation par mois, et modification de la consommation totale d’alcool |
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- à 6 mois, réduction significative du nombre de jours de forte consommation et de la consommation d’alcool pour le traitement aunalméfènepar rapport au placebo |
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|ESENSE 2 |
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|Méthode similaire à ESENSE 1 réalisée dans 7 autres pays |
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718 patients |
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- pour 360 d’entre eux traitement au placebo |
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- pour 358 traitements aunalméfène |
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Les résultats ont démontré une efficacité supérieure dunalméfènepar rapport au placebo au regard du nombre de jours de forte consommation d’alcool et de la consommation totale d’alcool. |
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|} |
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== Préparation du chlorhydrate de nalméfène <ref name=":2">{{Lien web|langue = |titre = Préparation de chlorhydrate de nalmefene à partir de naltrexone|url = http://www.google.com/patents/EP2435439A1?cl=fr&hl=fr|site = |date = date de publication 4 avr.2012|consulté le = 2/03/2015}}</ref> == |
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Il s'agit d'un procédé de fabrication du chlorhydrate de nalméfène à partir du naltrexone. Il est particulièrement bien adapté pour une application industrielle à grande échelle, et s'est avéré efficace, pour donner un rendement élevé et pour obtenir un chlorhydrate de nalméfène de haute pureté. |
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Ce brevet concerne un procédé amélioré pour la production de chlorhydrate de nalméfène [17- (cyclopropylméthyle) -4,5- alpha-époxy-6-methylenemorphinan- chlorhydrate de 3,14-diol] à partir de la naltrexone [17- (cyclopropylméthyl) -4,5 -alpha- époxy-3,14-dihydroxy-morphinane-6-one] par la réaction de Wittig (c'est une méthode bien connue pour la préparation de synthèse d'oléfines) |
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La procédure de la réaction de Wittig peut être divisée en deux étapes. |
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<nowiki>*</nowiki> Dans la première étape, un ylure de phosphore est préparé en traitant un sel de phosphonium avec une base convenable. |
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<nowiki>*</nowiki> Dans la seconde étape, on fait réagir l'ylure avec un substrat contenant un groupe carbonyle pour donner l'alcène souhaité. |
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=== Première préparation réalisée par Hahn et Fishman en 1975<ref>{{Lien web|langue = en|titre = Reacting naloxone and naltrexone with potassium e-butoxide|url = http://www.google.com.ar/patents/US4535157|site = |date = |consulté le = 02/03/2015}}</ref> === |
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La préparation de nalméfène par la réaction de Wittig a déjà été divulguée par Hahn et Fishman. Dans leur procédé, la naltrexone est mis à réagir avec l'ylure de méthylène triphénylphosphorane, qui est préparé par traitement de bromure de méthyl triphénylphosphonium avec l'hydrure de sodium (NaH) dans du DMSO. |
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Aux fins d'application industrielle, la méthode décrite par Hahn et Fishman a l'inconvénient d'utiliser un grand excès d'ylure, de telle sorte qu'une très grande quantité de phosphore est obtenue et celle-ci doit être éliminée pour que le nalméfène soit sous forme pure. |
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En outre, le NaH utilisé pour préparer l'ylure est difficile à manipuler à l'échelle industrielle car il est hautement inflammable. |
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L'utilisation de NaH dans du DMSO (diméthylsulfoxyde)est également bien connu pour donner lieu à des réactions d'emballement indésirables. La procédure de réaction de Wittig décrite par Hahn et Fishman donne le nalméfène sous la forme de la base libre. La base libre est finalement isolée par chromatographie, ce qui peut n'est pas idéal pour les applications industrielles. |
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=== Procédé de production du nalméfène adapté à l'échelle industrielle <ref name=":2" /> === |
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La présente invention concerne un procédé de préparation de la naltrexone à partir de nalméfène dans une réaction de Wittig, dans lequel le 2-méthyltétrahydrofuranne (MTHF) est utilisé à la fois dans la formation d'un ylure de phosphore et dans la réaction subséquente entre l'ylure et la naltrexone. |
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L'ylure est amené à réagir in situ avec la naltrexone pour donner le nalméfène et l'oxyde de triphénylphosphine (TPPO). |
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Le procédé de production du nalméfène permettant d'obtenir un produit pur réalisable à l'échelle industrielle est indiqué ci-dessous : |
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Dans un premier temps, il y a la préparation d'un ylure de phosphore. Celle-ci s'effectue à partir du mélange d'un sel de phosphonium approprié comme un sel de triphényl-méthyle (préférentiellement bromure de méthyltriphénylphosphonium (MTPPB)), avec le MTHF et une base appropriée. La réaction se fait sous agitation pendant une durée d'environ 2 heures. |
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Dans un deuxième temps,on ajoute un mélange de naltrexone et de MTHF au mélange précédent. La conversion de la naltrexone en nalméfène se réalise pendant une durée d'environ 5 heures. |
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[[File:Mécanisme réaction naltrexone-nalméfène.jpg|thumb|1108x1108px|Mécanisme d'action de la réaction permettant d'obtenir le nalméfène à partir du naltrexone]] |
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Il y a ensuite une séparation à réaliser qui n'est pas décrite ici. |
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== Mode d'action == |
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Le nalméfène diffère de la naltrexone par substitution du groupe cétone en position 6 de la naltrexone par un groupe [[méthyle]], ce qui augmente considérablement l'[[Affinité (biochimie)|affinité]] de liaison pour le [[Récepteur opioïde|récepteur µ-opioïde]]<ref>{{en}} {{Cite pmid|15956985}}</ref>. Le nalméfène possède également une affinité élevée pour les autres récepteurs opioïdes et est connu comme un « antagoniste universel » pour sa capacité à les bloquer tous les trois (mu, delta et kappa)<ref>{{en}} {{Cite pmid| 2991678}}</ref>. |
Le nalméfène diffère de la naltrexone par substitution du groupe cétone en position 6 de la naltrexone par un groupe [[méthyle]], ce qui augmente considérablement l'[[Affinité (biochimie)|affinité]] de liaison pour le [[Récepteur opioïde|récepteur µ-opioïde]]<ref>{{en}} {{Cite pmid|15956985}}</ref>. Le nalméfène possède également une affinité élevée pour les autres récepteurs opioïdes et est connu comme un « antagoniste universel » pour sa capacité à les bloquer tous les trois (mu, delta et kappa)<ref>{{en}} {{Cite pmid| 2991678}}</ref>. |
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D'après la commission de la transparence de la [[Haute Autorité de santé]], le [[service médical rendu]] (SMR) est modéré et l'amélioration de service médical rendu est mineure<ref>{{pdf}}[http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2014-02/selincro_04122013_synthese_ct12945_2014-02-28_12-00-18_162.pdf ''Selingro'' (nalméfène), antagoniste opioïde] Avis HAS, décembre 2013.</ref>. |
D'après la commission de la transparence de la [[Haute Autorité de santé]], le [[service médical rendu]] (SMR) est modéré et l'amélioration de service médical rendu est mineure<ref>{{pdf}}[http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2014-02/selincro_04122013_synthese_ct12945_2014-02-28_12-00-18_162.pdf ''Selingro'' (nalméfène), antagoniste opioïde] Avis HAS, décembre 2013.</ref>. |
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== Interactions médicamenteuses<ref name=":0" /><ref name=":1" /> == |
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Aucune étude d'interaction médicamenteuse in vivo n'a été réalisée. |
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Sur la base d'études in vitro, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue entre le nalméfène (ou ses métabolites) et des médicaments administrés en association, métabolisés par les enzymes CYP450 et UGT les plus courantes ou les transporteurs de membrane. |
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Lors d'une utilisation occasionnelle, l'association avec des médicaments fortement inhibiteurs de l'enzyme UGT2B7 (par exemple, diclofénac, fluconazole, acétate de médroxyprogestérone, acide méclofénamique) peut significativement augmenter l'exposition au nalméfène cependant des conséquences sont peu probables. |
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Lorsqu'un traitement à long terme associe le nalméfène et un inhibiteur puissant de l'UGT2B7, l'augmentation de l'exposition au nalméfène ne peut pas être négligée. |
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D'autre part, l'administration concomitante d'un inducteur de l'UGT (par exemple, dexaméthasone, phénobarbital, rifampicine, oméprazole) peut potentiellement induire une réduction de la concentration en nalméfène dans le sang. |
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Lorsque Selincro est associé à des agonistes opioïdes (par exemple, certains types de médicaments contre la toux et le rhume, certains médicaments antidiarrhéiques ainsi que les analgésiques opioïdes), ceux-ci peuvent ne pas être efficaces. |
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Il n'existe pas d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement pertinente entre le nalméfène et l'alcool. Une légère diminution des fonctions cognitives et psychomotrices semble survenir après l'administration de nalméfène. Cependant, l'effet de l'association de nalméfène et d'alcool n'excède pas la somme des effets de chacune des substances prises séparément. |
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Une prise simultanée d'alcool et de Selincro n'empêche pas les conséquences d'une intoxication aiguë à l'alcool. |
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== Comparaison avec le naltrexone<ref>{{Lien web|langue = |titre = Système opioïde endogène et stratégies thérapeutiques dans la dépendance à l’alcool|url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0013700614002346|site = sciencesdirectes.com|date = décembre 2014|consulté le = 02/03/2015}}</ref> == |
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Le nalméfène est un dérivé [[opiacé]] similaire à la [[naltrexone]] par sa structure et son activité. Ses avantages par rapport à la naltrexone sont sa [[demi-vie]] plus longue<ref>{{en}} {{Cite pmid|9610980}}</ref>, une plus grande [[Biodisponibilité (médecine)|biodisponibilité]] par voie orale et aucune toxicité hépatique dose-dépendante. Comme pour les autres médicaments de ce type, le nalméfène peut accélérer les symptômes aigus de [[Sevrage (toxicologie)|sevrage]] chez les patients dépendants aux opioïdes, ou plus rarement lorsqu'il est utilisé en post-opératoire, contrer les effets des opioïdes utilisés en chirurgie<ref>{{en}} {{Cite pmid|11698998}}</ref>. |
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Le nalméfène est chimiquement distinct de la naltrexone. La substitution du groupe cétone en position 6 de la naltrexone par un groupe méthylène (CH2) permet au nalméfène d’augmenter considérablement son affinité de liaison réceptorielle surtout kappa. |
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Le nalméfène a ainsi une plus grande affinité pour les récepteurs aux opioïdes du sous-type kappa que la naltrexone. L’affinité du nalméfène pour les récepteurs kappa est en effet 5 fois plus forte (Ki* = 0,64 nM) que celle de la naltrexone (Ki* = 4,8 nM). |
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Il agit in vitro comme un agoniste partiel sur le récepteur kappa, tandis que la naltrexone n’a pas d’activité sur les récepteurs kappa. |
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Une recherche pré-clinique comparant le nalméfène à la naltrexone a démontré que les deux ont une efficacité comparable pour réduire l’auto-administration d’alcool chez des animaux non dépendants même si un effet est observé à des doses plus faibles pour le nalméfène (0,1 mg/kg). On attribue cet effet à leur affinité similaire pour le récepteur opioïde mu et leur activité antagoniste. Sur des animaux dépendants, en revanche, qui présentent à la fois une dépendance psychologique et physique, le nalméfène a montré une efficacité supérieure à la naltrexone pour réduire leur auto-administration d’alcool. Il est supposé que l’efficacité supérieure du nalméfène sur les animaux dépendants serait due essentiellement aux différences d’affinité entre les deux molécules pour le récepteur kappa en faveur du nalméfène et au fait que seuls les rats dépendants présentent une hyperactivité de la voie dynorphine-récepteurs kappa. Cette plus grande efficacité du nalméfène relayée par une action au niveau des récepteurs kappa est confirmée lorsqu’un antagoniste spécifique des récepteurs kappa est utilisé. D’autre part, le nalméfène a une demi-vie plus longue et une meilleure biodisponibilité plasmatique que la naltrexone, et semble être moins hépatotoxique que la naltrexone. |
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== Notes et références == |
== Notes et références == |
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Version du 2 mars 2015 à 13:10
| Nalméfène | |
| |
| Identification | |
|---|---|
| DCI | nalméfène |
| Nom UICPA | (4R,4aS,7aS,12bS)-3-(cyclopropylméthyl)-7-méthylidène-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-méthanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol |
| Synonymes |
nalmétrène |
| No CAS | |
| No ECHA | 100.164.948 |
| Code ATC | J05 |
| PubChem | 5284594 |
| SMILES | |
| InChI | |
| Propriétés chimiques | |
| Formule | C21H25NO3 [Isomères] |
| Masse molaire[1] | 339,428 1 ± 0,019 7 g/mol C 74,31 %, H 7,42 %, N 4,13 %, O 14,14 %, |
| Données pharmacocinétiques | |
| Liaison protéique | 45 % |
| Métabolisme | hépatique |
| Demi-vie d’élim. | 10,8 h ± 5,2 h |
| Excrétion |
rénale |
| Considérations thérapeutiques | |
| Classe thérapeutique | opioïde |
| Voie d’administration | orale, IV |
| Composés apparentés | |
| Autres composés | |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | |
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Le nalméfène, connu à l'origine sous le nom de nalmétrène et commercialisé sous les noms de Revex aux États-Unis et Selincro en Europe, est un antagoniste des récepteurs opioïdes développé dans les années 1970[2] et utilisé principalement dans la gestion de la dépendance à l'alcool et également étudié pour le traitement des autres dépendances comme le jeu pathologique[3].
Il doit être initié uniquement chez les patients qui n’ont pas réussi, 2 semaines après l’évaluation initiale, à réduire leur consommation d’alcool malgré les conseils donnés.[4]
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance renforcée. Les autorités sanitaires souhaitent en effet pouvoir disposer de données complémentaires, les médecins et patients sont sollicités à déclarer de manière systématique les éventuels effets indésirables qui pourraient être liés.[5]
Chaque comprimé pelliculé contient 18,06 mg de nalméfène (sous forme de chlorhydrate dihydraté).[6]
Histoire du médicament [7]
Le nalméfène a été découvert comme antagoniste aux récepteurs mu et delta du système opioïde par DeHaven-Hudkins et son équipe en 1990 et Emmerson et son équipe en 1994. Bart et son équipe ont découvert quant à eux qu'il était un agoniste partiel des récepteurs kappa en 2005. Il possède une Autorisation de Mise sur le Marché européenne datant du 25 février 2013. Le nalméfène n'est pas encore commercialisé pour une utilisation dans la dépendance de l'alcool aux Etats-Unis.
Évaluation de l'efficacité et de la sécurité de l'emploi (études)[8]
| Première étude parMasonet al. publiée en 1994 | Un petit groupe de patients (21) dépendant à l’alcool a été traité de façon aléatoire à double insu pendant 12 semaines par lenalméfèneà une dose quotidienne de 10 mg (7 personnes) ou 40mg (7 personnes) ou placebo (7 personnes). Les résultats ont montrés une diminution significative du nombre de jours de consommation et le nombre de verres par jour chez les patients traités avec leNalméfènecomparativement au placebo. |
| 2èmeétude parMasonet al. | 105 patients dépendants à l’alcool qui étaient abstinents au moment de l’intégration. 33 ont reçu lenalméfèneà une dose de 20 mg ou 80mg par jour ou un placebo pendant 12 semaines. Une séance hebdomadaire de thérapie a également été proposée en plus du traitement. Aucune différencesignificative n’a été mise en évidence entre les deux doses mais plus de patients ont rechuté avec le placebo (oddsratio [OR] 2,4 ; 95 % intervalle de confiance [IC] de 1,05 à 5,59 ) . |
| 3èmeétude par Antonet al. | 270 patients abstinents de courte durée ont formés aléatoirement 4 groupes de traitements :Nalméfèneà 5mg, 20mg ou 40mg ou placebo.
Tous ont été suivis par thérapie. Après un suivi de 12 semaines, tous les patients avaient diminué leur consommation d’alcool mais aucune différence significative n’a été observée. |
| Etude deKarhuvaaraet al. | 403 patients.
Durée : 28 semaines Lenalméfèneou placebo est pris en cas de besoin. L’intervention psychosociale BRENDA a été proposée La consommation d’alcool a diminué dans les deux cas avec une réduction↵significativement plus importante a été observé chez les patients prenant lenalméfène. |
Suite à l'étude de Karhuvaara, 2 études internationales à grande échelle ont été réalisées :
| ESENSE 1 Mannet al. en 2013 | Conduite dans 4 pays : Allemagne, Autriche, Finlande, Suède
604 personnes dépendantes à l’alcool durée : 24 semaines 2 traitements : -nalméfène18mg (une plaquette) (306 personnes) - placebo (298 personnes) Dans les deux cas la thérapie psychosociale BRENDA était proposée Résultats : - entre le début et 6 mois : modification du nombre de jours de forte consommation par mois, et modification de la consommation totale d’alcool - à 6 mois, réduction significative du nombre de jours de forte consommation et de la consommation d’alcool pour le traitement aunalméfènepar rapport au placebo |
| ESENSE 2 | Méthode similaire à ESENSE 1 réalisée dans 7 autres pays
718 patients - pour 360 d’entre eux traitement au placebo - pour 358 traitements aunalméfène Les résultats ont démontré une efficacité supérieure dunalméfènepar rapport au placebo au regard du nombre de jours de forte consommation d’alcool et de la consommation totale d’alcool. |
Préparation du chlorhydrate de nalméfène [9]
Il s'agit d'un procédé de fabrication du chlorhydrate de nalméfène à partir du naltrexone. Il est particulièrement bien adapté pour une application industrielle à grande échelle, et s'est avéré efficace, pour donner un rendement élevé et pour obtenir un chlorhydrate de nalméfène de haute pureté.
Ce brevet concerne un procédé amélioré pour la production de chlorhydrate de nalméfène [17- (cyclopropylméthyle) -4,5- alpha-époxy-6-methylenemorphinan- chlorhydrate de 3,14-diol] à partir de la naltrexone [17- (cyclopropylméthyl) -4,5 -alpha- époxy-3,14-dihydroxy-morphinane-6-one] par la réaction de Wittig (c'est une méthode bien connue pour la préparation de synthèse d'oléfines)
La procédure de la réaction de Wittig peut être divisée en deux étapes. * Dans la première étape, un ylure de phosphore est préparé en traitant un sel de phosphonium avec une base convenable. * Dans la seconde étape, on fait réagir l'ylure avec un substrat contenant un groupe carbonyle pour donner l'alcène souhaité.
Première préparation réalisée par Hahn et Fishman en 1975[10]
La préparation de nalméfène par la réaction de Wittig a déjà été divulguée par Hahn et Fishman. Dans leur procédé, la naltrexone est mis à réagir avec l'ylure de méthylène triphénylphosphorane, qui est préparé par traitement de bromure de méthyl triphénylphosphonium avec l'hydrure de sodium (NaH) dans du DMSO.
Aux fins d'application industrielle, la méthode décrite par Hahn et Fishman a l'inconvénient d'utiliser un grand excès d'ylure, de telle sorte qu'une très grande quantité de phosphore est obtenue et celle-ci doit être éliminée pour que le nalméfène soit sous forme pure. En outre, le NaH utilisé pour préparer l'ylure est difficile à manipuler à l'échelle industrielle car il est hautement inflammable. L'utilisation de NaH dans du DMSO (diméthylsulfoxyde)est également bien connu pour donner lieu à des réactions d'emballement indésirables. La procédure de réaction de Wittig décrite par Hahn et Fishman donne le nalméfène sous la forme de la base libre. La base libre est finalement isolée par chromatographie, ce qui peut n'est pas idéal pour les applications industrielles.
Procédé de production du nalméfène adapté à l'échelle industrielle [9]
La présente invention concerne un procédé de préparation de la naltrexone à partir de nalméfène dans une réaction de Wittig, dans lequel le 2-méthyltétrahydrofuranne (MTHF) est utilisé à la fois dans la formation d'un ylure de phosphore et dans la réaction subséquente entre l'ylure et la naltrexone.
L'ylure est amené à réagir in situ avec la naltrexone pour donner le nalméfène et l'oxyde de triphénylphosphine (TPPO).
Le procédé de production du nalméfène permettant d'obtenir un produit pur réalisable à l'échelle industrielle est indiqué ci-dessous :
Dans un premier temps, il y a la préparation d'un ylure de phosphore. Celle-ci s'effectue à partir du mélange d'un sel de phosphonium approprié comme un sel de triphényl-méthyle (préférentiellement bromure de méthyltriphénylphosphonium (MTPPB)), avec le MTHF et une base appropriée. La réaction se fait sous agitation pendant une durée d'environ 2 heures.
Dans un deuxième temps,on ajoute un mélange de naltrexone et de MTHF au mélange précédent. La conversion de la naltrexone en nalméfène se réalise pendant une durée d'environ 5 heures.
Il y a ensuite une séparation à réaliser qui n'est pas décrite ici.
Mode d'action
Le nalméfène diffère de la naltrexone par substitution du groupe cétone en position 6 de la naltrexone par un groupe méthyle, ce qui augmente considérablement l'affinité de liaison pour le récepteur µ-opioïde[11]. Le nalméfène possède également une affinité élevée pour les autres récepteurs opioïdes et est connu comme un « antagoniste universel » pour sa capacité à les bloquer tous les trois (mu, delta et kappa)[12].
Son mode d'action concernant l'addiction à l'alcool passe par le renforcement positif induit par l'alcool sur la libération mésolimbique de dopamine et réduit ainsi la consommation d'alcool.
Indication
Alcool
Les études ont montré que le nalméfène entraine une réduction de 40 % de la consommation totale d'alcool le premier mois et de plus de 60 % à la fin de l'étude (6 ou 12 mois), ce qui représente l'équivalent d'une bouteille de vin par jour. Aucun problème majeur n'a été relevé quant à la tolérance du produit[13].
Dans les essais cliniques utilisant ce médicament, les doses utilisées pour traiter l'alcoolisme étaient de l'ordre de 20 à 80 mg par jour par voie orale[14].
Jeu pathologique
Les doses testées pour le traitement du jeu pathologique sont entre 20 et 100 mg par jour[15],[3].
Efficacité
D'après Prescrire, le nalméfène n'apporte pas de progrès thérapeutique par rapport à l'acamprosate ou à la naltrexone, traitement de référence[16].
D'après la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé, le service médical rendu (SMR) est modéré et l'amélioration de service médical rendu est mineure[17].
Interactions médicamenteuses[5][6]
Aucune étude d'interaction médicamenteuse in vivo n'a été réalisée.
Sur la base d'études in vitro, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue entre le nalméfène (ou ses métabolites) et des médicaments administrés en association, métabolisés par les enzymes CYP450 et UGT les plus courantes ou les transporteurs de membrane.
Lors d'une utilisation occasionnelle, l'association avec des médicaments fortement inhibiteurs de l'enzyme UGT2B7 (par exemple, diclofénac, fluconazole, acétate de médroxyprogestérone, acide méclofénamique) peut significativement augmenter l'exposition au nalméfène cependant des conséquences sont peu probables.
Lorsqu'un traitement à long terme associe le nalméfène et un inhibiteur puissant de l'UGT2B7, l'augmentation de l'exposition au nalméfène ne peut pas être négligée.
D'autre part, l'administration concomitante d'un inducteur de l'UGT (par exemple, dexaméthasone, phénobarbital, rifampicine, oméprazole) peut potentiellement induire une réduction de la concentration en nalméfène dans le sang.
Lorsque Selincro est associé à des agonistes opioïdes (par exemple, certains types de médicaments contre la toux et le rhume, certains médicaments antidiarrhéiques ainsi que les analgésiques opioïdes), ceux-ci peuvent ne pas être efficaces.
Il n'existe pas d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement pertinente entre le nalméfène et l'alcool. Une légère diminution des fonctions cognitives et psychomotrices semble survenir après l'administration de nalméfène. Cependant, l'effet de l'association de nalméfène et d'alcool n'excède pas la somme des effets de chacune des substances prises séparément.
Une prise simultanée d'alcool et de Selincro n'empêche pas les conséquences d'une intoxication aiguë à l'alcool.
Comparaison avec le naltrexone[18]
Le nalméfène est un dérivé opiacé similaire à la naltrexone par sa structure et son activité. Ses avantages par rapport à la naltrexone sont sa demi-vie plus longue[19], une plus grande biodisponibilité par voie orale et aucune toxicité hépatique dose-dépendante. Comme pour les autres médicaments de ce type, le nalméfène peut accélérer les symptômes aigus de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes, ou plus rarement lorsqu'il est utilisé en post-opératoire, contrer les effets des opioïdes utilisés en chirurgie[20].
Le nalméfène est chimiquement distinct de la naltrexone. La substitution du groupe cétone en position 6 de la naltrexone par un groupe méthylène (CH2) permet au nalméfène d’augmenter considérablement son affinité de liaison réceptorielle surtout kappa.
Le nalméfène a ainsi une plus grande affinité pour les récepteurs aux opioïdes du sous-type kappa que la naltrexone. L’affinité du nalméfène pour les récepteurs kappa est en effet 5 fois plus forte (Ki* = 0,64 nM) que celle de la naltrexone (Ki* = 4,8 nM).
Il agit in vitro comme un agoniste partiel sur le récepteur kappa, tandis que la naltrexone n’a pas d’activité sur les récepteurs kappa.
Une recherche pré-clinique comparant le nalméfène à la naltrexone a démontré que les deux ont une efficacité comparable pour réduire l’auto-administration d’alcool chez des animaux non dépendants même si un effet est observé à des doses plus faibles pour le nalméfène (0,1 mg/kg). On attribue cet effet à leur affinité similaire pour le récepteur opioïde mu et leur activité antagoniste. Sur des animaux dépendants, en revanche, qui présentent à la fois une dépendance psychologique et physique, le nalméfène a montré une efficacité supérieure à la naltrexone pour réduire leur auto-administration d’alcool. Il est supposé que l’efficacité supérieure du nalméfène sur les animaux dépendants serait due essentiellement aux différences d’affinité entre les deux molécules pour le récepteur kappa en faveur du nalméfène et au fait que seuls les rats dépendants présentent une hyperactivité de la voie dynorphine-récepteurs kappa. Cette plus grande efficacité du nalméfène relayée par une action au niveau des récepteurs kappa est confirmée lorsqu’un antagoniste spécifique des récepteurs kappa est utilisé. D’autre part, le nalméfène a une demi-vie plus longue et une meilleure biodisponibilité plasmatique que la naltrexone, et semble être moins hépatotoxique que la naltrexone.
Notes et références
Notes
Références
- Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
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