Voie de signalisation PI3K/AKT

Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre.
L'activation de la voie PI3K/AKT/mTOR dans la régulation de la transition épithélio-mésenchymateuse pendant la progression du cancer colorectal. Le récepteur MOR appartient au récepteur couplé aux protéines G.

La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire importante dans la régulation du cycle cellulaire. Par conséquent, il est directement lié à la quiescence cellulaire, à la prolifération, au cancer et à la longévité. L'activation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) phosphoryle et active la protéine kinase B (AKT), en le localisant dans la membrane plasmique[1]. L'AKT peut avoir un certain nombre d'effets en aval tels que l'activation de CREB[2], l'inhibition de p27[3], la localisation de FOXO dans le cytoplasme[3], l'activation de PtdIns-3ps[4], et l'activation de mTOR[3] qui peuvent affecter la transcription de p70 ou 4EBP1[3]. Il existe de nombreux facteurs connus qui améliorent la voie PI3K/AKT, notamment du facteur de croissance épidermique[5], Sonic hedgehog[2], l'IGF-1[2], l'insuline[3], et la CaM[4]. La leptine et l'insuline recrutent la signalisation PI3K pour la régulation métabolique[6]. La voie est inhibé par divers facteurs, notamment PTEN[7], GSK3B[2], et HB9[5].

Dans de nombreux cancers, cette voie est hyperactive, réduisant ainsi l’apoptose et permettant la prolifération. Cette voie est cependant nécessaire pour favoriser la croissance et la prolifération lors de la différenciation des cellules souches adultes, en particulier des cellules souches neurales[2]. C'est la difficulté de trouver un degré approprié de prolifération par rapport à la différenciation que les chercheurs tentent de déterminer afin d'utiliser cet équilibre dans le développement de diverses thérapies[2]. De plus, cette voie s'est avérée être un élément nécessaire dans la potentialisation neuronale à long terme[4],[8].

Fonctionnement[modifier | modifier le code]

Cette section est vide, insuffisamment détaillée ou incomplète. Votre aide est la bienvenue ! Comment faire ?

Rôle[modifier | modifier le code]

Prolifération de cellules souches neurales[modifier | modifier le code]

Réponse au glucose[modifier | modifier le code]

Les cellules souches neurales du cerveau doivent trouver un équilibre entre le maintien de leur multipotence, leur auto-renouvelant et leur prolifération face à leur différentiation et leur quiescence. La voie PI3K/AKT est cruciale dans ce processus de prise de décision. Les cellules souches neurales sont capables de détecter et de répondre aux changements dans le cerveau ou dans l'organisme. Lorsque la glycémie est extrêmement élevée, l’insuline est libérée par le pancréas. L'activation des récepteurs de l'insuline active la voie PI3K/AKT, qui favorise la prolifération[3]. De cette manière, lorsqu’il y a un taux élevé de glucose et une énergie abondante dans l’organisme, la voie PI3K/AKT est activée et les cellules souches neurales ont tendance à proliférer. Lorsqu’il y a de faibles quantités d’énergie disponible, la voie PI3K/AKT est moins active et les cellules adoptent un état de quiescence. Cela se produit, en partie, lorsque l'AKT phosphoryle FOXO, gardant FOXO dans le cytoplasme[3]. FOXO, une fois déphosphorylé, peut pénétrer dans le noyau et agir comme facteur de transcription pour favoriser l'expression de divers suppresseurs de tumeurs tels que p27 et p21[3]. Ces suppresseurs de tumeurs poussent les cellules souches neurales à entrer en quiétude. Lors de l'inactivation du gène FOXO les cellules souches neurales perdent la capacité à entrer dans un état de quiescence et perdent leur caractère de cellule souche neurale, pouvant éventuellement entrer dans un état semblable à celui des cellules cancéreuses.

PTEN[modifier | modifier le code]

La voie PI3K/AKT possède un inhibiteur naturel appelé homologue de la phosphatase et de la tensine dont la fonction est de limiter la prolifération des cellules, contribuant ainsi à prévenir le cancer. Il a été démontré que l'élimination du phosphatase et de la tensine augmente la masse du cerveau en raison de la prolifération non régulée qui se produit[3]. Phosphatase et de la tensine agit en déphosphorylant PIP3 en PIP2, ce qui limite la capacité de l'AKT à se lier à la membrane, diminuant ainsi son activité. Les carences en phosphatase et de la tensine peuvent être compensées en aval pour sauver la différenciation ou la quiescence. Désactivé l'expression du gène de la phosphatase et de la tensine n'est pas aussi grave que de supprimer FOXO pour cette raison[3].

CREB[modifier | modifier le code]

L'élément de réponse à l'AMPc CREB est étroitement lié à la décision cellulaire de proliférer ou non. Les cellules forcées de surexprimer l’AKT augmentent leur expression de CREB et leur prolifération par rapport aux autres cellules. Ces cellules expriment également moins de marqueurs de cellules gliales et neurales tels que GFAP ou β-tubuline[2]. En effet, CREB est un facteur de transcription qui influence la transcription de la cycline A qui favorise la prolifération[2]. Par exemple, les cellules progénitrices neurales de l’hippocampe adulte doivent être mises en suspens en tant que cellules souches pour se différencier ultérieurement. Ceci est réglementé par Shh. Shh fonctionne grâce à une dépendance lente à la synthèse protéique, qui stimule d'autres cascades qui fonctionnent en synergie avec la voie PI3K/AKT pour induire la prolifération. Ensuite, d'autre voie peuvent être désactivée et les effets de la voie PI3K/AKT deviennent insuffisants pour arrêter la différenciation[2]. Les spécificités de cette voie sont inconnues.

Rôles dans le cancer[modifier | modifier le code]

Cancer des ovaires[modifier | modifier le code]

La voie PI3K/AKT/mTOR est un régulateur central du cancer de l’ovaire. Les PIM kinases sont surexprimées dans de nombreux types de cancer et contribuent également à la régulation du cancer de l’ovaire. Les PIM activent directement et indirectement mTOR et ses effecteurs en amont comme AKT. En outre, les PIM kinases peuvent provoquer une phosphorylation du récepteur du substrat de l'insuline, ce qui peut altérer la PI3K. Cela indique l'interaction étroite du PIM avec la cascade PI3K/AKT/mTOR et ses composants. De même, il a également été rapporté que l'AKT effectuait la phosphorylation BAD dans les cellules cancéreuses. PIM et le réseau PI3K/AKT/mTOR peuvent tous deux inhiber les expressions P21 et P27 dans les cellules cancéreuses. Ces données suggèrent une forte possibilité d'interaction et de pertinence des kinases PIM et du réseau PI3K/AKT/mTOR dans la régulation du cancer de l'ovaire[9]. Cependant, cibler cette voie dans le cancer de l'ovaire s'est avéré difficile, plusieurs essais n'ayant pas réussi à obtenir un bénéfice clinique suffisant[10],[11].

Cancer du sein[modifier | modifier le code]

Dans de nombreux types de cancer du sein, les aberrations de la voie PI3K/AKT/mTOR sont les anomalies génomiques les plus courantes. Les aberrations connues les plus courantes incluent la mutation du gène PIK3CA et les mutations avec perte de fonction ou silençage épigénétique de la phosphatase et de la tensine[12]. La voie PI3K/Akt/mTOR est activée dans environ 30 à 40 % des cas de Colombie-Britannique. Dans le cancer du sein triple négatif, l'activation oncogène de la voie PI3K/AKT/mTOR peut se produire en fonction de la surexpression de régulateurs en amont comme l'EGFR, de l'activation de mutations de PIK3CA, de la perte de fonction ou de l'expression de l'homologue de la phosphatase et de la tensine et l'inositol polyphosphatase riche en proline, qui sont des régulateurs négatifs de PI3K[13].

Cancer urothélial[modifier | modifier le code]

PIK3CA présente fréquemment des mutations de gain de fonction dans le cancer urothélial[14]. Semblable à PI3Ka, PI3Kb est exprimé dans de nombreuses cellules différentes et est principalement impliqué dans l’activation des plaquettes et le développement de maladies thrombotiques. Des études ont montré que PI3Kb contribue également à la prolifération tumorale. Plus précisément, il joue un rôle important dans la tumorigenèse des cancers phosphatase et de la tensine négatifs[15]. Il a été rapporté que l'interférence avec le gène PI3Kb pourrait constituer une approche thérapeutique pour les cancers de la vessie à haut risque avec perte de la phosphatase et de la tensine mutant et de la Cadhérine E. Les inhibiteurs isoformes spécifiques de PI3Kb constituent un traitement potentiel pour les cancers déficients en phosphatase et de la tensine[16].

Cancer de la prostate[modifier | modifier le code]

La voie PI3K est une source majeure de résistance aux médicaments dans le cancer de la prostate. Cela est particulièrement vrai dans le cancer de la prostate résistant à la castration, où les tumeurs deviennent résistantes au traitement de privation androgénique, qui bloque la capacité des tumeurs à utiliser l'hormone androgène pour se développer[17]. Cela est dû à un mécanisme de rétroaction complexe qui existe entre le récepteur des androgènes et la voie PI3K[18]. Comme dans d'autres types de tumeurs, des mutations dans des gènes clés de cette voie peuvent conduire à une hyperactivation de cette voie, par exemple dans PIK3CA[19],[20], L'augmentation du nombre de copies de PIK3CA et l'augmentation de l'expression de l'ARNm augmentent également l'activation de la voie dans les cancers de la prostate[21]. Il a été démontré que les gains dans la région génétique voisine 3q26.31-32 coexistent avec un certain nombre de membres proches de la famille PI3K, notamment PIK3CA, PIK3CB et PIK3R4, entraînant des changements transcriptionnels dans PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R4 ainsi que les voies associées avec prolifération cellulaire. Ces gains étendus sont associés au score de Gleason, au stade de la tumeur, aux métastases ganglionnaires et à d'autres caractéristiques cliniques agressives[22]. Chez les patients traités avec des inhibiteurs de PI3K, ceux présentant des gains en nombre de copies de PIK3CB semblent avoir une sensibilité accrue aux médicaments[23].

Rôle dans la croissance du cerveau[modifier | modifier le code]

En plus de son rôle dans la plasticité synaptique décrit ci-dessus, la voie de signalisation PI3K-AKT joue également un rôle important dans la croissance cérébrale, qui est altérée lorsque la signalisation PI3K est perturbée. Par exemple, le volume intracrânien est également associé à cette voie, en particulier avec les variantes introniques de l'AKT3[24]. L'hormone thyroïdienne a été identifiée à l'origine comme le principal régulateur de la croissance cérébrale et de la cognition, et des preuves récentes ont démontré que l'hormone thyroïdienne produit certains de ses effets sur la maturation et la plasticité des synapses via PI3K[25].

Thérapies[modifier | modifier le code]

Inhibiteur de PI3K[modifier | modifier le code]

Les inhibiteurs de PI3K peuvent vaincre la résistance aux médicaments et améliorer les résultats du cancer du sein avancé (ABC)[12]. Différents inhibiteurs de PI3K présentent des effets différents contre différents types de PI3K. Les inhibiteurs pan-PI3K de classe IA ont été étudiés de manière plus approfondie que les inhibiteurs spécifiques des isoformes ; Le pictilisib est un autre inhibiteur pan-PI3K avec une plus grande activité d'inhibiteur de sous-unité α que le buparlisib[13]. L'idélalisib est le premier inhibiteur de PI3K approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis et est utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique récidivante/réfractaire, du lymphome lymphocytaire à petits petits et du lymphome folliculaire. Le copanlisib est approuvé pour le lymphome folliculaire récidivant chez les patients ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs[26]. Le duvelisib est approuvé pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique en rechute/réfractaire/du lymphome lymphoïde à petits lymphocytes (LLC/SLL) et du lymphome folliculaire en rechute/réfractaire, deux indications pour les patients ayant reçu au moins deux traitements antérieurs[27].

Inhibiteur d'Akt[modifier | modifier le code]

L'AKT est en aval de PI3K et est inhibée par l'Ipatasertib[13]. Akt est une kinase de la famille AGC et un nœud de signalisation central de la voie PAM. Il existe trois isozymes Akt, Akt1, Akt2 et Akt3. Les inhibiteurs de petites molécules d'Akt1 pourraient être particulièrement utiles pour cibler les tumeurs présentant une forte prévalence de mutations activatrices d'Akt1 E17K, observées dans 4 à 6 % des cancers du sein et 1 à 2 % des cancers colorectaux[28]. La recherche sur l'inhibition de l'Akt s'est concentrée sur l'inhibition de deux sites de liaison distincts :

  • la poche allostérique de l'enzyme inactive
  • le site de liaison de l’ATP.

Les inhibiteurs allostériques de l'Akt, mis en évidence par MK-2206, ont été largement évalués en milieu clinique ; Récemment, d’autres inhibiteurs allostériques de l’Akt ont été identifiés. ARQ-092 est un puissant inhibiteur pan-Akt qui peut inhiber la croissance tumorale de manière préclinique et fait actuellement l'objet d'études cliniques de phase I[28].

inhibiteur de mTOR[modifier | modifier le code]

Il existe une corrélation significative entre mTOR phosphorylé et le taux de survie des patients atteints de cancer du sein triple négatif de stades I et II. Un modèle de xénogreffe cancer du sein triple négatif dérivé d'un patient testant la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, a montré une inhibition de la croissance tumorale de 77 à 99 %, ce qui est significativement plus élevé que ce qui a été observé avec la doxorubicine ; des études de phosphorylation des protéines ont indiqué que l'activation constitutive de la voie mTOR diminuait avec le traitement[13].

Inhibiteurs doubles PI3K/AKT/mTOR[modifier | modifier le code]

Il a été émis l’hypothèse que le blocage de la voie PI3K/AKT/mTOR pourrait entraîner une augmentation de l’activité antitumorale du cancer du sein triple négatif. Les données précliniques ont montré que la combinaison de composés ciblant différentes molécules apparentées dans la voie PI3K/AKT/mTOR conduit à une activité synergique. Sur la base de ces résultats, de nouveaux composés ciblant simultanément différents composants de la voie PI3K/AKT/mTOR continuent d’être développés. Par exemple, le gedatolisib inhibe les formes mutantes de PI3K-α avec une activité kinase élevée à des concentrations équivalentes à la CI50 pour la PI3K-α de type sauvage. Les isoformes PI3K-β, -δ et -γ ont été inhibées par le gédatolisib à des concentrations environ 10 fois supérieures à celles observées pour PI3K-α[13]. Un autre avantage du ciblage simultané de PI3K et de mTOR est l’inhibition plus robuste des boucles de rétroaction positives du récepteur tyrosine kinase observée avec l’inhibition isolée de PI3K[29]. Le Gedatolisib est actuellement en cours de développement pour le traitement du cancer du sein triple négatif, en association avec le conjugué anticorps-médicament PTK7. L'apitolisib (GDC-0980) est un inhibiteur de PI3K (sous-unités α, δ et γ) qui cible également mTORC[30].

Thérapie co-ciblée par la voie PI3K[modifier | modifier le code]

Il existe de nombreuses voies de signalisation cellulaire qui présentent des interférences avec la voie PI3K, permettant potentiellement aux cellules cancéreuses d'échapper à l'inhibition de PI3K[31]. En tant que telle, l’inhibition de la voie PI3K aux côtés d’autres cibles pourrait offrir une réponse synergique, telle que celle observée avec l’inhibition co-ciblée PI3K et MEK dans les cellules cancéreuses du poumon[32]. Plus récemment, le co-ciblage de la voie PI3K avec les kinases PIM a été suggéré, de nombreuses études précliniques suggérant le bénéfice potentiel de cette approche[33],[34]. Le développement de panels de lignées cellulaires résistantes à l’inhibition de la voie PI3K pourrait conduire à l’identification de futures co-cibles et à une meilleure compréhension des voies susceptibles de compenser la perte de signalisation PI3K à la suite d'un traitement médicamenteux[35]. L'inhibition combinée de PI3K avec des thérapies plus traditionnelles telles que la chimiothérapie peut également offrir une réponse améliorée par rapport à l'inhibition de PI3K seule[36].

Cellules souches neurales[modifier | modifier le code]

Le type de signalisation du facteur de croissance peut déterminer si les cellules souches neurales se différencient ou non en motoneurones. L’amorçage d’un milieu de culture avec FGF2 diminue l’activité de la voie PI3K/AKT, qui active GSK3β. Cela augmente l'expression de HB9[5]. L'inhibition directe de PI3K dans les cellules souches neurales conduit à une population de cellules purement HB9+ et se différenciant avec une efficacité élevée en motoneurones. La greffe de ces cellules dans différentes parties de rats génère des motoneurones quel que soit le microenvironnement des cellules transplantées[5]. Après une blessure, les cellules souches neurales entrent dans une phase de réparation et expriment des niveaux élevés de PI3K pour améliorer la prolifération. C'est meilleur pour la survie des neurones dans leur ensemble, mais cela se fait au détriment de la génération de motoneurones. Par conséquent, il peut être difficile pour les motoneurones blessés de récupérer leurs capacités[5]. Le but de la recherche moderne est de générer des cellules souches neurales qui peuvent proliférer tout en se différenciant en motoneurones. Réduire l'effet de la voie PI3K et augmenter l'effet de GSK3β et HB9 dans les cellules souches neurales est un moyen potentiel de générer ces cellules[5].

Inhibiteurs du PTEN[modifier | modifier le code]

PTEN est un suppresseur de tumeur qui inhibe la voie PI3K/AKT. Les inhibiteurs de PTEN, tels que le bisperoxovanadium[37], peuvent améliorer la voie PI3K/AKT pour favoriser la migration cellulaire[38], la survie[39] et la prolifération[7]. Bien qu'il existe certaines inquiétudes quant à une éventuelle dérégulation du cycle cellulaire et à la tumorigenèse, une inhibition temporaire et modérée du PTEN peut conférer une neuroprotection contre les lésions cérébrales traumatiques[40] et améliorer la récupération du système nerveux central en rétablissant les connexions perdues par l'axonogenèse[7].

Potentialisation à long terme[modifier | modifier le code]

Pour que la potentialisation à long terme se produise, il doit y avoir une stimulation des récepteurs NMDA, ce qui provoque l'insertion post-synaptique des récepteurs AMPA. PI3K se lie aux récepteurs AMPA dans une région conservée pour orienter les récepteurs dans la membrane, en particulier au niveau de la sous-unité GluR[4]. L'activité PI3K augmente en réponse aux ions calcium et à la CaM. De plus, AKT localise les PtdIns-3P dans la post-synapse, qui recrute des protéines d'accueil telles que tSNARE et Vam7. Cela conduit directement à l'amarrage de l'AMPA dans la post-synapse[4]. mTOR a activé p70S6K et inactivé 4EBP1, ce qui modifie l'expression des gènes pour permettre à la potentialisation à long terme de se produire[8]. L'entraînement au conditionnement de la peur à long terme a été affecté chez les rats, mais il n'y a eu aucun effet sur le conditionnement à court terme. Plus précisément, le conditionnement de la peur par l’amygdale a été perdu. Il s'agit d'un type de conditionnement de traces qui est une forme d'apprentissage qui nécessite l'association d'un stimulus conditionné avec un stimulus inconditionné. Cet effet a été perdu dans les knockdowns de PI3K et augmenté dans les surexpressions de PI3K[8].

Références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ (en-US) David King, Daniel Yeomanson et Helen E. Bryant, « PI3King the Lock: Targeting the PI3K/Akt/mTOR Pathway as a Novel Therapeutic Strategy in Neuroblastoma », Journal of Pediatric Hematology/Oncology, vol. 37, no 4,‎ , p. 245 (ISSN 1077-4114, DOI 10.1097/MPH.0000000000000329, lire en ligne, consulté le )
  2. ↑ a b c d e f g h et i (en) Joseph Peltier, Analeah O'Neill et David V. Schaffer, « PI3K/Akt and CREB regulate adult neural hippocampal progenitor proliferation and differentiation », Developmental Neurobiology, vol. 67, no 10,‎ , p. 1348–1361 (ISSN 1932-8451 et 1932-846X, DOI 10.1002/dneu.20506, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ a b c d e f g h i et j Victoria A. Rafalski et Anne Brunet, « Energy metabolism in adult neural stem cell fate », Progress in Neurobiology, vol. 93, no 2,‎ , p. 182–203 (ISSN 0301-0082, DOI 10.1016/j.pneurobio.2010.10.007, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ a b c d et e Heng-Ye Man, Qinhua Wang, Wei-Yang Lu et William Ju, « Activation of PI3-Kinase Is Required for AMPA Receptor Insertion during LTP of mEPSCs in Cultured Hippocampal Neurons », Neuron, vol. 38, no 4,‎ , p. 611–624 (ISSN 0896-6273, DOI 10.1016/s0896-6273(03)00228-9, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ a b c d e et f (en) Luis Ojeda, Junling Gao, Kristopher G. Hooten et Enyin Wang, « Critical Role of PI3K/Akt/GSK3β in Motoneuron Specification from Human Neural Stem Cells in Response to FGF2 and EGF », PLOS ONE, vol. 6, no 8,‎ , e23414 (ISSN 1932-6203, PMID 21887250, PMCID PMC3160859, DOI 10.1371/journal.pone.0023414, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ (en) David Garcia‐Galiano, Beatriz C. Borges, Susan J. Allen et Carol F. Elias, « PI 3K signalling in leptin receptor cells: Role in growth and reproduction », Journal of Neuroendocrinology, vol. 31, no 5,‎ (ISSN 0953-8194 et 1365-2826, PMID 30618188, PMCID PMC6533139, DOI 10.1111/jne.12685, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ a b et c (en) Lindsey A. Wyatt, Marie T. Filbin et Hans S. Keirstead, « PTEN inhibition enhances neurite outgrowth in human embryonic stem cell–derived neuronal progenitor cells », Journal of Comparative Neurology, vol. 522, no 12,‎ , p. 2741–2755 (ISSN 0021-9967 et 1096-9861, DOI 10.1002/cne.23580, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ a b et c (en) Li Sui, Jing Wang et Bao-Ming Li, « Role of the phosphoinositide 3-kinase-Akt-mammalian target of the rapamycin signaling pathway in long-term potentiation and trace fear conditioning memory in rat medial prefrontal cortex », Learning & Memory, vol. 15, no 10,‎ , p. 762–776 (ISSN 1072-0502 et 1549-5485, PMID 18832563, DOI 10.1101/lm.1067808, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) Aziz Ur Rehman Aziz, Sumbal Farid, Kairong Qin et Hanqin Wang, « PIM Kinases and Their Relevance to the PI3K/AKT/mTOR Pathway in the Regulation of Ovarian Cancer », Biomolecules, vol. 8, no 1,‎ , p. 7 (ISSN 2218-273X, PMID 29401696, PMCID PMC5871976, DOI 10.3390/biom8010007, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) Marcia A. Ciccone, Asaf Maoz, Jennifer K. Casabar et Hiroko Machida, « Clinical outcome of treatment with serine-threonine kinase inhibitors in recurrent epithelial ovarian cancer: a systematic review of literature », Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 25, no 7,‎ , p. 781–796 (ISSN 1354-3784 et 1744-7658, PMID 27101098, PMCID PMC7534810, DOI 10.1080/13543784.2016.1181748, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) Asaf Maoz, Marcia A. Ciccone, Shinya Matsuzaki et Robert L. Coleman, « Emerging serine-threonine kinase inhibitors for treating ovarian cancer », Expert Opinion on Emerging Drugs, vol. 24, no 4,‎ , p. 239–253 (ISSN 1472-8214 et 1744-7623, PMID 31755325, PMCID PMC7526049, DOI 10.1080/14728214.2019.1696773, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ a et b Jacques Raphael, Danielle Desautels, Kathleen I. Pritchard et Ekaterina Petkova, « Phosphoinositide 3-kinase inhibitors in advanced breast cancer: A systematic review and meta-analysis », European Journal of Cancer, vol. 91,‎ , p. 38–46 (ISSN 0959-8049, DOI 10.1016/j.ejca.2017.12.010, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ a b c d et e (en) Ricardo L. B. Costa, Hyo Sook Han et William J. Gradishar, « Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in triple-negative breast cancer: a review », Breast Cancer Research and Treatment, vol. 169, no 3,‎ , p. 397–406 (ISSN 1573-7217, DOI 10.1007/s10549-018-4697-y, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ Violeta Serra, Ben Markman, Maurizio Scaltriti et Pieter J.A. Eichhorn, « NVP-BEZ235, a Dual PI3K/mTOR Inhibitor, Prevents PI3K Signaling and Inhibits the Growth of Cancer Cells with Activating PI3K Mutations », Cancer Research, vol. 68, no 19,‎ , p. 8022–8030 (ISSN 0008-5472 et 1538-7445, DOI 10.1158/0008-5472.can-08-1385, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ Sandy T. Liu, Gavin Hui, Colleen Mathis et Karim Chamie, « The Current Status and Future Role of the Phosphoinositide 3 Kinase/AKT Signaling Pathway in Urothelial Cancer: An Old Pathway in the New Immunotherapy Era », Clinical Genitourinary Cancer, vol. 16, no 2,‎ , e269–e276 (ISSN 1938-0682, PMID 29199023, DOI 10.1016/j.clgc.2017.10.011, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ David G. Winkler, Kerrie L. Faia, Jonathan P. DiNitto et Janid A. Ali, « PI3K-δ and PI3K-γ Inhibition by IPI-145 Abrogates Immune Responses and Suppresses Activity in Autoimmune and Inflammatory Disease Models », Chemistry & Biology, vol. 20, no 11,‎ , p. 1364–1374 (ISSN 1074-5521, DOI 10.1016/j.chembiol.2013.09.017, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ Soonbum Park, Young Sik Kim, Davis Yeon Kim et Insuk So, « PI3K pathway in prostate cancer: All resistant roads lead to PI3K », Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, vol. 1870, no 2,‎ , p. 198–206 (ISSN 0304-419X, DOI 10.1016/j.bbcan.2018.09.001, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ Brett S. Carver, Caren Chapinski, John Wongvipat et Haley Hieronymus, « Reciprocal Feedback Regulation of PI3K and Androgen Receptor Signaling in PTEN-Deficient Prostate Cancer », Cancer Cell, vol. 19, no 5,‎ , p. 575–586 (ISSN 1535-6108, PMID 21575859, PMCID PMC3142785, DOI 10.1016/j.ccr.2011.04.008, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en) Muhammad Saddiq Zahari, Xinyan Wu, Brian G. Blair et Sneha M. Pinto, « Activating Mutations in PIK3CA Lead to Widespread Modulation of the Tyrosine Phosphoproteome », Journal of Proteome Research, vol. 14, no 9,‎ , p. 3882–3891 (ISSN 1535-3893 et 1535-3907, PMID 26267517, PMCID PMC4641567, DOI 10.1021/acs.jproteome.5b00302, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ Helen B. Pearson, Jason Li, Valerie S. Meniel et Christina M. Fennell, « Identification of Pik3ca Mutation as a Genetic Driver of Prostate Cancer That Cooperates with Pten Loss to Accelerate Progression and Castration-Resistant Growth », Cancer Discovery, vol. 8, no 6,‎ , p. 764–779 (ISSN 2159-8274 et 2159-8290, DOI 10.1158/2159-8290.cd-17-0867, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ Laia Agell, Silvia Hernández, Marta Salido et Silvia de Muga, « PI3K signaling pathway is activated by PIK3CA mRNA overexpression and copy gain in prostate tumors, but PIK3CA, BRAF, KRAS and AKT1 mutations are infrequent events », Modern Pathology, vol. 24, no 3,‎ , p. 443–452 (ISSN 0893-3952, DOI 10.1038/modpathol.2010.208, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ (en) Benjamin S. Simpson, Niedzica Camacho, Hayley J. Luxton et Hayley Pye, « Genetic alterations in the 3q26.31-32 locus confer an aggressive prostate cancer phenotype », Communications Biology, vol. 3, no 1,‎ , p. 1–10 (ISSN 2399-3642, PMID 32796921, PMCID PMC7429505, DOI 10.1038/s42003-020-01175-x, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ Johann de Bono, Hendrik-Tobias Arkenau, Joaquin Mateo et Jeffrey R. Infante, « Abstract CT328: Exploratory genetic analysis of tumors from a phase I/II dose escalation study of GSK2636771 in patients (pts) with PTEN deficient advanced tumors », Cancer Research, vol. 75, no 15_Supplement,‎ , CT328–CT328 (ISSN 0008-5472 et 1538-7445, DOI 10.1158/1538-7445.am2015-ct328, lire en ligne, consulté le )
  24. ↑ (en) Hieab H. H. Adams, Derrek P. Hibar, Vincent Chouraki et Jason L. Stein, « Novel genetic loci underlying human intracranial volume identified through genome-wide association », Nature Neuroscience, vol. 19, no 12,‎ , p. 1569–1582 (ISSN 1546-1726, PMID 27694991, PMCID PMC5227112, DOI 10.1038/nn.4398, lire en ligne, consulté le )
  25. ↑ (en) Negin P. Martin, Ezequiel Marron, Fernandez de Velasco, Fengxia Mizuno, Erica L. Scappini, Bernd Gloss, Christian Erxleben, Jason G. Williams, Heather M. Stapleton et Saverio Gentile, « A Rapid Cytoplasmic Mechanism for PI3 Kinase Regulation by the Nuclear Thyroid Hormone Receptor, TRβ, and Genetic Evidence for Its Role in the Maturation of Mouse Hippocampal Synapses In Vivo », Endocrinology, vol. 155, no 9,‎ , p. 3713-3724 (PMID 24932806, PMCID PMC4138568, DOI 10.1210/en.2013-2058, lire en ligne, consulté le )
  26. ↑ I. Brian Greenwell, Andrew Ip et Jonathon B. Cohen, « PI3K Inhibitors: Understanding Toxicity Mechanisms and Management », Oncology (Williston Park, N.Y.), vol. 31, no 11,‎ , p. 821–828 (ISSN 0890-9091, PMID 29179250, lire en ligne, consulté le )
  27. ↑ (en) Center for Drug Evaluation and Research, « duvelisib (COPIKTRA, Verastem, Inc.) for adult patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) », FDA,‎ (lire en ligne, consulté le )
  28. ↑ a et b Bayard R. Huck et Igor Mochalkin, « Recent progress towards clinically relevant ATP-competitive Akt inhibitors », Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 27, no 13,‎ , p. 2838–2848 (ISSN 0960-894X, DOI 10.1016/j.bmcl.2017.04.090, lire en ligne, consulté le )
  29. ↑ (en) Anindita Chakrabarty, Violeta Sánchez, María G. Kuba et Cammie Rinehart, « Feedback upregulation of HER3 (ErbB3) expression and activity attenuates antitumor effect of PI3K inhibitors », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 109, no 8,‎ , p. 2718–2723 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 21368164, PMCID PMC3286932, DOI 10.1073/pnas.1018001108, lire en ligne, consulté le )
  30. ↑ (en) David Cappellen, Sixtina Gil Diez de Medina, Dominique Chopin et Jean Paul Thiery, « Frequent loss of heterozygosity on chromosome 10q in muscle-invasive transitional cell carcinomas of the bladder », Oncogene, vol. 14, no 25,‎ , p. 3059–3066 (ISSN 1476-5594, DOI 10.1038/sj.onc.1201154, lire en ligne, consulté le )
  31. ↑ Susan Heavey, Kenneth J. O’Byrne et Kathy Gately, « Strategies for co-targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in NSCLC », Cancer Treatment Reviews, vol. 40, no 3,‎ , p. 445–456 (ISSN 0305-7372, DOI 10.1016/j.ctrv.2013.08.006, lire en ligne, consulté le )
  32. ↑ (en) Susan Heavey, Sinead Cuffe, Stephen Finn et Vincent Young, « In pursuit of synergy: An investigation of the PI3K/mTOR/MEK co-targeted inhibition strategy in NSCLC », Oncotarget, vol. 7, no 48,‎ , p. 79526–79543 (ISSN 1949-2553, PMID 27765909, PMCID PMC5346733, DOI 10.18632/oncotarget.12755, lire en ligne, consulté le )
  33. ↑ (en) Sabina Luszczak, Christopher Kumar, Vignesh Krishna Sathyadevan et Benjamin S. Simpson, « PIM kinase inhibition: co-targeted therapeutic approaches in prostate cancer », Signal Transduction and Targeted Therapy, vol. 5, no 1,‎ , p. 1–10 (ISSN 2059-3635, PMID 32296034, PMCID PMC6992635, DOI 10.1038/s41392-020-0109-y, lire en ligne, consulté le )
  34. ↑ Tom Malone, Lea Schäfer, Nathalie Simon et Susan Heavey, « Current perspectives on targeting PIM kinases to overcome mechanisms of drug resistance and immune evasion in cancer », Pharmacology & Therapeutics, vol. 207,‎ , p. 107454 (ISSN 0163-7258, DOI 10.1016/j.pharmthera.2019.107454, lire en ligne, consulté le )
  35. ↑ (en) Susan Heavey, Paul Dowling, Gillian Moore et Martin P. Barr, « Development and characterisation of a panel of phosphatidylinositide 3-kinase – mammalian target of rapamycin inhibitor resistant lung cancer cell lines », Scientific Reports, vol. 8, no 1,‎ , p. 1652 (ISSN 2045-2322, PMID 29374181, PMCID PMC5786033, DOI 10.1038/s41598-018-19688-1, lire en ligne, consulté le )
  36. ↑ (en) Susan Heavey, Peter Godwin, Anne-Marie Baird et Martin P Barr, « Strategic targeting of the PI3K–NFκB axis in cisplatin-resistant NSCLC », Cancer Biology & Therapy, vol. 15, no 10,‎ , p. 1367–1377 (ISSN 1538-4047 et 1555-8576, PMID 25025901, PMCID PMC4130730, DOI 10.4161/cbt.29841, lire en ligne, consulté le )
  37. ↑ (en) Annette C. Schmid, Richard D. Byrne, Ramón Vilar et Rüdiger Woscholski, « Bisperoxovanadium compounds are potent PTEN inhibitors », FEBS Letters, vol. 566, nos 1-3,‎ , p. 35–38 (ISSN 0014-5793 et 1873-3468, DOI 10.1016/j.febslet.2004.03.102, lire en ligne, consulté le )
  38. ↑ (en) Cosmin Mihai, Shengying Bao, Ju-Ping Lai et Samir N. Ghadiali, « PTEN inhibition improves wound healing in lung epithelia through changes in cellular mechanics that enhance migration », American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, vol. 302, no 3,‎ , L287–L299 (ISSN 1040-0605 et 1522-1504, PMID 22037358, PMCID PMC3289272, DOI 10.1152/ajplung.00037.2011, lire en ligne, consulté le )
  39. ↑ (en) J‐P Lai, J T Dalton et D L Knoell, « Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten (PTEN) as a molecular target in lung epithelial wound repair », British Journal of Pharmacology, vol. 152, no 8,‎ , p. 1172–1184 (ISSN 0007-1188 et 1476-5381, PMID 17922022, PMCID PMC2189995, DOI 10.1038/sj.bjp.0707501, lire en ligne, consulté le )
  40. ↑ (en) Chandler L. Walker, Melissa J. Walker, Nai-Kui Liu et Emelie C. Risberg, « Systemic Bisperoxovanadium Activates Akt/mTOR, Reduces Autophagy, and Enhances Recovery following Cervical Spinal Cord Injury », PLOS ONE, vol. 7, no 1,‎ , e30012 (ISSN 1932-6203, PMID 22253859, PMCID PMC3254642, DOI 10.1371/journal.pone.0030012, lire en ligne, consulté le )
v · m
Voie de signalisation
Agents
Récepteur ligands
Récepteur
Second messager
Facteur de transcription
A distance
Autres concepts
Ce document provient de « https://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Voie_de_signalisation_PI3K/AKT&oldid=214380689 ».