Intégrine

Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre.
Aller à : navigation, rechercher
Domaines intégrine αVβ3 extracellulaires
Description de cette image, également commentée ci-après

Structure d'un segment extracellulaire d'intégrine αVβ3[1] (PDB 1JV2)

Domaine protéique
Pfam PF08441
Pfam CL0159
InterPro IPR013649
SCOP 1jv2
SUPERFAMILY 1jv2
Région cytoplasmique d'intégrine α
Description de cette image, également commentée ci-après

Structure de la protéine chaperonne PAPD[2] (PDB 1DPK)

Domaine protéique
Pfam PF00357
InterPro IPR000413
PROSITE PDOC00215
SCOP 1dpk
SUPERFAMILY 1dpk
OPM 197
OPM 2knc
Chaine β d'intégrine
Description de l'image Integrinalpha.png.
Domaine protéique
Pfam PF00362
InterPro IPR002369
SMART SM00187
PROSITE PDOC00216
SCOP 1jv2
SUPERFAMILY 1jv2
Domaine cytoplasmique d'intégrine β7 complexé avec la filamine
Description de cette image, également commentée ci-après

Structure d'un peptide terminal cytoplasmique d'intégrine β7 complexé avec une filamine crystal structure of the filamin a repeat 21 complexed with the integrin beta7 cytoplasmic tail peptide (PDB 2BRQ)

Domaine protéique
Pfam PF08725
InterPro IPR014836
SCOP 1m8O
SUPERFAMILY 1m8O

Les intégrines sont des récepteurs d'adhésion cellulaire, c'est-à-dire des protéines transmembranaires dont l'une des extrémités interagit en général avec des protéines de la matrice extracellulaire situées à l'extérieur de la cellule (quelques intégrines peuvent interagir avec des protéines transmembranaires de cellules voisines), l'autre extrémité interagissant avec des constituants intracellulaires, notamment des molécules de signalisation contrôlant la migration, la survie, la prolifération et la différenciation.

Les intégrines sont constituées d'une sous-unité alpha et d'une sous-unité bêta. La plupart d'entre elles se lient aux molécules de la matrice extracellulaire (par leur région extracellulaire) et aux microfilaments d'actine via un certain nombre de protéines de liaison qui s'associent à leur région intracellulaire. Il existe des exceptions comme le dimère α6β4 qui est relié à des filaments intermédiaires et constitue les hémi-desmosomes au sein des épithéliums. Certaines intégrines jouent aussi un rôle dans l'adhésion cellule-cellule (par exemple les intégrines médiant l'adhésion des cellules du système immunitaire aux cellules endothéliales avant leur sortie des vaisseaux sanguins sur le site d'une inflammation).

Les intégrines jouent un rôle très important dans la migration, la différenciation et la survie des cellules.

Structure[modifier | modifier le code]

Les intégrines sont des hétérodimères, c'est-à-dire qu'elles sont constituées de deux sous-unités différentes : la chaîne α qui fixe des cations divalents et la chaîne β qui possède un domaine riche en cystéine. On peut différencier trois domaines : l'un extracellulaire (extrémité N-terminale), l'un transmembranaire et le dernier intracellulaire (en C-terminal). On a découvert actuellement 18 sous-unités α et 8 sous-unités β différentes, il en existe d'autres types, et leur combinaison détermine la spécificité de l'intégrine au ligand. À ce jour, on dénombre 24 couples (dimères) αβ fonctionnels. Certaines combinaisons sont spécifiques d'un ligand (une combinaison αβ pouvant se lier à un seul type de ligand) d'autres sont non spécifiques (une combinaison αβ pouvant se lier avec plusieurs types de ligands)

Fonctions[modifier | modifier le code]

Les deux principales fonctions des intégrines sont :

  • attachement de la cellule à la matrice extracellulaire ;
  • transduction de signaux de la matrice extracellulaire vers la cellule.

Attachement de la cellule à la matrice extracellulaire[modifier | modifier le code]

Le rôle d'ancrage et d'attachement des cellules à la matrice extracellulaire est particulièrement important pour les cellules épithéliales qui sont rattachées à une lame basale par des hémidesmosomes (constitués avec l'intégrine α6β4), ce qui les empêche de se détacher du reste des tissus lors de frottements ou d'agression mécanique. Des souris n'exprimant plus l'intégrine β4 ont l'épiderme qui se détache du derme sous-jacent (forme d'épidermolyse bulleuse)[3]. Dans le cas particulier des cellules souches hématopoïétiques, les intégrines permettent l'attachement de la cellule à son microenvironnement et ainsi permettre sa survie[réf. souhaitée].

Transduction de signaux[modifier | modifier le code]

Les intégrines jouent un rôle central dans la signalisation cellulaire. Une fois liées à leur ligand elles activent des voies de transduction intracellulaires faisant intervenir des protéines kinases. L'une des principales protéines activées est la focal adhesion kinase (FAK), une tyrosine kinase cytoplasmique. Elle se lie aux intégrines et s'autophosphoryle lorsque les intégrines forment des clusters (ou regroupement) appelés points d'adhésion focaux qui sont des points d'ancrage de la cellule à la matrice extracellulaire. La FAK phosphoryle alors sur des tyrosines d'autres protéines-cibles tels l'oncogène Src ou paxilline. Chez les souris, les cellules où FAK n'est plus présent ont de graves défauts de migration et de prolifération montrant toute l'importance de la FAK dans ces fonctions initiées par les intégrines.

Cible thérapeutique[modifier | modifier le code]

Le vedolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre l'intégrine α4β7 et en cours de test dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales.

Le natalizumab est un autre anticorps dirigé contre les intégrines α4β1 et α4β7.

L'étrolizumab se fixe sur les sous-unités α4β7 et αEβ7 de l'intégrine.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) Jian-Ping Xiong, Thilo Stehle, Beate Diefenbach, Rongguang Zhang, Reinhardt Dunker, David L. Scott, Andrzej Joachimiak, Simon L. Goodman et M. Amin Arnaout, « Crystal Structure of the Extracellular Segment of Integrin αVβ3 », Science, vol. 294, no 5541,‎ , p. 339-345 (PMID 11546839, PMCID 2885948, DOI 10.1126/science.1064535, lire en ligne)
  2. (en) Frederic G. Sauer, Klaus Fütterer, Jerome S. Pinkner, Karen W. Dodson, Scott J. Hultgren et Gabriel Waksman, « Structural Basis of Chaperone Function and Pilus Biogenesis », Science, vol. 285, no 5430,‎ , p. 1058-1061 (PMID 10446050, DOI 10.1126/science.285.5430.1058, lire en ligne)
  3. Georges-Labouesse E et al. Nature Genetics 13, p. 370-373 (1996)