Cancer colorectal héréditaire sans polypose

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Cancer colorectal héréditaire sans polypose
Référence MIM 120435
Transmission Dominante
Chromosome Voir article
Gène Voir article
Mutation de novo Possible
Anticipation Non
Prévalence Responsable de 1 % - 3 % des cancers du colon et de l'endomètre
Pénétrance Presque 100 %
Maladie génétiquement liée Aucune
Diagnostic prénatal Possible
Liste des maladies génétiques à gène identifié

Le cancer colorectal héréditaire sans polypose (syndrome de Lynch) est une susceptibilité augmentée de développer un cancer du côlon et un cancer de l'endomètre, de l'ovaire, de l'estomac, de l'intestin grêle, du foie, de l'appareil urinaire supérieur, du cerveau et de la peau. Le côlon est exempt de polypes.

Les personnes porteuses de ce syndrome ont un risque de 80 % de développer un cancer du côlon dont les deux tiers surviennent sur le colon droit avec un âge moyen de diagnostic de 44 ans.

Incidence & prévalence[modifier | modifier le code]

Incidence annuelle standardisée colon : de 25,9 à 45,8 / 100 000 hommes et de 17,4 à 28,4 / 100 000 femmes.

Sujets à risque de cancer colorectal :

  • sujets à risque moyen : individus de plus de 50 ans.
  • sujets à risque élevé (risque 2 à 5 fois plus élevé que pour la population à risque moyen) : antécédent personnel de cancer colorectal, antécédent d'adénome (polype) supérieur à 1 cm, antécédents familiaux au 1er degré de cancer colorectal et d'adénome supérieur à 1 cm, antécédents de rectocolite ulcéro-hémorragique et de maladie de Crohn étendue. (Risque de cancer colorectal de 10 à 25 % au cours de la vie).
  • sujets à risque très élevé dans les formes héréditaires (3 % des cancers colorectaux) : polypose adénomateuse familiale et syndrome de cancer colique sans polypose (syndrome de Lynch). Près d'un individu sur deux sera atteint d'un cancer colorectal dans ces familles.

Causes[modifier | modifier le code]

Les causes du syndrome HNPCC sont génétiques. elles sont dues à des mutations sur les gènes MMR (Mismatch repair), c’est-à-dire les gènes impliqués dans la réparation des erreurs de réplication de l'ADN. Ces gènes sont :

Gène Chromosome
MLH1 3p21.3
MSH2 2p22-p21
MSH6 2p16
PMS2 7p22

La mutation est autosomale dominante et augmente de façon importante la prédisposition au cancer du côlon. Si la mutation est présente chez un homme, il a un risque de 70 % à 80 % de développer un cancer colorectal avant 70 ans. Si la mutation est présente chez une femme, elle a un risque de 30 à 40 % de développer un cancer colorectal, et de 30 à 40 % de développer un cancer de l'endomètre, avant 70 ans. Ces personnes ont également un risque de développer d'autres cancers en relation avec le syndrome HNPCC, mais avec une fréquence très inférieure. Il est donc essentiel de savoir que ce n'est pas parce qu'on porte une mutation associée au syndrome HNPCC qu'on développera avec certitude un cancer au cours de sa vie.

Diagnostic[modifier | modifier le code]

La découverte d'un syndrome HNPCC ne peut être corrélée qu'à un dépistage génétique en coordination avec l'étude du passé médical familial.

Critère d'Amsterdam[1] Critère d'Amsterdam modifié[2]
Trois membres de la famille atteints de cancer du colon dont un au premier degré par rapport aux autres Trois membres de la famille atteints de cancer colorectal héréditaire sans polypose dont un au premier degré par rapport aux autres
Deux générations atteintes Deux générations atteintes
Un des cancers diagnostiqué avant l'âge de 50 ans. Un des cancers HNPCC avant l'âge de 50 ans.
Absence de polypose colique dans la famille Absence de polypose colique dans la famille

Le diagnostic clinique, hors déclaration de cancer avéré, ne peut se faire que par coloscopie. L'ajout d'un colorant Indigo carmin diminue le risque pour le praticien de passer à côté d'une tumeur HNPCC.

Hors cadre HNPCC familial, la prévalence est celle de la population normale.

En cas de diagnostic génétique clairement prouvé sur une personnes ayant eu un cancer du colon et ayant 3 sujets atteints dans la famille, un dépistage génétique peut être envisagé, après consultation avec un généticien. Une simple prise de sang permet de confirmer la mutation ou non. Cependant un suivi psychologique peut être envisagé en fonction du patient.

Traitement & prise en charge[modifier | modifier le code]

Il n'existe pas de traitement actuel pour le syndrome HNPCC. Seule la prévention permet de détecter précocement le cancer du côlon.

Une coloscopie avec un marquage à l'indigo carmin est suffisant si elle est pratiquée tous les 2 ans. La coloration à l'indigo carmin permet une détection plus aisée des polypes plan.

Plusieurs voies de recherche pour des traitements sont en cours d'études, tels que le vaccins contre le HNPCC.

L'aspirine ne semble pas avoir d'effet préventif à court terme (moins de 2 ans)[3], mais sur un délai plus prolongé, semble avoir une certaine efficacité[4].

Quant aux traitement du cancer du côlon, plusieurs stratégies sont possibles :

  • 5FU : (5 fluorouracile): administré dans 90 % des cas de cancer colorectal. Inefficace en l'absence d'un système MMR normal
  • Cisplatine : inefficace en l'absence d'un système MMR normal
  • Oxaliplatine : a priori efficace même en l'absence de système MMR normal
  • Irinotécan (inhibiteur des topoisomérases de type I) : a priori efficace même en l'absence de système MMR normal

De plus il est possible d'associer plusieurs drogues en même temps : Folfox (Acide folinique, 5FU et oxaliplatine)… ce qui accroît les chances de rémission du patient.

Diagnostic génétique[modifier | modifier le code]

Lors d'un cancer du côlon avec un passé familial évident, la tumeur retirée du patient est alors découpée en fines couches puis fixée sur une lame en paraffine. Les coupes peuvent être ainsi conservées pendant plusieurs années. De ces lames, on peut extraire l'ADN tumoral des cellules tumorales. Sur cet ADN, en premier lieu, on étudie la stabilité de microsatellites définis selon des critères internationaux. Il existe 2 statuts possibles :

  • MSI-L (en anglais : MicroSatellite Instability Low) : les microsatellites sont soit tous stables ou très peu instables.
  • MSI-H (MicroSatellite Instability High) : les microsatellites sont très instables.

Par convention, un patient est défini MSI-H quand 40 % des microsatellites sont instables.

Les microsatellites sont des courtes séquences d'ADN des chromosomes formées de la répétition d'un motif lui-même constitué de une à quatre bases. Les plus étudiés sont les répétitions (CA)n. Très polymorphes, ce sont de bons marqueurs pour la cartographie génétique. Les microsatellites étudiés sont :

  • BAT25
  • BAT26
  • NR40
  • D5S346
  • D2S123
  • D17S250
  • NR21
  • NR22
  • NR24

Bat25 et BAT26 sont des répétitions mononucléotidiques et sont quasimonomorphes. Les microsatellites instables sont ceux dont la réplication des séquences répétées s'est mal déroulée. L'ADN polymérase a des difficultés à répliquer des répétitions de nucléotides en particulier les Poly A. Si la protéine MLH1 ou MSH2 est mutée, il n'y pas pas de correction des erreurs de la réplication de l'ADN. En règle générale, les séquences de microsatellite sont raccourcies.

Selon les écoles et les différents avis des biologistes, seuls 5 microsatellites peuvent suffire à définir un statut MSI-H. Selon une publication de Richard Hamelin, Multipopulation Analysis of Polymorphisms in Five Mononucleotide Repeats Used to Determine the Microsatellite Instability Status of Human Tumors, seuls BAT25, BAT26, NR21, NR24 et NR27 suffisent à définir le statut MSI.

Quand un patient est MSI-H, en règle générale on lance le séquençage du gène hMLH1 et hMLH2 en premier, car ce sont les gènes les plus souvent mutés.

La localisation su gène MLH1 est en 3p21.3, c’est-à-dire sur le petit bras du chromosome 3. Il est composé de 19 exons et 18 introns. Il fait 57 359 paires de bases. On compare alors le gène d'origine tumorale à un gène de référence.

Autres atteintes[modifier | modifier le code]

Les femmes porteuses de ce syndrome ont un risque de 20 à 60 % de développer un cancer de l'endomètre avec un âge moyen de diagnostic de 46 ans. Le cancer de l'ovaire apparaît dans un tiers des cas avant 40 ans.

Il existe également un risque multiplié par 9 de développer un cancer du pancréas[5].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT (1991) The International Collaborative Group on hereditary non-polyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34:424-5
  2. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT (1999) New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 116:1453-6
  3. Burn J, Bishop DT, Mecklin JP et al. Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch syndrome, N Engl J Med, 2008;359:2567-2578
  4. Burn J, Gerdes A-M, Macrae F et al, on behalf of the CAPP2 Investigators. Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial, Lancet, 2011;378:2081-2087
  5. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N et Als. Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome, JAMA, 2009;302:1790-1795

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:120435 [1]
  • (en) Wendy Kohlmann, Stephen B Gruber, Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer in GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2007 [2]

Liens externes[modifier | modifier le code]

  • (fr) HNPCC France Association d'information pour les personnes vivant avec le syndrome HNPCC, elle contribue à l'avancée des recherches et à leur diffusion, favorise la prévention, soutient informe et conseille les familles et développe des actions auprès de la population et des institutions.