Motif de Walker

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Les motifs de Walker sont des séquences d'acides aminés observés dans de nombreuses protéines et qui présentent une structure tridimensionnelle hautement conservée. Ces structures ont été décrites pour la première fois par Walker et al. en 1982[1].

Motif A de Walker[modifier | modifier le code]

Boucle P[modifier | modifier le code]

Alignement du complexe avec le GppNHp (en vert) et le GDP (cyan) dans un mutant HRas (en) A59A. La boucle P est soulignée en rouge, le cation de Mg2+ est représenté en vert et les chaînes latérales des résidus Lys16 et Ser17 sont représentées en bâtonnets. D'après PDB 1FF0[2] et PDB 1FF5[3].

Le motif A de Walker, également appelé boucle de Walker ou boucle P (P-loop, pour phosphate-binding loop) est un motif protéique de liaison aux groupes phosphate. Il s'agit du motif :

Gly–Xaa–Xaa–Xaa–Xaa–Gly–Lys–(Thr/Ser).

On le trouve dans de nombreuses protéines utilisant l'ATP et le GTP. Cette séquence se lie au phosphate β du nucléotide. Le résidu de lysine du motif A ainsi que les groupes –NH– des liaisons peptidiques sont déterminants pour la liaison avec les nucléotides[4]. Il s'agit d'une boucle riche en résidus de glycine précédée par un brin de feuillet β et suivie d'une hélice α. Ces caractéristiques sont typiques de domaines α/β avec quatre brins pris en sandwich entre deux hélices de chaque côté. Les groupes phosphate du nucléotide sont également coordonnés à un cation de magnésium Mg2+.

Outre la lysine, le motif A de Walker utilise également les quatre résidus Xaa–Xaa–Gly–Lys pour former une cavité de la taille d'un groupe phosphate avec les groupes –NH– pointant vers l'intérieur[5]. On a pu montrer que l'hexapeptide Ser–Gly–Ala–Gly–Lys–Thr est capable de se lier fortement au phosphate inorganique[6], ce qui indique que c'est la cavité, davantage que l'extrémité N-terminale d'une hélice α, qui assure la liaison au groupe phosphate.

Outre les protéines qui se lient à des nucléotides, le motif A de Walker se trouve également sur un certain nombre de protéines ayant un substrat phosphorylé. Cela comprend les sous-unités α et β de l'ATP synthase, la myosine, la transducine, les hélicases, les kinases, les protéines AAA, les protéines G, la protéine RecA, les protéine tyrosine phosphatases et les enzyme utilisant le phosphate de pyridoxal telles que la cystéine synthase[7],[8].

Après l'hydrolyse du nucléotide, la conformation de la boucle ne change pas significativement et la cavité demeure liée aux groupes phosphate restants.

Les protéine tyrosine phosphatases, qui catalysent l'hydrolyse d'un phosphate inorganique d'un résidu de phosphotyrosine (réaction inverse de celle d'une tyrosine kinase), contiennent un motif semblable à celui d'une boucle P avec un résidu d'arginine à la place de la lysine, donnant une séquence Cys–Xaa–Xaa–Xaa–Xaa–Xaa–Arg–(Ser/Thr)[9].

Boucle A[modifier | modifier le code]

On parle également de boucle A (A-loop) pour désigner les résidus aromatiques interagissant avec les cycles des l'ATP et situés environ 25 résidus en amont de la boucle P dans certaines protéines présentant un motif A de Walker telles que les transporteurs ABC[10].

Motif B de Walker[modifier | modifier le code]

Le motif B de Walker est situé très en aval du motif A de la plupart des protéines présentant une boucle P. la séquence typique selon Walker et al. serait :

(Arg/Lys)–Xaa–Xaa–Xaa–Xaa–Gly–Xaa–Xaa–Xaa–Xaa–Lys–Haa–Haa–Haa–Haa–Asp,

où Haa représente un résidu d'acide aminé hydrophobe[1]. Cependant, la séquence du motif B a été décrite par Hanson et Whiteheart au début du siècle comme étant :

Haa–Haa–Haa–Haa–Asp–Glu[4].

Ces résidus d'aspartate et de glutamate font partie des boîtes DEAD (en) des hélicases, dans lesquelles l'aspartate établit une liaison covalente de coordination avec le cation Mg2+ et le glutamate intervient de façon déterminante dans l'hydrolyse de l'ATP. La séquence du motif B est en réalité très variable, les seuls traits conservés qui le caractérisent étant la présence de deux résidus chargés négativement à la suite d'un groupe de gros résidus hydrophobes[11].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ a et b (en) John E. Walker, Matti Saraste, Michael J. Runswick et Nicholas J. Gay, « Distantly related sequences in the α- and β-subunits of ATP synthase, myosin, kinases and other ATP-requiring enzymes and a common nucleotide binding fold », EMBO Journal, vol. 1, no 8,‎ , p. 945-951 (PMID 6329717, PMCID 553140, lire en ligne)
  2. ↑ (en) Bhuvaneshwari Mahalingam, John M. Louis, Jason Hung, Robert W. Harrison et Irene T. Weber, « Structural implications of drug-resistant mutants of HIV-1 protease: High-resolution crystal structures of the mutant protease/substrate analogue complexes », Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol. 43, no 4,‎ , p. 455-464 (PMID 11340661, DOI 10.1002/prot.1057, lire en ligne)
  3. ↑ (en) Olivier Pertz, Damir Bozic, Alexander W. Koch, Charlotte Fauser, Andrea Brancaccio et Jürgen Engel, « A new crystal structure, Ca2+ dependence and mutational analysis reveal molecular details of E‐cadherin homoassociation », EMBO Journal, vol. 18, no 7,‎ , p. 1738-1747 (PMID 10202138, PMCID 1171260, DOI 10.1093/emboj/18.7.1738, lire en ligne)
  4. ↑ a et b (en) Phyllis I. Hanson et Sidney W. Whiteheart, « AAA+ proteins: have engine, will work », Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 6, no 7,‎ , p. 519-529 (PMID 16072036, DOI 10.1038/nrm1684, lire en ligne)
  5. ↑ (en) James D. Watson et E. James Milner-White, « A novel main-chain anion-binding site in proteins: the nest. A particular combination of φ,ψ values in successive residues gives rise to anion-binding sites that occur commonly and are found often at functionally important regions », Journal of Molecular Biology, vol. 315, no 2,‎ , p. 171 (PMID 11779237, DOI 10.1006/jmbi.2001.5227, 182)
  6. ↑ (en) Antonio Bianchi, Claudia Giorgi, Paolo Ruzza, Claudio Toniolo et E. James Milner-White, « A synthetic hexapeptide designed to resemble a proteinaceous p-loop nest is shown to bind inorganic phosphate », Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol. 80, no 5,‎ , p. 1418-1424 (DOI 10.1002/prot.24038, lire en ligne)
  7. ↑ (en) C. Ramakrishnan, V.S. Dani et T. Ramasarma, « A conformational analysis of Walker motif A [GXXXXGKT (S)] in nucleotide-binding and other proteins », Protein Engineering Design & Selection, vol. 15, no 10,‎ , p. 783-798 (PMID 12468712, DOI 10.1093/protein/15.10.783, lire en ligne)
  8. ↑ (en) Matti Saraste, Peter R. Sibbald et Alfred Wittinghofer, « The P-loop — a common motif in ATP- and GTP-binding proteins », Trends in Biochemical Sciences, vol. 15, no 11,‎ , p. 430-434 (PMID 2126155, DOI 10.1016/0968-0004(90)90281-F, lire en ligne)
  9. ↑ (en) Marie Zhang, Cynthia V. Stauffacher, Dayin Lin et Robert L. Van Etten, « Crystal Structure of a Human Low Molecular Weight Phosphotyrosyl Phosphatase. Implications for Substrate Specificity », Journal of Biological Chemistry, vol. 273, no 34,‎ , p. 21714-21720 (PMID 9705307, DOI 10.1074/jbc.273.34.21714, lire en ligne)
  10. ↑ (en) Suresh V. Ambudkar, In-Wha Kim, Di Xia et Zuben E. Sauna, « The A-loop, a novel conserved aromatic acid subdomain upstream of the Walker A motif in ABC transporters, is critical for ATP binding », FEBS Letters, vol. 580, no 4,‎ , p. 1049-1055 (PMID 16412422, DOI 10.1016/j.febslet.2005.12.051, lire en ligne)
  11. ↑ (en) Eugene V. Koonin, « A common set of conserved motifs in a vast variety of putative nucleic acid-dependent ATPases including MCM proteins involved in the initiation of eukaryotic DNA replication », Nucleic Acids Research, vol. 21, no 11,‎ , p. 2541-2547 (PMID 8332451, PMCID 309579, DOI 10.1093/nar/21.11.2541, lire en ligne)
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