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Exosome (vésicule)

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Formation des exosomes et autres vésicules extracellulaires. Après l'endocytose, les premiers endosomes subissent une maturation dans les corps multivésiculaires (MVB), au cours de laquelle ils forment des vésicules intraluminales (ILV) par bourgeonnement de la membrane interne. Les vésicules intraluminales fusionnent avec les lysosomes et s'ancrent à la périphérie cellulaire pour la sécrétion d'exosomes, ce qui est facilité par les complexes RAB GTPases et SNARE.

Les exosomes sont des vésicules de 30 à 90 nm[1], qui sont déversées par une cellule dans son environnement. À la différence des ectosomes, ils relarguent directement leur contenu intracellulaire dans le milieu extracellulaire (les ectosomes les relarguent empaquetés à l'intérieur de vésicules plus ou moins durables).

Ils ont été décrits pour la première fois en 1983[2].

Ils peuvent être formés par tous les types cellulaires et notamment par les lymphocytes, les plaquettes, les mastocytes, les cellules dendritiques, les cellules souches, les astrocytes ou les cellules tumorales. Les exosomes sont formés à partir des endosomes tardifs : la membrane endosomale s'invagine et il y a formation de vésicules dans ce compartiment. Cette structure est appelée corps multivésiculaire[3],[4]. L'endosome peut ensuite aller fusionner avec le lysosome ce qui aboutira à sa dégradation; ou alors, l'endosome peut fusionner avec la membrane plasmique et cette fusion permet la libération des exosomes dans l'espace extracellulaire. Les exosomes contiennent différents constituants tels que des acides nucléiques et des protéines. Ces protéines se retrouvent dans le cytosol ou les compartiments endosomaux, jamais dans le réticulum endoplasmique, l'appareil de Golgi, les mitochondries ou le noyau[5].

Les exosomes sont riches en diverses formes d'acides nucléiques, notamment de l'ARN messager, de l'ARN mitochondrial, de l' ARN ribosomiques, de l'ARN long non codant, de l'ARN de transfert , des petits ARN nucléaires, du petit ARN nucléolaire et de l'ARN interagissant avec Piwi[6]. Les exosomes peuvent également inclure de l’ADN double brin ou simple brin et de l’ADN mitochondrial[7],[8].


Les exosomes peuvent circuler dans le sang et jouer ainsi un rôle à distance de leur lieu de production[9].

Les exosomes servent de véhicules de transport et d'expulsion de composants cellulaires. Les exosomes assurent les mêmes fonctions que leur cellule parentale. En outre, ils servent à la communication cellulaire en transférant des ARN messagers et des microARN[10] et peuvent par exemple jouer un rôle dans l'immunité cellulaire, comme pour le relargage de CMH II[11]. Les virus, comme les VIH utilisent aussi les exosomes à des fins de transport et de camouflage. Ces derniers participent également à la croissance des tumeurs[12] et pourraient contribuer à la genèse de la maladie d'Alzheimer[13].

Utilisation expérimentale en thérapeutique

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Des recherches envisagent l'utilisation d'exosomes contenant des molécules thérapeutiques pour soigner les maladies autoimmunes ou le cancer. Des essais ont été effectuées sur un modèle animal d'hypertension artérielle pulmonaire avec des exosomes issus de cellules stromales du mésenchyme, permettant une amélioration de la maladie[14]. Des essais cliniques sur la souris pour le traitement des cancers du pancréas ont montré des résultats prometteurs en améliorant le taux de survie des souris[15]. Ces recherches utilisent en 2017 des exosomes modifiés génétiquement pour introduire des ARN interférents dans les cellules cancéreuses[16]. En 2006, une expérience impliquant les exosomes mais réalisée par vaccination directe avec de l'ADN plasmidique a été tentée avec succès[17].

L'un des problèmes est l'obtention et l'isolement des exosomes. les techniques utilisées sont la centrifugation[18], l'ultrafiltration[19] ou l'immunoprécipitation[20].

Des études récentes ont montré que l'alcalinisation lysosomale par la chloroquine favorise la sécrétion d'exosomes hébergeant l'α-synucléine ainsi que le domaine intracellulaire de l'APP, mais pas les APP-CTF[réf. à confirmer][21],[22].

Exosomes et communication intercellulaire

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Les scientifiques étudient activement le rôle que les exosomes peuvent jouer dans la signalisation de cellule à cellule, en émettant l'hypothèse que, parce que les exosomes peuvent fusionner avec des cellules éloignées de leur cellule source et libérer leur contenu dans des cellules éloignées, ils peuvent influencer des processus dans la cellule réceptrice[23].Par exemple, un ARN transféré d'une cellule à une autre, appelé "ARN navette exosomal", peut potentiellement affecter la production de protéines dans la cellule réceptrice[24],[25].Le rôle des exosomes dans la communication intercellulaire ou interorganique et la régulation métabolique a été examiné par Samuelson et Vidal-Puig en 2018[26]. En transférant des molécules d'une cellule à l'autre, les exosomes de certaines cellules du système immunitaire, telles que les cellules dendritiques et les cellules B, peuvent jouer un rôle fonctionnel dans la médiation des réponses immunitaires adaptatives aux agents pathogènes et aux tumeurs[27]. L'exportation exosomale de molécules de microARN est également associée à des niveaux intercellulaires retardés de microARN et affecte leur fonctionnalité en les piégeant dans des polysomes lourds.

Inversement, la production et le maintien des exosomes peuvent être influencés par des signaux moléculaires reçus par la cellule d'origine[28],[29]. Cette hypothèse est étayée par le fait que les cellules tumorales exposées à l'hypoxie sécrètent des exosomes ayant un potentiel angiogénique et métastatique accru, ce qui suggère que les cellules tumorales s'adaptent au microenvironnement hypoxique en sécrétant des exosomes pour stimuler l'angiogenèse ou faciliter la formation de métastases dans un environnement plus favorable[30]. Récemment, il a été démontré que le contenu en protéines exosomales peut changer au cours de la progression de la lympholeucémie chronique[31].

Notes et références

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  1. Thébaud B, Stewart DJ, Exosomes: Cell garbage can, therapeutic carrier, or trojan horse?, Circulation, 2012;126:2553-2555
  2. Harding C, Heuser J, Stahl P, Receptor-mediated endocytosis of transferrin and recycling of the transferrin receptor in rat reticulocytes, J Cell Biol, 1983;97:329–339
  3. (en) María Yáñez‐Mó, Pia R.‐M. Siljander, Zoraida Andreu et Apolonija Bedina Zavec, « Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions », Journal of Extracellular Vesicles, vol. 4, no 1,‎ (ISSN 2001-3078 et 2001-3078, PMID 25979354, PMCID PMC4433489, DOI 10.3402/jev.v4.27066, lire en ligne, consulté le )
  4. Johnstone RM, Adam M, Hammond JR, Orr L, Turbide C. Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes). J Biol Chem. 1987; 262: 9412–20.
  5. (en) Clotilde Théry, Laurence Zitvogel et Sebastian Amigorena, « Exosomes: composition, biogenesis and function », Nature Reviews Immunology, vol. 2, no 8,‎ , p. 569–579 (ISSN 1474-1741, DOI 10.1038/nri855, lire en ligne, consulté le )
  6. (en) Killian O’Brien, Koen Breyne, Stefano Ughetto et Louise C. Laurent, « RNA delivery by extracellular vesicles in mammalian cells and its applications », Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 21, no 10,‎ , p. 585–606 (ISSN 1471-0080, PMID 32457507, PMCID PMC7249041, DOI 10.1038/s41580-020-0251-y, lire en ligne, consulté le )
  7. (en) Pasquale Sansone, Claudia Savini, Ivana Kurelac et Qing Chang, « Packaging and transfer of mitochondrial DNA via exosomes regulate escape from dormancy in hormonal therapy-resistant breast cancer », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 114, no 43,‎ (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 29073103, PMCID PMC5664494, DOI 10.1073/pnas.1704862114, lire en ligne, consulté le )
  8. (en) Akira Yokoi, Alejandro Villar-Prados, Paul Allen Oliphint et Jianhua Zhang, « Mechanisms of nuclear content loading to exosomes », Science Advances, vol. 5, no 11,‎ (ISSN 2375-2548, PMID 31799396, PMCID PMC6867874, DOI 10.1126/sciadv.aax8849, lire en ligne, consulté le )
  9. Caby MP, Lankar D, Vincendeau-Scherrer C, Raposo G, Bonnerot C, Exosomal-like vesicles are present in human blood plasma, Int Immunol, 2005;17:879–887
  10. Valadi H, Ekström K, Bossios A, Sjöstrand M, Lee JJ, Lötvall JO, Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells, Nat Cell Biol, 2007;9:654–659
  11. Raposo G, Nijman HW, Stoorvogel W et al. B lymphocytes secrete antigen-presenting vesicles, J Exp Med, 1996;183:1161–1172
  12. Meckes DG Jr, Shair KH, Marquitz AR, Kung CP, Edwards RH, Raab-Traub N, Human tumor virus utilizes exosomes for intercellular communication, Proc Natl Acad Sci U S A, 2010;107:20370–20375
  13. Rajendran L, Honsho M, Zahn TR et al. Alzheimer's disease beta-amyloid peptides are released in association with exosomes, Proc Natl Acad Sci U S A, 2006;103:11172–11177
  14. Lee C, Mitsialis SA, Aslam M et al. Exosomes mediate the cytoprotective action of mesenchymal stromal cells on hypoxia-induced pulmonary hypertension, Circulation, 2012;126:2601–2611
  15. (en) Sushrut Kamerkar, Valerie S. LeBleu, Hikaru Sugimoto et Sujuan Yang, « Exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic cancer », Nature,‎ (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/nature22341, lire en ligne, consulté le )
  16. (en) Emily Mullin, « Scientists are genetically engineering the body’s natural nanoparticles to fight pancreatic cancer », MIT Technology Review,‎ (lire en ligne, consulté le )
  17. Clotilde Théry, Matias Ostrowski et Ingrid S. Zeelenberg, « Des vésicules sécrétées in vivo permettent d’améliorer la réponse immune anti-tumorale », médecine/sciences, vol. 24, nos 6-7,‎ , p. 581–583 (ISSN 0767-0974 et 1958-5381, DOI 10.1051/medsci/20082467581, lire en ligne, consulté le )
  18. Johnstone RM, Adam M, Hammond JR, Orr L, Turbide C, Vesical formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes), J Biol Chem, 1987;262:9412–9420
  19. Lamparski HG, Metha-Damani A, Yao JY et al. Production and characterization of clinical grade exosomes derived from dendritic cells, J Immunol Methods, 2002;270:211–226
  20. Clayton A, Court J, Navabi H et al. Analysis of antigen presenting cell derived exosomes, based on immune-magnetic isolation and flow cytometry, J Immunol Methods, 2001;247:163–174
  21. Miranda, A.M., Lasiecka, Z.M., Xu, Y. et al. Neuronal lysosomal dysfunction releases exosomes harboring APP C-terminal fragments and unique lipid signatures. Nat Commun 9, 291 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-017-02533-w
  22. Vingtdeux, V. et al. Alkalizing drugs induce accumulation of amyloid precursor protein by-products in luminal vesicles of multivesicular bodies. J. Biol. Chem. 282, 18197–18205 (2007) lire en ligne « We showed recently that the amyloid intracellular domain (AICD), which is released by γ-secretase cleavage of APP C-terminal fragments (CTFs), is strongly increased in cells treated with alkalizing drugs[…]We demonstrate that APP, APP-CTFs, and AICD are integrated and secreted within exosomes in differentiated neuroblastoma and primary neuronal culture cells. Together with recent data showing that amyloid- is also found in exosomes, our data show that multivesicular bodies are essential organelles for APP metabolism and that all APP metabolites can be secreted in the extracellular space ».
  23. (en) « The Exosome Concept », sur viroliegy.com (consulté le )
  24. (en) « Tumour microvesicles contain retrotransposon elements and amplified oncogene sequences », sur www.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le )
  25. (en) « The Science Behind Exosomes: Exploring Their Efficacy in Skincare », sur somskin.com (consulté le )
  26. (en) « Fed-EXosome: extracellular vesicles and cell–cell communication in metabolic regulation », sur portlandpress.com (consulté le )
  27. (en) « Role of exosomes in immune regulation », sur www.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le )
  28. (en) « Exosomes: Biological function, Clinical Potential & Utility », sur www.dvcstem.com (consulté le )
  29. (en) « Exosomes - The Next Evolution in Therapy Delivery Beyond the Cell Membrane: The Promise of Exosomes », sur drug-dev.com (consulté le )
  30. (en) « Hypoxic Tumor Cell Modulates Its Microenvironment to Enhance Angiogenic and Metastatic Potential by Secretion of Proteins and Exosomes », sur www.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le )
  31. (en) « S100-A9 protein in exosomes from chronic lymphocytic leukemia cells promotes NF-κB activity during disease progression », sur ashpublications.org (consulté le )