Porphyrie aiguë intermittente

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La porphyrie aiguë intermittente est la plus fréquente des porphyries. C'est une forme sévère de porphyrie hépatique.

Elle affecte principalement les viscères et le système nerveux central et autonome. Les manifestations de cette maladie sont intermittentes et menacent quelquefois la vie du patient.

Cause[modifier | modifier le code]

Il s'agit d'une Mutation du gène HMBS situé sur le chromosome 11 codant la porphobilinogène déaminase. Cet enzyme intervient dans la synthèse de l'hème et le déficit entraîne une accumulation de ses précurseurs. La maladie est à transmission autosomique dominante avec une très faible pénétrance[1].

Les lésions neurologiques seraient dues à l'accumulation d'acide 5-aminolévulinique qui serait toxique pour les neurones[2].

Incidence et prévalence[modifier | modifier le code]

Cette maladie se rencontre surtout en Suède avec une prévalence de 1 sur 10 000 (avec une fréquence augmentée au nord de ce pays, probablement due à la diffusion d'une famille porteuse)[3] et en Angleterre. La prévalence européenne est de 1 sur 75 000[4] et elle peut monter à un sur 500 chez les malades atteints de troubles psychiatriques. En France, la mutation est identifiée dans un cas sur 1600 personnes[5].

Description[modifier | modifier le code]

La porphyrie aiguë intermittente est souvent déclenchée par la prise d'alcool, de barbituriques, stéroïdes (médicaments activateur du cytochrome p450). Les régimes amaigrissants, le stress[6]. les voyages ainsi que les variations hormonales de la femme sont aussi retrouvés comme facteur déclenchant.

Les premières manifestations apparaissent à la puberté, deviennent plus fréquentes après la quarantaine et atteignent plus souvent les femmes que les hommes[7].

Le retour à un état normal peut prendre quelques jours à quelques mois sans traitement.

Les crises débutent par une anxiété, un mal-être, une insomnie.

Les douleurs abdominales sont la manifestation la plus fréquente de la maladie et sont souvent le premier signe évocateur d'une porphyrie aiguë intermittente. Les autres signes digestifs d'accompagnement sont les nausées, vomissements, constipation ou diarrhée, iléus paralytique, rétention urinaire ou incontinence d'urine.

L'atteinte du système nerveux se manifeste par une faiblesse musculaire des jambes et des bras. Les nerfs crâniens sont aussi atteints. Cela peut aller jusqu'à une quadriplégie, comportant un risque vital (troubles de la respiration), pouvant être plus ou moins réversible. Il peut exister des convulsions[8].

Les signes psychiatriques sont fréquents comprenant hystérie, dépression, phobie, psychose, délire ou coma.

Diagnostic[modifier | modifier le code]

L'examen clinique est sans particularité.

Les radiographies de l'abdomen sont normales ou peuvent montrer un iléus (paralysie du tube digestif se manifestant sur le cliché par la présence de quelques « niveaux liquides »).

Les examens biologiques de base peuvent montrer les conséquences de l'atteinte digestive avec une augmentation du taux de la créatinine témoignant d'une insuffisance rénale débutante secondaire à une certaine déshydratation, un taux de sodium diminué (hyponatrémie).

Le diagnostic est fait par la mesure du taux de la porphobilinogène dans les urines, qui est fortement augmentée[8]. Le dosage peut être normal en dehors des crises[9].

Évolution[modifier | modifier le code]

L'évolution est en fait extrêmement variable d'un individu à l'autre, certains pouvant avoir des crises fréquentes et invalidantes, d'autres de très rares crises.

Le nombre de crises est le plus souvent réduit avec un retour intégral à la normale[4] mais il peut persister des symptômes dans les formes sévères[10].

Les personnes atteintes ont un risque accru d'hypertension artérielle, de cancer du foie ou d'insuffisance rénale[11].

Traitement et prise en charge[modifier | modifier le code]

Les médicaments possiblement responsable du déclenchement de la crises doivent être évités.

Le traitement symptomatique consiste en la prescription d'antalgiques (pouvant aller jusqu'aux morphiniques), de neuroleptiques comme la Chlorpromazine. Une réhydratation et une renutrition doivent être associées[9]. En cas de paralysie mettant en jeu la fonction respiratoire, une mise sous ventilation artificielle peut être nécessaire.

Le traitement spécifique repose sur l'administration d'Hème en perfusion[12]. Cet hème peut être sous la forme d'une solution stabilisé par l'arginine[13] ou sous forme lyophylisée[14]. Toutefois, il existe des arguments pour dire que la perfusion d'hème induit une inflammation au niveau du foie, ce qui pourrait favoriser la récurrence des crises[15].

Chez les formes sévères et particulièrement récidivantes, l'administration d'hème ou d'équivalents d'hormones gonadotrophines chorioniques[16] peuvent être proposées[9]. Une transplantation hépatique peut être discutée[17].

Pistes de recherche[modifier | modifier le code]

Des essais de thérapie génique ont été fait, sans résultats concluants[18].

Le givosiran est un ARN interférent ciblant l'ALAS1 et administré de manière mensuelle, semble avoir des résultats plus prometteurs[19].

Sources[modifier | modifier le code]

  1. Chen B, Solis-Villa C, Hakenberg J et al. Acute intermittent porphyria: predicted pathogenicity of HMBS variants indicates extremely low penetrance of the autosomal dominant disease, Hum Mutat, 2016;37:1215-1222
  2. Meyer UA, Schuurmans MM, Lindberg RL, Acute porphyrias: pathogenesis of neurological manifestations, Semin Liver Dis, 1998;18:43-52
  3. Floderus Y, Shoolingin-Jordan PM, Harper P, Acute intermittent porphyria in Sweden. Molecular, functional and clinical consequences of some new mutations found in the porphobilinogen deaminase gene, Clin Genet, 2002;62:288-297
  4. a et b Puy H, Gouya L, Deybach JC, Porphyrias, Lancet, 2010;375:924-937
  5. Nordmann Y, Puy H, Da Silva V et al. Acute intermittent porphyria: prevalence of mutations in the porphobilinogen deaminase gene in blood donors in France, J Intern Med, 1997;242:213-217
  6. Doss MO, Kuhnel A, Gross U, Alcohol and porphyrin metabolism, Alcohol Alcohol, 2000;35:109-125
  7. Bylesjo I, Wikberg A, Andersson C, Clinical aspects of acute intermittent porphyria in northern Sweden: a population-based study, Scand J Clin Lab Invest, 2009;69:612-618
  8. a et b Pischik E, Kauppinen R, An update of clinical management of acute intermittent porphyria, Appl Clin Genet, 2015;8:201-214
  9. a b et c Aarsand AK, Petersen PH, Sandberg S, Estimation and application of biological variation of urinary delta-aminolevulinic acid and porphobilinogen in healthy individuals and in patients with acute intermittent porphyria, Clin Chem, 2006;52:650-656
  10. Simon A, Pompilus F, Querbes W et al. Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: a disease with intermittent and chronic manifestations, Patient, 2018;11:527-537
  11. Stein PE, Badminton MN, Rees DC, Update review of the acute porphyrias, Br J Haematol, 2017;176:527-538
  12. Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL et als. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias, Ann Intern Med, 2005;142:439-450
  13. Mustajoki P, Nordmann Y, Early administration of heme arginate for acute porphyric attacks, Arch Intern Med, 1993;153:2004-2008
  14. Siegert SW, Holt RJ, Physicochemical properties, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of intravenous hematin: a literature review, Adv Ther, 2008;25:842-857
  15. Schmitt C, Lenglet H, Yu A et al. Recurrent attacks of acute hepatic porphyria: major role of the chronic inflammatory response in the liver, J Intern Med, 2018;284:78-91
  16. Stein P, Badminton M, Barth J, Rees D, Stewart MF, Best practice guidelines on clinical management of acute attacks of porphyria and their complications, Ann Clin Biochem, 2013;50:217-223
  17. Seth AK, Badminton MN, Mirza D, Russell S, Elias E, Liver transplantation for porphyria: who, when, and how?, Liver Transpl, 2007;13:1219-1227
  18. D’Avola D, López-Franco E, Sangro B et al. Phase I open label liver-directed gene therapy clinical trial for acute intermittent porphyria, J Hepatol, 2016;65:776-783
  19. Sardh E, Harper P, Balwani M et al. Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria, N Engl J Med, 2019;380:549-558

Site Web[modifier | modifier le code]