NPC1

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NPC1
Représentation d'une protéine NPC1 (PDB 3GKH[1])

Représentation d'une protéine NPC1 (PDB 3GKH[1])

Caractéristiques générales
Nom approuvé Niemann-Pick Disease, Type C1
Homo sapiens
Locus 18q11.2
Masse moléculaire 142 167 Da[2]
Nombre de résidus 1 278 acides aminés[2]

Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.

La protéine NPC1 est codée chez l'homme par le gène NPC1 situé sur le chromosome 18[3].

Fonction[modifier | modifier le code]

Une mutation de ce gène provoque la maladie de Niemann-Pick type C, un désordre rare du stockage lipidique neuroviscéral du à la perte de fonctionnalité de la protéine NPC1 ou de la protéine NPC2 transmis sur un mode autosomique récessif. Le transport lipidique intracellulaire est interrompu, conduisant à l'accumulation de cholestérol et de sphingolipides dans les endosomes et les lysosomes. 95 % environ des patients atteints de cette maladie présentent une mutation du gène NPC1.

On pense que ce gène code une protéine membranaire intégrale dont la séquence est compatible avec la fonction de transport du cholestérol au-delà du lysosome[4].

Implications physiologiques[modifier | modifier le code]

Obésité[modifier | modifier le code]

De fortes corrélations entre les mutations du gène NPC1 et l'obésité ont été mises en évidence[5]. Une étude pangénomique a identifié des mutations de ce gène comme facteur de risque, tandis que des études antérieures avaient montré que ce gène joue un rôle dans le contrôle de l'appétit chez les souris.

Virus de l'immunodéficience humaine[modifier | modifier le code]

Le métabolisme du cholestérol joue un rôle important à plusieurs étapes du cycle infection du VIH-1. La fusion, l'entrée, l'assemblage et le bourgeonnement du VIH-1 se déroulent au niveau de régions membranaires riches en cholestérol appelées radeaux lipidiques. Il a été montré que la protéine Nef induit l'expression de plusieurs gènes impliqués dans la production et l'homéostasie du cholestérol. Le transport intracellulaire du cholestérol contrôlé par la protéine NPC1 est nécessaire à la production efficace de virions de VIH-1[6],[7].

Virus Ebola et autres filovirus[modifier | modifier le code]

La protéine NPC1 semble par ailleurs être indispensable à l'entrée du virus Ebola et du virus Marburg dans la cellule hôte. Plusieurs études indépendantes ont mis en évidence que ces virus pénètrent dans les cellules humaines après s'être liés à la protéine NPC1[8],[9]. La protéine NPC1 semble être indispensable à l'entrée des filovirus dans les cellules humaines en se liant directement à la glycoprotéine GP de leur enveloppe virale, le blocage de cette interaction bloquant la pénétration du virus dans la cellule[9]. Une étude ultérieure a confirmé ce résultat et établi également que ce le deuxième domaine lysosomal de la protéine NPC1 intervient dans la liaison de cette protéine à la glycoprotéine virale[10].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) Hyock Joo Kwon, Lina Abi-Mosleh, Michael L. Wang, Johann Deisenhofer, Joseph L. Goldstein, Michael S. Brown et Rodney E. Infante, « Structure of N-Terminal Domain of NPC1 Reveals Distinct Subdomains for Binding and Transfer of Cholesterol », Cell, vol. 137, no 7,‎ , p. 1213-1224 (PMID 19563754, PMCID 2739658, DOI 10.1016/j.cell.2009.03.049, lire en ligne)
  2. a et b Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  3. (en) E. D. Carstea, M. H. Polymeropoulos, C. C. Parker, S. D. Detera-Wadleigh, R. R. O'Neill, M. C. Patterson, E. Goldin, H. Xiao, R. E. Straub et M. T. Vanier, « Linkage of Niemann-Pick disease type C to human chromosome 18 », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 90, no 5,‎ , p. 2002-2004 (PMID 8446622, PMCID 46008, DOI 10.1073/pnas.90.5.2002, lire en ligne)
  4. (en) Eugene D. Carstea, Jill A. Morris, Katherine G. Coleman, Stacie K. Loftus, Dana Zhang, Christiano Cummings, Jessie Gu, Melissa A. Rosenfeld, William J. Pavan, David B. Krizman, James Nagle, Mihail H. Polymeropoulos, Stephen L. Sturley, Yiannis A. Ioannou, Maureen E. Higgins, Marcella Comly, Adele Cooney, Anthony Brown, Christine R. Kaneski, E. Joan Blanchette-Mackie, Nancy K. Dwyer, Edward B. Neufeld, Ta-Yuan Chang, Laura Liscum, Jerome F. Strauss III, Kousaku Ohno, Marsha Zeigler, Rivka Carmi, Jacob Sokol, David Markie, Raymond R. O'Neill, O. P. van Diggelen, Milan Elleder, Marc C. Patterson, Roscoe O. Brady, Marie T. Vanier, Peter G. Pentchev et Danilo A. Tagle, « Niemann-Pick C1 Disease Gene: Homology to Mediators of Cholesterol Homeostasis », Science, vol. 277, no 5323,‎ , p. 228-231 (PMID 9211849, DOI 10.1126/science.277.5323.228, lire en ligne)
  5. (en) David Meyre, Jérôme Delplanque, Jean-Claude Chèvre, Cécile Lecoeur, Stéphane Lobbens, Sophie Gallina, Emmanuelle Durand, Vincent Vatin, Franck Degraeve, Christine Proença, Stefan Gaget, Antje Körner, Peter Kovacs, Wieland Kiess, Jean Tichet, Michel Marre, Anna-Liisa Hartikainen, Fritz Horber, Natascha Potoczna, Serge Hercberg, Claire Levy-Marcha, François Pattou, Barbara Heude, Maithé Tauber, Mark I. McCarthy, Alexandra I. F. Blakemore, Alexandre Montpetit, Constantin Polychronakos, Jacques Weill, Lachlan J. M. Coin, Julian Asher, Paul Elliott, Marjo-Riitta Järvelin, Sophie Visvikis-Siest, Beverley Balkau, Rob Sladek, David Balding, Andrew Walley, Christian Dina et Philippe Frogue, « Genome-wide association study for early-onset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations », Nature Genetics, vol. 41, no 2,‎ , p. 157-159 (PMID 19151714, DOI 10.1038/ng.301, lire en ligne)
  6. (en) Yuyang Tang, Ihid Carneiro Leao, Ebony M. Coleman, Robin Shepard Broughton et James E. K. Hildreth, « Deficiency of Niemann-Pick Type C-1 Protein Impairs Release of Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Results in Gag Accumulation in Late Endosomal/Lysosomal Compartments », Journal of Virology, vol. 83, no 16,‎ , p. 7982-7995 (PMID 19474101, PMCID 2715784, DOI 10.1128/JVI.00259-09, lire en ligne)
  7. (en) Ebony M Coleman, Tiffany N Walker et James EK Hildreth, « Loss of Niemann Pick type C proteins 1 and 2 greatly enhances HIV infectivity and is associated with accumulation of HIV Gag and cholesterol in late endosomes/lysosomes », Virology Journal, vol. 9,‎ , p. 31 (PMID 22273177, PMCID 3299633, DOI 10.1186/1743-422X-9-31, lire en ligne)
  8. (en) Jan E. Carette, Matthijs Raaben, Anthony C. Wong, Andrew S. Herbert, Gregor Obernosterer, Nirupama Mulherkar, Ana I. Kuehne, Philip J. Kranzusch, April M. Griffin, Gordon Ruthel, Paola Dal Cin, John M. Dye, Sean P. Whelan, Kartik Chandran et Thijn R. Brummelkamp, « Ebola virus entry requires the cholesterol transporter Niemann–Pick C1 », Nature, vol. 477, no 7364,‎ , p. 340-343 (PMID 21866103, PMCID 3175325, DOI 10.1038/nature10348, lire en ligne)
  9. a et b (en) Marceline Côté, John Misasi, Tao Ren, Anna Bruchez, Kyungae Lee, Claire Marie Filone, Lisa Hensley, Qi Li, Daniel Ory, Kartik Chandran et James Cunningham, « Small molecule inhibitors reveal Niemann–Pick C1 is essential for Ebola virus infection », Nature, vol. 477, no 7364,‎ , p. 344-348 (PMID 21866101, PMCID 3230319, DOI 10.1038/nature10380, lire en ligne)
  10. (en) Emily Happy Miller, Gregor Obernosterer, Matthijs Raaben, Andrew S. Herbert, Maika S. Deffieu, Anuja Krishnan, Esther Ndungo, Rohini G. Sandesara, Jan E. Carette, Ana I. Kuehne, Gordon Ruthe, Suzanne R. Pfeffer, John M. Dye, Sean P. Whelan, Thijn R. Brummelkamp et Kartik Chandran, « Ebola virus entry requires the host-programmed recognition of an intracellular receptor », The EMBO Journal, vol. 31, no 8,‎ , p. 1947-1960 (PMID 22395071, PMCID 3343336, DOI 10.1038/emboj.2012.53, lire en ligne)