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Microcéphaline

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microcéphaline,
MCPH1,
Image illustrative de l’article Microcéphaline
Structure cristallographique du N-terminal BRCT de la microcéphaline humaine (MCPH1)
Caractéristiques générales
Nom approuvé MCPH1
Synonymes BRIT1
FLJ12847
Humain
Locus 8p236.648.508
Masse moléculaire 92 849 Da[1]
Nombre de résidus 835 acides aminés[1]
Entrez 79648
HUGO 6954
OMIM 607117
UniProt Q8NEM0
Ensembl ENSG00000147316

La microcéphaline (MCPH1) est un gène situé sur le chromosome 8 humain et qui est exprimé au cours du développement du cerveau du fœtus. Certaines mutations du gène MCPH1, à l'état homozygote, provoquent une microcéphalie primaire[2],[3],[4], c’est-à-dire un cerveau de taille sévèrement réduite. Pour cette raison, il a été supposé que ce gène et ses variantes avaient un rôle dans le développement du cerveau[5],[6]. Cependant, aucune influence de ce gène ou d’ASPM (qui est un autre gène similaire associé à la microcéphalie) n'a encore été démontré sur les capacités mentales ou le comportement chez des individus normaux[7],[8]. Toutefois, une association sexo-dépendante a été établie entre les variations normales de la structure du cerveau, telle que mesurée par IRM (par exemple, la surface du cortex et le volume total du cerveau) et des variations génétiques communes au sein du gène MCPH1 et d’un autre gène similaire associé à la microcéphalie CDK5RAP2[9].

Structure

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Les protéines de la microcéphaline contiennent les trois domaines suivants :

  • domaine BRCT N-terminal
  • domaine de protéine centrale de la microcéphaline (IPR022047)
  • domaine BRCT C-terminal

Expression dans le cerveau

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MCPH1 est exprimé dans le cerveau fœtal, le cerveau antérieur en voie de développement, ainsi que sur les parois des ventricules latéraux. Les cellules de cette région se divisent, produisant des neurones qui migrent pour finalement former le cortex cérébral.

Controverses sur l'évolution et la taille du cerveau

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L'une des formes dérivées de MCPH1 appelé par certains archéologues haplogroupe D serait apparue il y a environ 37 000 ans (entre il y a 14 000 et 60 000 ans) et se serait répandue pour devenir la forme la plus courante de microcéphaline partout dans le monde sauf, selon les auteurs pilotés par Bruce Lahn, en Afrique subsaharienne. Sa propagation rapide suggère un processus de sélection naturelle fort et récent, incompatible avec la théorie neutraliste de l'évolution[10]. Cependant, les scientifiques n’ont pas identifié les pressions évolutives qui pourraient avoir causé la propagation de ces mutations[11]. En 2007, une étude ultérieure d'association génétique conduite par Mekel-Bobrov et al. et Evans et al. conclut également que le génotype de MCPH1 était sous sélection positive, en raison d'effets favorables sur la taille du cerveau. Ce qui signifie que le gène MCPH1 produit un génotype donnant un avantage sélectif. L'étude est contredite par Timpson et al. qui ne trouvent « aucune association significative avec la taille du cerveau et diverses mesures cognitives »[12].

Les résultats de ces études ont généré une controverse considérable dans le monde de la science. John Derbyshire, dans un article pour The National Review Online, écrit qu'à la suite de ces résultats « notre rêve chéri d'une méritocratie multiethnique et harmonieuse [...] pourrait se révéler illusoire »[13]. Richard Lewontin considère les deux articles publiés comme « des exemples flagrants d’interprétation abusive des données pour provoquer un écho médiatique ». Bruce Lahn soutient que la science des études est saine et admet volontiers qu’un lien direct entre ces gènes et la cognition ou l'intelligence n'a pas été clairement établi. Lahn s’intéresse depuis à d'autres domaines d'étude[14],[15].

L'attribution de cette variante du gène à un héritage néandertalien a été suggérée sur la base de la distribution géographique ainsi affirmée de cet haplogroupe[16]. La distribution contemporaine des formes ancestrales de MCPH1 et ASPM est corrélée avec l'incidence des langues tonales, mais la nature de cette relation est loin d'être claire[17].

Sur la base de son absence supposée en Afrique, l’haplogroupe D pourrait provenir d'une lignée séparée de l'homme moderne depuis environ 1,1 million d'années. L’haplogroupe aurait ensuite par introgression été intégré dans le génome des humains modernes. Cette hypothèse confirmerait la possibilité de mélange entre l'homme moderne et des lignées d’Homo spp éteints (Species pluralis)[10],[18],[19]. En particulier les Néandertaliens ont été suggérés comme la source possible de cet haplotype sans être confirmé[20].

Une étude réalisée en 2016 par Rimol et al. au sein d'un groupe de Norvégiens montre des « associations spécifiques au sexe significatives entre les variantes communes de trois gènes MCPH et les phénotypes cérébraux », avec l’existence d'un lien entre la taille du cerveau et sa structure et les deux gènes de microcéphaline, MCPH1 (augmentation, uniquement chez les femmes) et CDK5RAP2 (diminution, uniquement chez les hommes). L'étude visait, sur la base de travaux précédents de Bruce Lahn, et au vu des échecs des études ayant tenté de faire la preuve d'un effet de la sélection naturelle, à déterminer s'il était possible de faire ressortir cet effet en prenant en compte la composante de sexe. Contrairement aux études précédentes, qui n’avaient étudié qu’un petit nombre d'exons polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) et n'avait pas pris en compte de possibles effets spécifiques au sexe, cette étude a utilisé la technologie des puces à ADN pour le génotypage d’une gamme de SNPs associés à l'ensemble des quatre gènes MCPH, y compris en amont et en aval des régions observées, et utilisé des modèles informatiques visant à prédire différents effets génétiques en fonction du sexe, ce qui a conduit à identifier des effets distincts entre les hommes et les femmes[9].

Une étude datant de 2014 montre qu'il existe une corrélation forte (0,79) entre la fréquence génétique de l'haplogroupe D de la MCPH1 au sein d'un groupe ethnique et le quotient intellectuel moyen mesuré au sein de cette population. L'haplogroupe D du gène MCPH1 semblerait prédire de manière significative les différences de quotient intellectuel entre les différents groupes ethniques[21].

Implémentation du gène chez des singes

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Une étude publié en 2019 dans la revue National Science Review montrait que des singes transgéniques qui avaient reçu le gène MCPH1 présentaient une meilleure mémoire à court terme et un temps de réaction plus court par rapport aux groupes témoins de singe sauvage[22].

Organismes modèles

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Le tableau suivant présente le phénotype de souris avec une invalidation génique du gène Mcph1 (Knock-out) :

Les organismes modèles ont été utilisés dans l'étude de la fonction MCPH1. Une lignée de souris knock-out appelée Mcph1tm1a(EUCOMM)Wtsi[29],[30] a été générée dans le cadre du programme international Knockout Mouse Consortium - un projet de mutagenèse à haut débit capable de générer des animaux modèles pour les scientifiques[31],[32],[33].

Les souris mâles et femelles ont subi un écran phénotypique normalisé pour déterminer les effets de la suppression[27],[34]. Vingt-quatre essais ont été effectués sur des souris mutantes et six anomalies significatives ont été observées[27]. Les animaux mutants homozygotes étaient infertiles, n'avaient pas de réflexe de pavillon, avaient un degré modéré de perte d’audition, une morphologie anormale de la cornée, de la lentille et des cataractes. Ils affichaient également une instabilité chromosomique dans un test du micronoyau[27].

Gènes associés

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En plus de MCPH1 les cinq autres gènes associés sont: MCPH2, CDK5RAP2, MCPH4, ASPM and CENPJ.

Voir aussi

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Références

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  1. ↑ a et b Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  2. ↑ Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) 251200
  3. ↑ A P Jackson, D P McHale, D A Campbell et H Jafri, « Primary autosomal recessive microcephaly (MCPH1) maps to chromosome 8p22-pter. », American Journal of Human Genetics, vol. 63,‎ , p. 541–546 (ISSN 0002-9297, PMID 9683597, PMCID 1377307, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ Andrew P. Jackson, Helen Eastwood, Sandra M. Bell et Jimi Adu, « Identification of Microcephalin, a Protein Implicated in Determining the Size of the Human Brain », American Journal of Human Genetics, vol. 71,‎ , p. 136–142 (ISSN 0002-9297, PMID 12046007, PMCID 419993, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ Yin-Qiu Wang et Bing Su, « Molecular evolution of microcephalin, a gene determining human brain size », Human Molecular Genetics, vol. 13,‎ , p. 1131–1137 (ISSN 0964-6906, PMID 15056608, DOI 10.1093/hmg/ddh127, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ Patrick D. Evans, Jeffrey R. Anderson, Eric J. Vallender et Sun Shim Choi, « Reconstructing the evolutionary history of microcephalin, a gene controlling human brain size », Human Molecular Genetics, vol. 13,‎ , p. 1139–1145 (ISSN 0964-6906, PMID 15056607, DOI 10.1093/hmg/ddh126, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ Roger P. Woods, Nelson B. Freimer, Joseph A. De Young et Scott C. Fears, « Normal variants of Microcephalin and ASPM do not account for brain size variability », Human Molecular Genetics, vol. 15,‎ , p. 2025–2029 (ISSN 0964-6906, PMID 16687438, DOI 10.1093/hmg/ddl126, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ J. Philippe Rushton, Philip A Vernon et Trudy Ann Bons, « No evidence that polymorphisms of brain regulator genes Microcephalin and ASPM are associated with general mental ability, head circumference or altruism », Biology Letters, vol. 3,‎ , p. 157–160 (ISSN 1744-9561, PMID 17251122, PMCID 2104484, DOI 10.1098/rsbl.2006.0586, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ a et b Lars M. Rimol, Ingrid Agartz, Srdjan Djurovic et Andrew A. Brown, « Sex-dependent association of common variants of microcephaly genes with brain structure », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 107,‎ , p. 384–388 (ISSN 0027-8424, PMID 20080800, PMCID 2806758, DOI 10.1073/pnas.0908454107, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ a et b Patrick D. Evans, Sandra L. Gilbert, Nitzan Mekel-Bobrov, Eric J. Vallender et Bruce Lahn, « Microcephalin, a gene regulating brain size, continues to evolve adaptively in humans », Science (New York, N.Y.), vol. 309,‎ , p. 1717–1720 (ISSN 1095-9203, PMID 16151009, DOI 10.1126/science.1113722, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) Nitzan Mekel-Bobrov, Danielle Posthuma, Sandra L. Gilbert et Penelope Lind, « The ongoing adaptive evolution of ASPM and Microcephalin is not explained by increased intelligence », Human Molecular Genetics, vol. 16,‎ , p. 600–608 (ISSN 0964-6906 et 1460-2083, PMID 17220170, DOI 10.1093/hmg/ddl487, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ Nicholas Timpson, Jon Heron, George Davey Smith et Wolfgang Enard, « Comment on papers by Evans et al. and Mekel-Bobrov et al. on Evidence for Positive Selection of MCPH1 and ASPM », Science (New York, N.Y.), vol. 317,‎ , p. 1036; author reply 1036 (ISSN 1095-9203, PMID 17717170, DOI 10.1126/science.1141705, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ « Opinion Column on Human Sciences », sur www.johnderbyshire.com (consulté le )
  14. ↑ scientists study of brain gene sparks a backlash
  15. ↑ (en) Michael Balter, « Brain Man Makes Waves With Claims of Recent Human Evolution », Science, vol. 314,‎ , p. 1871–1873 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 17185582, DOI 10.1126/science.314.5807.1871, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ Martina Lari, Ermanno Rizzi, Lucio Milani et Giorgio Corti, « The Microcephalin Ancestral Allele in a Neanderthal Individual », PLoS ONE, vol. 5,‎ , e10648 (PMID 20498832, PMCID 2871044, DOI 10.1371/journal.pone.0010648, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ (en) Dan Dediu et D. Robert Ladd, « Linguistic tone is related to the population frequency of the adaptive haplogroups of two brain size genes, ASPM and Microcephalin », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 104,‎ , p. 10944–10949 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 17537923, PMCID 1904158, DOI 10.1073/pnas.0610848104, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ (en) Patrick D. Evans, Nitzan Mekel-Bobrov, Eric J. Vallender et Richard R. Hudson, « Evidence that the adaptive allele of the brain size gene microcephalin introgressed into Homo sapiens from an archaic Homo lineage », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 103,‎ , p. 18178–18183 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 17090677, PMCID 1635020, DOI 10.1073/pnas.0606966103, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en-US) « Introgression and microcephalin FAQ », sur john hawks weblog (consulté le )
  20. ↑ Elizabeth Pennisi, « Neandertal genomics. Tales of a prehistoric human genome », Science (New York, N.Y.), vol. 323,‎ , p. 866–871 (ISSN 1095-9203, PMID 19213888, DOI 10.1126/science.323.5916.866, lire en ligne, consulté le ) [Correctif paru en 2020, à vérifier ou actualiser]
  21. ↑ (en) « The relationship between Microcephalin, ASPM and intelligence: A reconsideration », Intelligence, vol. 44,‎ , p. 51–63 (ISSN 0160-2896, DOI 10.1016/j.intell.2014.02.011, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ (en) Lei Shi, Xin Luo, Jin Jiang et Yongchang Chen, « Transgenic rhesus monkeys carrying the human MCPH1 gene copies show human-like neoteny of brain development », National Science Review, vol. 6, no 3,‎ , p. 480–493 (ISSN 2095-5138 et 2053-714X, DOI 10.1093/nsr/nwz043, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ "Neurological assessment data for Mcph1".
  24. ↑ "Eye morphology data for Mcph1".
  25. ↑ "Salmonella infection data for Mcph1".
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  27. ↑ a b c et d (en) Ak Gerdin, « The Sanger Mouse Genetics Programme: high throughput characterisation of knockout mice », Acta Ophthalmologica, vol. 88,‎ , p. 0–0 (ISSN 1755-3768, DOI 10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x, lire en ligne, consulté le )
  28. ↑ Mouse Resources Portal, Wellcome Trust Sanger Institute.
  29. ↑ « IMPC | International Mouse Phenotyping Consortium », sur www.mousephenotype.org (consulté le )
  30. ↑ « MGI Quick Search Results », sur www.informatics.jax.org (consulté le )
  31. ↑ William C. Skarnes, Barry Rosen, Anthony P. West et Manousos Koutsourakis, « A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function », Nature, vol. 474,‎ , p. 337–342 (ISSN 1476-4687, PMID 21677750, PMCID 3572410, DOI 10.1038/nature10163, lire en ligne, consulté le )
  32. ↑ Elie Dolgin, « Mouse library set to be knockout », Nature, vol. 474,‎ , p. 262–263 (ISSN 1476-4687, PMID 21677718, DOI 10.1038/474262a, lire en ligne, consulté le )
  33. ↑ International Mouse Knockout Consortium, Francis S. Collins, Janet Rossant et Wolfgang Wurst, « A mouse for all reasons », Cell, vol. 128,‎ , p. 9–13 (ISSN 0092-8674, PMID 17218247, DOI 10.1016/j.cell.2006.12.018, lire en ligne, consulté le )
  34. ↑ (en) Louise van der Weyden, Jacqueline K White, David J Adams et Darren W Logan, « The mouse genetics toolkit: revealing function and mechanism », Genome Biology, vol. 12,‎ (PMID 21722353, PMCID 3218837, DOI 10.1186/gb-2011-12-6-224, lire en ligne, consulté le )
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