Amylose de la transthyrétine

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Amylose de la transthyrétine

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CIM-10 E85.1
OMIM 105210
eMedicine article/335301 
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L'amylose de la (ou à) transthyrétine ou amyloïdose de la transthyrétine, est une amyloïdose caractérisée par une atteinte du système nerveux, des reins, des yeux et du cœur. Les premiers signes de la maladie apparaissent le plus souvent vers l'âge de 30 à 40 ans mais peuvent survenir plus tôt.

Le système nerveux périphérique est touché par une neuropathie qui se manifeste le plus souvent au niveau des pieds, avec des troubles sensitifs suivis par des troubles moteurs. Les manifestations atteignant le système nerveux autonome comprennent l'hypotension orthostatique, la constipation alternant avec des diarrhées, une anhydrose, des troubles sexuels ou urinaires comme une rétention d'urine ou une incontinence urinaire. L'atteinte du cœur se traduit par une cardiomyopathie. L'atteinte du système nerveux central se manifeste par une démence, une psychose, des céphalées, une épilepsie, une ataxie, une hydrocéphalie ou des hémorragies cérébrales.

Physiopathologie[modifier | modifier le code]

La maladie est secondaire à une mutation sur le gène TTR codant pour la transthyrétine. Certaines mutations sont « de novo ». D'autres constituent des formes familiales à transmission autosomique dominante. Ces mutations facilitent l’agrégation des fibres de transthyrétine sous forme de fibres constituant des dépôts d'amylose dans différents organes.

Épidémiologie[modifier | modifier le code]

Il s'agit d'une maladie rare, la majeure partie étant des formes héréditaires, avec cependant quelques cas ponctuels. Elle atteint essentiellement l'homme[1]. Elle représente un peu moins de 5% des amyloses cardiaques[2]. Son incidence serait par contre largement sous estimée puisque des dpôts amyloïdes de type tranthyrétine est retrouvé, à l'autopsie, dans près du quart des personnes de plus de 85 ans[3], constituant la forme dite « sénile » de la maladie, non héréditaire.

Description[modifier | modifier le code]

La maladie se caractérise par des dépôts d'amylose essentiellement au niveau du muscle cardiaque entraînant un épaississement important de ce dernier, avec dysfonction et tableau d'insuffisance cardiaque. La fraction d'éjection est dans un premier temps conservé et n'est que peu abaissée par la suite.

Les dépôts concernent également les nerfs, donnant une neuropathie périphérique dans plus des deux tiers des cas[4]. Elle est typiquement symétrique, débutant aux extrémités des membres inférieures et gagnant les parties les plus hautes, aussi bien motrice que sensitive.

Il peut exister une atteinte rénale, avec un syndrome néphrotique et une insuffisance rénale à terme[5].

Diagnostic[modifier | modifier le code]

L'échocardiographie montre un épaississement du muscle cardiaque pouvant être important mais sans signe réellement spécifique permettant de la distinguer d'une cardiomyopathie hypertrophique. L'atteinte peut concerner les deux ventricules[6].

L'IRM cardiaque permet de bien faire la distinction entre cardiomyopathie hypertrophique et amylose cardiaque[7]. Il permet également de distinguer une amylose cardiaque Al d'une amylose à transthyrétine, avec notamment, la présence d'un réhaussement tardif au gadolinium concernant toute la paroi beaucoup plus fréquent dans ce dernier cas[8].

La scintigraphie myocardique aux diphosphonates ne permet pas toujours de distinguer les différentes formes d'amylose cardiaque[9]. De nouveaux traceurs pourraient cependant avoir une meilleure spécificité[10].

Le diagnostic repose essentiellement sur la biopsie d'organes atteints et la caractérisation des dépôts amyloïdes. Cette biopsie peut concerner également la graisse sous cutanée mais cette dernière est fréquemment négative dans les formes séniles[11]. En dernier ressort, une biopsie endomyocardique est faite. Les échantillons sont traitées par immunohistochimie pour permettre de reconnaître le type d'amylose, éventuellement aidée par une spectométrie de masse[12].

Diagnostic différentiel[modifier | modifier le code]

Elle se distingue de l'amylose de type AL par l'absence de chaines légères d'immunoglobulines dans le sang. Il n' y a pas également d'élévation du taux la protéine amyloïde sérique comme dans l'amylose AA.

Pronostic[modifier | modifier le code]

Le pronostic est, en règle, meilleur que pour les amyloses à chaînes légères[13].

Traitement et prise en charge[modifier | modifier le code]

Le traitement de l'insuffisance cardiaque est symptomatique. cependant la prise en charge peut s'avérer complexe, cette insuffisance étant plus souvent avec une fonction systolique conservée et un trouble de la relaxation : les diurétiques trop dosés peuvent être mal tolérés[4]. En cas d'insuffisance cardiaque réfractaire et si l'état général le permet, une transplantation cardiaque peut être réalisée, avec un risque théorique de récidive de la maladie sur le greffon mais qui reste rare en pratique[14].

Dans les formes familiales, la transplantation hépatique peut être envisagé[15], la transthyrétine anormale étant essentiellement synthétisée par le foie natif. les résultats sont cependant imparfaits, les lésions constituées ne régressant pas.

En France en 2009, une autorisation temporaire d'utilisation a été délivrée par l'Afssaps pour le médicament tafamidis, un stabilisateur spécifique de la transthyrétine. En bloquant la dissociation des tétramères de transthyrétine, ce médicament ralentirait la progression de la maladie, du moins sur les atteintes nerveuses[16]. Il est indiqué pour le traitement de la neuropathie périphérique pour retarder sa progression. Il n'a pas fait la preuve de son efficacité sur les atteintes cardiaques[17]. Une autorisation de mise sur le marché européenne a été obtenue en 2011[18].

D'autres médicaments semblent prometteurs : extrait de thé vert[19], diflunisal[20], utilisation de petits ARN interférents[21], d'ADN antisens[22].

Sources[modifier | modifier le code]

  1. Coelho T, Maurer MS, Suhr OB, THAOS: The Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey: initial report on clinical manifestations in patients with hereditary and wild-type transthyretin amyloidosis, Curr Med Res Opin, 2013;29:63–76
  2. Crotty TB, Li CY, Edwards WD et al. Amyloidosis and endomyocardial biopsy: Correlation of extent and pattern of deposition with amyloid immunophenotype in 100 cases, Cardiovasc Pathol, 1995;4:39–42
  3. Tanskanen M, Peuralinna T, Polvikoski T et al. Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: a population-based autopsy study, Ann Med, 2008;40:232–239
  4. a et b Gertz MA, Benson MD, Dyck P et al. Diagnosis, prognosis, and therapy of transthyretin amyloidosis, J Am Coll Cardiol, 2015;66:2451-2466
  5. Lobato L, Beirão I, Silva M et al. End-stage renal disease and dialysis in hereditary amyloidosis TTR V30M: presentation, survival and prognostic factors, Amyloid, 2004;11:27–37
  6. Cappelli f, Baldasseroni s, Bergesio F et al. Echocardiographic and biohumoral characteristics in patients with AL and TTR amyloidosis at diagnosis, Clin Cardiol, 2015;38:69–75
  7. Vogelsberg H, Mahrholdt H, Deluigi CC et al. Cardiovascular magnetic resonance in clinically suspected cardiac amyloidosis: noninvasive imaging compared to endomyocardial biopsy, J Am Coll Cardiol, 2008;51:1022–1030
  8. Dungu JN, Valencia O, Pinney JH et al. CMR-based differentiation of AL and ATTR cardiac amyloidosis, J Am Coll Cardiol Img, 2014;7:133–142
  9. Rapezzi C, Quarta CC, Guidalotti PL et al. Usefulness and limitations of 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid scintigraphy in the aetiological diagnosis of amyloidotic cardiomyopathy, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2011;38:470–478
  10. Aljaroudi WA, Desai MY, Tang WH et al. Role of imaging in the diagnosis and management of patients with cardiac amyloidosis: state of the art review and focus on emerging nuclear techniques, J Nucl Cardiol, 2014;21:271–283
  11. Fine NM, Arruda-Olson AM, Dispenzieri A et al. Yield of noncardiac biopsy for the diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis, Am J Cardiol, 2014;113:1723–1727
  12. Gilbertson JA, Theis JD, Vrana JA et al. A comparison of immunohistochemistry and mass spectrometry for determining the amyloid fibril protein from formalin-fixed biopsy tissue, J Clin Pathol, 2015;68:314–317
  13. Rapezzi C, Merlini G, Quarta CC et al. Systemic cardiac amyloidoses: disease profiles and clinical courses of the 3 main types, Circulation, 2009;120:1203–1212
  14. Davis MK, Kale P, Liedtke M et al. (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.13025/abstract Outcomes after heart transplantation for amyloid cardiomyopathy in the modern era], Am J Transplant, 2015;15:650–658
  15. Ericzon BG, Wilczek HE, Larsson M et al. Liver Transplantation for hereditary transthyretin amyloidosis: after 20 years still the best therapeutic alternative?, Transplantation, 2015;99:1847–1854
  16. Scott LJ, Tafamidis: a review of its use in familial amyloid polyneuropathy, Drugs, 2014;74:1371–1378
  17. Maurer MS, Grogan DR, Judge DP et al. Tafamidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy: effects on transthyretin stabilization and clinical outcomes, Circ Heart Fail, 2015;8:519–526
  18. [PDF] Vyndaqel 20 mg, capsules molles - Avis (commission de la transparence)
  19. Kristen AV, Lehrke S, Buss S et al. Green tea halts progression of cardiac transthyretin amyloidosis: an observational report, Clin Res Cardiol, 2012;101:805–813
  20. Tojo K, Sekijima Y, Kelly JW et al. Diflunisal stabilizes familial amyloid polyneuropathy-associated transthyretin variant tetramers in serum against dissociation required for amyloidogenesis, Neurosci Res, 2006;56:441–449
  21. Coelho T, Adams D, Silva A et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis, N Engl J Med, 2013;369:819–829
  22. Ackermann EJ, Guo S, Booten S et al. Clinical development of an antisense therapy for the treatment of transthyretin-associated polyneuropathy, Amyloid, 2012;19 (Suppl 1):43–44
  • (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:105210 105210
  • (en) Kunihiro Yoshida, Takahiko Tokuda, Shu-Ichi Ikeda, Transthyretin Amyloidosis In : GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1997-2005. genetests.org.