« Essai randomisé contrôlé » : différence entre les versions

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Réécriture de la partie randomisation. Modification "d'essai randomisé contrôlé" en "essai contrôlé randomisé" car appellation plus commune. Retrait de la partie analyse statistiques insuffisamment détaillée et non-spécifique aux ECR, la rajouter pourrait être pertinent s'il est question d'analyse en intention à traiter ou per-protocol (quoiqu'un article Wikipédia sur le thème aurait du sens). La page mérite encore globalement une mise à jour.
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Un '''essai randomisé contrôlé''' ou '''comparatif''' (ERC), ou encore '''essai contrôlé aléatoire''' (ECA)<ref name="">{{lienweb|url=http://www.med.uottawa.ca/sim/data/clinical_trials_f.htm|titre=Essais cliniques|langue=fr|date= 13/01/2015|site= |consulté le=4 mars 2019}}</ref> (''{{lang|en|randomized controlled trial}}'' (RCT) en [[anglais]]) est un type d'étude scientifique utilisé en médecine et plus récemment en sciences sociales (économie, psychologie clinique). C'est le [[Gold standard (test)|gold standard]], ou pour le dire en français, le mètre étalon, en ce qui concerne les [[Essai clinique|essais cliniques]]. Les ERC sont souvent utilisés pour tester l'efficacité de plusieurs approches thérapeutiques dans une population de patients. Ils peuvent aussi collecter des informations sur les effets secondaires des traitements.
Un '''essai randomisé contrôlé''', '''essai contrôlé randomisé''' ou '''essai comparatif''' '''randomisé''' (ECR) (de l'anglais ''{{lang|en|randomized controlled trial}}'' ou RCT) est un type d'étude scientifique utilisé dans de multiples domaines (psychologie, soins infirmiers, éducation, agriculture, économie) et en particulier en médecine où il occupe un rôle prépondérant. En [[médecine fondée sur les preuves]] ceux-ci sont considérés (lorsqu'ils peuvent être réalisés) comme faisant partie des meilleurs moyens (en anglais "[[gold standard]]") d'évaluer les effets bénéfiques et néfastes d'approches thérapeutiques (médicaments, soins, pansements, dispositifs médicaux, chirurgie, etc.) comparées les unes aux autres.


Après l'évaluation pour éligibilité dans l'étude puis recrutement, les sujets sont aléatoirement répartis (randomisation) parmi les groupes correspondants à chaque approche thérapeutique testée. Ensuite, on vérifie que les deux populations sont proches en comparant les caractéristiques de base dont les caractéristiques démographiques (souvent tableau 1-données initiales). L'intérêt de la randomisation est qu'elle limite les biais de sélection et donc permet une répartition homogène entre les groupes des facteurs pronostiques connus et inconnus<ref name="Moher-2010"> {{article |langue = en | auteur = Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, [[Peter C. Gøtzsche]], Devereaux PJ, Elbourne D, Egger M, Altman DG | titre = CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials | journal = [[British Medical Journal|Br Med J]] | volume = 340 | pages = c869 | année = 2010 | doi = 10.1136/bmj.c869 | pmid = 20332511 | pmc = 2844943 }}</ref>. Elle permet une comparabilité initiale.
Après l'évaluation pour éligibilité dans l'étude puis recrutement, les participants à l'étude sont aléatoirement répartis (randomisation) parmi les groupes correspondants à chaque approche thérapeutique testée. Ensuite, on vérifie que les deux populations sont proches en comparant les caractéristiques de base dont les caractéristiques démographiques (souvent tableau 1-données initiales). L'intérêt de la randomisation est qu'elle limite les biais de sélection et donc permet une répartition homogène entre les groupes des facteurs pronostiques connus et inconnus<ref name="Moher-2010"> {{article |langue = en | auteur = Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, [[Peter C. Gøtzsche]], Devereaux PJ, Elbourne D, Egger M, Altman DG | titre = CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials | journal = [[British Medical Journal|Br Med J]] | volume = 340 | pages = c869 | année = 2010 | doi = 10.1136/bmj.c869 | pmid = 20332511 | pmc = 2844943 }}</ref>. Elle permet une comparabilité initiale.


Ensuite, l'intervention thérapeutique commence. Les sujets, les thérapeutes et les évaluateurs sont dans la mesure du possible ''en aveugle'' (on dit aussi ''en insu''), c'est-à-dire qu'ils ne savent pas dans quel groupe est le patient. Ceci permet que la seule variable qui soit différente entre les groupes soit le traitement. L'aveugle est maintenu en utilisant des techniques de ''{{lang|la|placebo}}'' (traitement médicamenteux) ou de fausse procédure (traitement non médicamenteux). Cette stratégie permet un maintien de la comparabilité.
Ensuite, l'intervention thérapeutique commence. Les sujets, les thérapeutes et les évaluateurs sont dans la mesure du possible ''en aveugle'' (on dit aussi ''en insu''), c'est-à-dire qu'ils ne savent pas dans quel groupe est le patient. Ceci permet que la seule variable qui soit différente entre les groupes soit le traitement. L'aveugle est maintenu en utilisant des techniques de ''{{lang|la|placebo}}'' (traitement médicamenteux) ou de fausse procédure (traitement non médicamenteux). Cette stratégie permet un maintien de la comparabilité.


== Histoire ==
== Histoire ==
Les ERC sont apparus en psychologie, proposés par Charles Sanders Peirce<ref>{{article|langue = en | auteur=[[Charles Sanders Peirce]] and [[Joseph Jastrow]]|année=1885|titre=On Small Differences in Sensation| journal=Memoirs of the National Academy of Sciences|volume=3|pages=73–83|url=http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm}} http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm</ref> et en éducation<ref>{{article|langue = en |doi=10.1086/354775|prénom=Ian|nom=Hacking|lien auteur=Ian Hacking | titre=Telepathy: Origins of Randomization in Experimental Design|journal=[[Isis (revue)|Isis]]<!--|numéro=A Special Issue on Artifact and Experiment-->|volume=79|numéro=3| mois=September|année=1988 |pages=427–451|jstor=234674|mr=1013489}}</ref>{{,}}<ref>{{article|langue = en |doi=10.1086/444032|auteur=[[Stephen Stigler]]|titre=A Historical View of Statistical Concepts in Psychology and Educational Research| journal=American Journal of Education| volume=101|numéro=1|mois=November|année=1992|pages=60–70}}</ref>{{,}}<ref>{{article|langue = en |doi=10.1086/383850|auteur=Trudy Dehue|titre=Deception, Efficiency, and Random Groups: Psychology and the Gradual Origination of the Random Group Design|journal=[[Isis (revue)|Isis]]|volume=88|numéro=4|mois=December|année=1997|pages=653–673|pmid=9519574}}</ref>. Ensuite, ils ont été utilisés en agriculture<ref>{{en}} Neyman, Jerzy. 1923 [1990]. “On the Application of Probability Theory to AgriculturalExperiments. Essay on Principles. Section 9.” ''Statistical Science'' 5 (4): 465–472. Trans. Dorota M. Dabrowska and Terence P. Speed.
Les ECR sont apparus en psychologie, proposés par Charles Sanders Peirce<ref>{{article|langue = en | auteur=[[Charles Sanders Peirce]] and [[Joseph Jastrow]]|année=1885|titre=On Small Differences in Sensation| journal=Memoirs of the National Academy of Sciences|volume=3|pages=73–83|url=http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm}} http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm</ref> et en éducation<ref>{{article|langue = en |doi=10.1086/354775|prénom=Ian|nom=Hacking|lien auteur=Ian Hacking | titre=Telepathy: Origins of Randomization in Experimental Design|journal=[[Isis (revue)|Isis]]<!--|numéro=A Special Issue on Artifact and Experiment-->|volume=79|numéro=3| mois=September|année=1988 |pages=427–451|jstor=234674|mr=1013489}}</ref>{{,}}<ref>{{article|langue = en |doi=10.1086/444032|auteur=[[Stephen Stigler]]|titre=A Historical View of Statistical Concepts in Psychology and Educational Research| journal=American Journal of Education| volume=101|numéro=1|mois=November|année=1992|pages=60–70}}</ref>{{,}}<ref>{{article|langue = en |doi=10.1086/383850|auteur=Trudy Dehue|titre=Deception, Efficiency, and Random Groups: Psychology and the Gradual Origination of the Random Group Design|journal=[[Isis (revue)|Isis]]|volume=88|numéro=4|mois=December|année=1997|pages=653–673|pmid=9519574}}</ref>. Ensuite, ils ont été utilisés en agriculture<ref>{{en}} Neyman, Jerzy. 1923 [1990]. “On the Application of Probability Theory to AgriculturalExperiments. Essay on Principles. Section 9.” ''Statistical Science'' 5 (4): 465–472. Trans. Dorota M. Dabrowska and Terence P. Speed.
</ref>. Le premier RCT en médecine fut publié en 1948 dans un article intitulé « ''Traitement par Streptomycine dans la tuberculose pulmonaire'' »<ref name="MRC-1948">{{article |langue = en | auteur = Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee | titre = Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council investigation| journal = [[British Medical Journal|Br Med J]] | volume = 2 | numéro = 4582 | pages = 769–82 | année = 1948 | doi = 10.1136/bmj.2.4582.769 | pmid = 18890300 | pmc = 2091872 }}</ref>{{,}}<ref name="Brown-1998">{{article |langue=en|titre= Landmark study made research resistant to bias |auteur= Brown D |journal= [[The Washington Post|Washington Post]] |date=1998-11-02 }}</ref>{{,}}<ref name="Shikata-2006">{{article |langue = en | auteur = Shikata S, Nakayama T, Noguchi Y, Taji Y, Yamagishi H| titre = Comparison of effects in randomized controlled trials with observational studies in digestive surgery | journal = Ann Surg | volume = 244 | numéro = 5 | pages = 668–76 | année = 2006 | doi = 10.1097/01.sla.0000225356.04304.bc | pmc=1856609 | pmid = 17060757 }}</ref>. Un des auteurs de cet article était Austin Bradford Hill à qui on attribue les ERC modernes<ref name="Stolberg-2004">{{article |langue = en | auteur = Stolberg HO, Norman G, Trop I | titre = Randomized controlled trials | journal = [[Am J Roentgenol]] | volume = 183 | numéro = 6 | pages = 1539–44 | année = 2004 | url = http://www.ajronline.org/cgi/content/full/183/6/1539 | pmid = 15547188 }}</ref>{{,}}<ref name="Meldrum-2000">{{article |langue = en | auteur = Meldrum ML | titre = A brief history of the randomized controlled trial. From oranges and lemons to the gold standard | journal = Hematol Oncol Clin North Am | volume = 14 | numéro = 4 | pages = 745–60, vii | année = 2000 | doi = 10.1016/S0889-8588(05)70309-9 | pmid = 10949771 }}</ref>.
</ref>. Le premier ECR en médecine est communément attribué à Austin Bradford Hill et fut publié en 1948 dans un article intitulé « ''Traitement de la tuberculose pulmonaire au moyen de la Streptomycine'' »<ref name="MRC-1948">{{article |langue = en | auteur = Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee | titre = Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council investigation| journal = [[British Medical Journal|Br Med J]] | volume = 2 | numéro = 4582 | pages = 769–82 | année = 1948 | doi = 10.1136/bmj.2.4582.769 | pmid = 18890300 | pmc = 2091872 }}</ref>{{,}}<ref name="Brown-1998">{{article |langue=en|titre= Landmark study made research resistant to bias |auteur= Brown D |journal= [[The Washington Post|Washington Post]] |date=1998-11-02 }}</ref>{{,}}<ref name="Shikata-2006">{{article |langue = en | auteur = Shikata S, Nakayama T, Noguchi Y, Taji Y, Yamagishi H| titre = Comparison of effects in randomized controlled trials with observational studies in digestive surgery | journal = Ann Surg | volume = 244 | numéro = 5 | pages = 668–76 | année = 2006 | doi = 10.1097/01.sla.0000225356.04304.bc | pmc=1856609 | pmid = 17060757 }}</ref>. Un des auteurs de cet article était Austin Bradford Hill à qui on attribue les ECR modernes<ref name="Stolberg-2004">{{article |langue = en | auteur = Stolberg HO, Norman G, Trop I | titre = Randomized controlled trials | journal = [[Am J Roentgenol]] | volume = 183 | numéro = 6 | pages = 1539–44 | année = 2004 | url = http://www.ajronline.org/cgi/content/full/183/6/1539 | pmid = 15547188 }}</ref>{{,}}<ref name="Meldrum-2000">{{article |langue = en | auteur = Meldrum ML | titre = A brief history of the randomized controlled trial. From oranges and lemons to the gold standard | journal = Hematol Oncol Clin North Am | volume = 14 | numéro = 4 | pages = 745–60, vii | année = 2000 | doi = 10.1016/S0889-8588(05)70309-9 | pmid = 10949771 }}</ref>.
En 1996, 2001 et 2010 le groupe CONSORT (''{{lang|en|Consolidated Standards of Reporting Trials}}'') (standards fusionnés pour la rédaction d'essais) a émis des recommandations dans la rédaction des ERC qui sont largement acceptées<ref name="Moher-2010"/>{{,}}<ref name="Schulz-2010"> {{article |langue = en | auteur = Schulz KF, Altman DG, Moher D; for the CONSORT Group | titre = CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials | journal = [[British Medical Journal|Br Med J]] | volume = 340 | pages = c332 | année = 2010 | doi = 10.1136/bmj.c332 | pmid = 20332509 | pmc = 2844940 }}</ref>.
En 1996, 2001 et 2010 le groupe CONSORT (''{{lang|en|Consolidated Standards of Reporting Trials}}'') (standards fusionnés pour la rédaction d'essais) a émis des recommandations dans la rédaction des ECR qui sont largement acceptées<ref name="Moher-2010"/>{{,}}<ref name="Schulz-2010"> {{article |langue = en | auteur = Schulz KF, Altman DG, Moher D; for the CONSORT Group | titre = CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials | journal = [[British Medical Journal|Br Med J]] | volume = 340 | pages = c332 | année = 2010 | doi = 10.1136/bmj.c332 | pmid = 20332509 | pmc = 2844940 }}</ref>.


== Éthique ==
== Éthique ==
Il n'est éthique d'utiliser un ERC que quand on ne sait pas ''{{lang|la|a priori}}'' quelle stratégie thérapeutique est la meilleure (principe d'équipoise clinique)<ref name="Freedman-1987">{{article |langue = en | doi = 10.1056/NEJM198707163170304 | auteur = Freedman B | titre = Equipoise and the ethics of clinical research | journal = [[The New England Journal of Medicine|N Engl J Med]] | volume = 317 | numéro = 3 | pages = 141–5 | année = 1987 | pmid = 3600702 }}</ref>{{,}}<ref name="Gifford-1995">{{article | auteur = Gifford F | titre = Community-equipoise and the ethics of randomized clinical trials | journal = Bioethics | volume = 9 | numéro = 2 | pages = 127–48 | année = 1995 | doi = 10.1111/j.1467-8519.1995.tb00306.x | pmid = 11653056 }}</ref>{{,}}<ref name="Edwards-1998">{{article |langue = en | auteur = Edwards SJL, Lilford RJ, Hewison J | titre = The ethics of randomised controlled trials from the perspectives of patients, the public, and healthcare professionals | journal = [[British Medical Journal|Br Med J]] | volume = 317 | numéro = 7167 | pages = 1209–12 | année = 1998 | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/317/7167/1209 | pmid = 9794861 | pmc = 1114158 }}</ref>.
Un essai contrôlé randomisé n'est éthiquement acceptable que si les meilleures connaissances actuelles ne permettent pas dire avec suffisamment de certitude quelle stratégie thérapeutique est à priori la meilleure (on parle alors "d'équipoise clinique")<ref name="Freedman-1987">{{article |langue = en | doi = 10.1056/NEJM198707163170304 | auteur = Freedman B | titre = Equipoise and the ethics of clinical research | journal = [[The New England Journal of Medicine|N Engl J Med]] | volume = 317 | numéro = 3 | pages = 141–5 | année = 1987 | pmid = 3600702 }}</ref>{{,}}<ref name="Gifford-1995">{{article | auteur = Gifford F | titre = Community-equipoise and the ethics of randomized clinical trials | journal = Bioethics | volume = 9 | numéro = 2 | pages = 127–48 | année = 1995 | doi = 10.1111/j.1467-8519.1995.tb00306.x | pmid = 11653056 }}</ref>{{,}}<ref name="Edwards-1998">{{article |langue = en | auteur = Edwards SJL, Lilford RJ, Hewison J | titre = The ethics of randomised controlled trials from the perspectives of patients, the public, and healthcare professionals | journal = [[British Medical Journal|Br Med J]] | volume = 317 | numéro = 7167 | pages = 1209–12 | année = 1998 | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/317/7167/1209 | pmid = 9794861 | pmc = 1114158 }}</ref>.


=== Enregistrement de l'essai ===
=== Enregistrement de l'essai ===
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{{article détaillé|Essai clinique randomisé par grappes}}
{{article détaillé|Essai clinique randomisé par grappes}}


Dans les principales revues internationales de médecine, les grandes catégories de plans d'étude pour ERC sont<ref name="Hopewell-2010">{{article |langue = en | auteur = Hopewell S, Dutton S, Yu LM, Chan AW, Altman DG | titre = The quality of reports of randomised trials in 2000 and 2006: comparative study of articles indexed in PubMed | journal = [[British Medical Journal|Br Med J]] | volume = 340 | pages = c723 | année = 2010 | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/340/mar23_1/c723 | doi = 10.1136/bmj.c723 | pmid = 20332510 | pmc = 2844941 }}</ref> :
Dans les principales revues internationales de médecine, les grandes catégories de plans d'étude pour ECR sont<ref name="Hopewell-2010">{{article |langue = en | auteur = Hopewell S, Dutton S, Yu LM, Chan AW, Altman DG | titre = The quality of reports of randomised trials in 2000 and 2006: comparative study of articles indexed in PubMed | journal = [[British Medical Journal|Br Med J]] | volume = 340 | pages = c723 | année = 2010 | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/340/mar23_1/c723 | doi = 10.1136/bmj.c723 | pmid = 20332510 | pmc = 2844941 }}</ref> :
* Groupe parallèles : chaque participant est aléatoirement assigné à un groupe et tous les participants du groupe reçoivent l'intervention A ou B ou C.
* Groupe parallèles : chaque participant est aléatoirement assigné à un groupe et tous les participants du groupe reçoivent l'intervention A ou B ou C.
* ''{{lang|en|Crossover}}'' : au cours de l'étude, chaque participant reçoit l'intervention A puis B dans un ordre aléatoire. Soit A puis B, soit B puis A<ref>{{ouvrage |langue=en| nom = Jones | prénom = Byron | coauteurs = Kenward, Michael G. | titre = Design and Analysis of Cross-Over Trials | edition=Second| éditeur = London: Chapman and Hall | année = 2003 }}</ref>{{,}}<ref>
* ''{{lang|en|Crossover}}'' : au cours de l'étude, chaque participant reçoit l'intervention A puis B dans un ordre aléatoire. Soit A puis B, soit B puis A<ref>{{ouvrage |langue=en| nom = Jones | prénom = Byron | coauteurs = Kenward, Michael G. | titre = Design and Analysis of Cross-Over Trials | edition=Second| éditeur = London: Chapman and Hall | année = 2003 }}</ref>{{,}}<ref>
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* Factoriel : chaque participant est randomisé aléatoirement et reçoit une certaine combinaison d'interventions (par exemple le groupe 1 reçoit vitamine X et vitamine Y, le groupe 2 vitamine X et un placebo Y, alors que le groupe 3 reçoit le placebo X et la vitamine Y et le groupe 4 le placebo X et le placebo Y).
* Factoriel : chaque participant est randomisé aléatoirement et reçoit une certaine combinaison d'interventions (par exemple le groupe 1 reçoit vitamine X et vitamine Y, le groupe 2 vitamine X et un placebo Y, alors que le groupe 3 reçoit le placebo X et la vitamine Y et le groupe 4 le placebo X et le placebo Y).
* en corps divisé (''{{lang|en|split-body}}'' en anglais) : chaque malade est son propre témoin. On essaye le traitement A sur un organe (par exemple un œil) et un traitement B sur un autre organe (l'autre œil).
* en corps divisé (''{{lang|en|split-body}}'' en anglais) : chaque malade est son propre témoin. On essaye le traitement A sur un organe (par exemple un œil) et un traitement B sur un autre organe (l'autre œil).

Une analyse de 616 ERC indexés dans [[PubMed]] en décembre 2006 a trouvé que 78 % des essais étaient en groupe parallèles, 16 % en crossover, 2 % en grappe, 2 % factoriels, 2 % en corps divisé<ref name="Hopewell-2010"/>.
Une analyse de 616 ECR indexés dans [[PubMed]] en décembre 2006 a trouvé que 78 % des essais étaient en groupe parallèles, 16 % en crossover, 2 % en grappe, 2 % factoriels, 2 % en corps divisé<ref name="Hopewell-2010"/>.


=== Par hypothèse ===
=== Par hypothèse ===
Une autre classification propose de distinguer les ERC en fonction de leur hypothèse<ref name="Piaggio-2006">{{article |langue = en | auteur = Piaggio G, Elbourne DR, [[Doug Altman|Altman DG]], [[Stuart Pocock|Pocock SJ]], Evans SJ; CONSORT Group | titre = Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT statement | journal = [[Journal of the American Medical Association|JAMA]] | volume = 295 | numéro = 10 | pages = 1152–60 | année = 2006 | doi = 10.1001/jama.295.10.1152 | url = http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/295/10/1152 | pmid = 16522836 }}</ref> :
Une autre classification propose de distinguer les ECR en fonction de leur hypothèse<ref name="Piaggio-2006">{{article |langue = en | auteur = Piaggio G, Elbourne DR, [[Doug Altman|Altman DG]], [[Stuart Pocock|Pocock SJ]], Evans SJ; CONSORT Group | titre = Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT statement | journal = [[Journal of the American Medical Association|JAMA]] | volume = 295 | numéro = 10 | pages = 1152–60 | année = 2006 | doi = 10.1001/jama.295.10.1152 | url = http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/295/10/1152 | pmid = 16522836 }}</ref> :
* Supériorité : le but est de montrer que le traitement A est supérieur à B.
* Supériorité : le but est de montrer que le traitement A est supérieur à B.
Les conclusions de ce type d'étude sont : « ''ce traitement A est supérieur à B'' » ou « ''on n'a pas réussi à mettre en évidence que A est supérieur à B'' ». Ce n'est pas une étude en toute rigueur qui permet de démontrer que deux traitements sont équivalents.
Les conclusions de ce type d'étude sont : « ''ce traitement A est supérieur à B'' » ou « ''on n'a pas réussi à mettre en évidence que A est supérieur à B'' ». Ce n'est pas une étude en toute rigueur qui permet de démontrer que deux traitements sont équivalents.
* non-infériorité : le but est de montrer que le traitement A fait aussi bien que le traitement B sur un critère de jugement avec un [[intervalle de confiance]] prédéfini.
* non-infériorité : le but est de montrer que le traitement A n'est pas (excessivement) moins bénéfique que le traitement B.
* équivalence : l'hypothèse est que l'efficacité de deux interventions n'est pas distinguable.
* équivalence : l'hypothèse est que l'efficacité de deux interventions n'est pas distinguable.


== Randomisation ==
== Randomisation ==
La randomisation consiste à répartir aléatoirement des participants ou des grappes dans deux ou plusieurs groupes. Pour ce faire des séquences aléatoires sont utilisées. L'une des manières les plus simples de produire une séquence aléatoire consiste à lancer une pièce de monnaie (pile ou face) ou un dé. Actuellement la plupart des séquences aléatoires utilisées dans les ECR sont produites par des algorithmes informatiques ou parfois encore extraites de listes incluses dans des manuels de statistique.
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=== Procédures de randomisation ===
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Une procédure idéale de randomisation permettrait d'atteindre ces objectifs<ref name="Schulz-2002">{{article |langue = en | auteur = Schulz KF, Grimes DA | titre = Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice | journal = [[The Lancet|Lancet]] | volume = 359 | numéro = 9305 | pages = 515–9 | année = 2002 | doi = 10.1016/S0140-6736(02)07683-3 | url = http://www.who.int/entity/rhl/LANCET_515-519.pdf | pmid = 11853818 }}</ref>{{,}}<ref name="Lachin-1988a">{{article |langue = en | auteur = Lachin JM | titre = Statistical properties of randomization in clinical trials | journal = Control Clin Trials | volume = 9 | numéro = 4 | pages = 289–311 | année = 1988 | doi = 10.1016/0197-2456(88)90045-1 | pmid = 3060315}}</ref> :
* groupes de même taille (notamment pour permettre des analyses de sous groupes) ;
* un biais de sélection faible : permettant à l'investigateur de ne pas savoir dans quel groupe va aller le prochain sujet inclus ;
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* Probabilité de [[biais de confusion]] faible<ref name="Schulz-2002"/>{{,}}<ref name="Buyse-1989">{{article |langue = en | auteur = Buyse ME | titre = Analysis of clinical trial outcomes: some comments on subgroup analyses | journal = Control Clin Trials | volume = 10 | numéro = 4 Suppl | pages = 187S–194S | année = 1989 | doi = 10.1016/0197-2456(89)90057-3 | pmid = 2605967}}</ref>.


=== Objectifs visés par la randomisation ===
Randomisation complète et non limitée<ref name="Schulz-2002"/>. Elle est robuste contre les biais de sélection et les biais de confusion. Cependant, son principal défaut est la possibilité que les tailles de groupe dans les petits ERC soient différentes. C'est une technique qui n'est par conséquent recommandée que pour les ERC de plus de 200 sujets<ref name="Lachin-1988b">{{article |langue = en | auteur = Lachin JM, Matts JP, Wei LJ | titre = Randomization in clinical trials: conclusions and recommendations | journal = Control Clin Trials | volume = 9 | numéro = 4 | pages = 365–74 | année = 1988 | doi = 10.1016/0197-2456(88)90049-9 | pmid = 3203526}}</ref>. Pour équilibrer les groupes dans les petits ERC, certaines formes de randomisations limitées sont recommandées.
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Une procédure de randomisation idéale vise à atteindre les objectifs suivants <ref name="Schulz-2002">{{article |langue = en | auteur = Schulz KF, Grimes DA | titre = Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice | journal = [[The Lancet|Lancet]] | volume = 359 | numéro = 9305 | pages = 515–9 | année = 2002 | doi = 10.1016/S0140-6736(02)07683-3 | url = http://www.who.int/entity/rhl/LANCET_515-519.pdf | pmid = 11853818 }}</ref>{{,}}<ref name="Lachin-1988a">{{article |langue = en | auteur = Lachin JM | titre = Statistical properties of randomization in clinical trials | journal = Control Clin Trials | volume = 9 | numéro = 4 | pages = 289–311 | année = 1988 | doi = 10.1016/0197-2456(88)90045-1 | pmid = 3060315}}</ref> :


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* Comparabilité des groupes au niveau des [[Biais de confusion|variables connues et inconnues affectant les résultats]] (ex : âge, sexe, connaissances, handicaps, revenu) <ref name="Schulz-2002" /><ref name="Buyse-1989">{{article|langue=en|auteur=Buyse ME|titre=Analysis of clinical trial outcomes: some comments on subgroup analyses|journal=Control Clin Trials|volume=10|numéro=4 Suppl|année=1989|pmid=2605967|doi=10.1016/0197-2456(89)90057-3|pages=187S–194S}}</ref>
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* Randomisation en blocs : une taille de bloc et un ratio d'allocation sont définis puis les sujets sont aléatoirement affectés dans chaque bloc<ref name="Schulz-2002" />. Par exemple une taille de bloc de 6 et un ratio d'allocation de 2:1 permettraient une affectation de 4 sujets dans un groupe et de 2 dans l'autre.
*Limiter le risque que les chercheurs puissent prévoir dans quel groupe les participants (ou grappes) iront (le risque étant un [[biais de sélection]])
*La randomisation permet également d'appliquer certains modèles statistiques fondés sur l'hypothèse de groupes comparables

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=== Procédures de randomisation ===
La répartition aléatoire des participants ou grappes dans les groupes peut être réalisée en suivant différentes techniques telles que les suivantes :

* Randomisation simple : chacun leur tour les participants ou grappes sont répartis dans les groupes selon la séquence aléatoire (ex : ABAABBABABAABBBBA)
*Randomisation de paires (pairwise randomisation) : les participants sont réunis en paires (voire triplés) jugées similaires (ex : 2 participants du même âge et du même sexe) puis répartis aléatoirement dans les deux ou plusieurs groupes (ex : AB, AB, BA, BA, AB, BA, AB)
*Randomisation appariée (paired randomisation) : ___
*Randomisation stratifiée (stratified randomisation) : ___
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*Randomisation en blocs (''bloc randomisation'') : une taille de bloc (ex : 3 participants par bloc) et un ratio d'allocation (ex : 2:1, soit 2 participants dans le groupe A pour 1 participant dans le groupe B) sont définis puis les sujets sont aléatoirement affectés dans chaque bloc<ref name="Schulz-2002" />. (ex avec des blocs de 3 participants et un ration 2:1 : ABA, BAA, BAA, ABA, BAA, BAA, etc.)
*Minimisation : ___


== Affectation cachée ==
== Affectation cachée ==
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== Aveugle ==
== Aveugle ==
Un ERC peut être en aveugle (masqué) grâce à des procédures pour éviter que les patients, soignants et évaluateurs ne puissent savoir quelle intervention le patient a reçu<ref name="Wood-2008">{{article |langue = en | auteur = Wood L, Egger M, Gluud LL, Schulz KF, Jüni P, Altman DG, Gluud C, Martin RM, Wood AJ, Sterne JA | titre = Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study | journal = BMJ | volume = 336 | numéro = 7644 | pages = 601–5 | année = 2008 | doi = 10.1136/bmj.39465.451748.AD | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/336/7644/601 | pmid = 18316340 | pmc = 2267990 }}</ref>. Contrairement à l'allocation cachée, l'aveugle (on dit aussi « l’''insu'' ») est parfois impossible ou inapproprié dans certains ERC. Par exemple, si le traitement nécessite une participation active du sujet (kinésithérapie, psychothérapie) ou du soignant (chirurgie). Les ERC étaient traditionnellement classifiés comme « en simple aveugle » ou « en double aveugle » ou « en triple aveugle ». Cependant, en 2001 et en 2006, deux études ont montré que cette signification était comprise différemment pour des personnes différentes<ref name="Devereaux-2001"> {{article |langue = en | auteur = Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, Quan H, Lacchetti C, Montori VM, Bhandari M, Guyatt GH | titre = Physician interpretations and textbook definitions of blinding terminology in randomized controlled trials | journal = [[Journal of the American Medical Association|J Am Med Assoc]] | volume = 285 | numéro = 15 | pages = 2000–3 | année = 2001 | doi = 10.1001/jama.285.15.2000| url = http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/285/15/2000 | pmid = 11308438 }}</ref>{{,}}<ref name="Haahr-2006"> {{article |langue = en | auteur = Haahr MT, Hróbjartsson A | titre = Who is blinded in randomized clinical trials? A study of 200 trials and a survey of authors | journal = Clin Trials | volume = 3 | numéro = 4 | pages = 360–5 | année = 2006 | doi = 10.1177/1740774506069153 | url = http://ctj.sagepub.com/cgi/content/abstract/3/4/360 | pmid = 17060210 }}</ref>. En 2010, l'énoncé CONSORT recommande aux auteurs de ne plus utiliser ces termes de « simple », « double » ou « triple aveugle » mais de dire, s'il y a eu aveugle, qui était en aveugle après l'affectation pour une intervention (les patients, les soignants ou les évaluateurs) et comment<ref name="Moher-2010" />{{,}}<ref name="Schulz-2010" />.
Un ECR peut être en aveugle (masqué) grâce à des procédures pour éviter que les patients, soignants et évaluateurs ne puissent savoir quelle intervention le patient a reçu<ref name="Wood-2008">{{article |langue = en | auteur = Wood L, Egger M, Gluud LL, Schulz KF, Jüni P, Altman DG, Gluud C, Martin RM, Wood AJ, Sterne JA | titre = Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study | journal = BMJ | volume = 336 | numéro = 7644 | pages = 601–5 | année = 2008 | doi = 10.1136/bmj.39465.451748.AD | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/336/7644/601 | pmid = 18316340 | pmc = 2267990 }}</ref>. Contrairement à l'allocation cachée, l'aveugle (on dit aussi « l’''insu'' ») est parfois impossible ou inapproprié dans certains ECR. Par exemple, si le traitement nécessite une participation active du sujet (kinésithérapie, psychothérapie) ou du soignant (chirurgie). Les ECR étaient traditionnellement classifiés comme « en simple aveugle » ou « en double aveugle » ou « en triple aveugle ». Cependant, en 2001 et en 2006, deux études ont montré que cette signification était comprise différemment pour des personnes différentes<ref name="Devereaux-2001"> {{article |langue = en | auteur = Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, Quan H, Lacchetti C, Montori VM, Bhandari M, Guyatt GH | titre = Physician interpretations and textbook definitions of blinding terminology in randomized controlled trials | journal = [[Journal of the American Medical Association|J Am Med Assoc]] | volume = 285 | numéro = 15 | pages = 2000–3 | année = 2001 | doi = 10.1001/jama.285.15.2000| url = http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/285/15/2000 | pmid = 11308438 }}</ref>{{,}}<ref name="Haahr-2006"> {{article |langue = en | auteur = Haahr MT, Hróbjartsson A | titre = Who is blinded in randomized clinical trials? A study of 200 trials and a survey of authors | journal = Clin Trials | volume = 3 | numéro = 4 | pages = 360–5 | année = 2006 | doi = 10.1177/1740774506069153 | url = http://ctj.sagepub.com/cgi/content/abstract/3/4/360 | pmid = 17060210 }}</ref>. En 2010, l'énoncé CONSORT recommande aux auteurs de ne plus utiliser ces termes de « simple », « double » ou « triple aveugle » mais de dire, s'il y a eu aveugle, qui était en aveugle après l'affectation pour une intervention (les patients, les soignants ou les évaluateurs) et comment<ref name="Moher-2010" />{{,}}<ref name="Schulz-2010" />.
Les ERC sans aveugle sont appelés « en ouvert »<ref name="Marson-2007"> {{article |langue = en | auteur = Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al | titre = The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial | journal = [[The Lancet|Lancet]] | volume = 369 | numéro = 9566 | pages = 1016–26 | année = 2007 | doi = 10.1016/S0140-6736(07)60461-9 | pmid = 17382828 | pmc = 2039891 }}</ref>{{,}}<ref name="Chan-1995"> {{article |langue = en | auteur = Chan R, Hemeryck L, O'Regan M, Clancy L, Feely J | titre = Oral versus intravenous antibiotics for community acquired lower respiratory tract infection in a general hospital: open, randomised controlled trial | journal = [[British Medical Journal|BMJ]] | volume = 310 | numéro = 6991 | pages = 1360–2 | année = 1995 | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/310/6991/1360 | pmid = 7787537 | pmc = 2549744 }}</ref>{{,}}<ref name="Fukase-2008"> {{article |langue = en | auteur = Fukase K, Kato M, Kikuchi S, Inoue K, Uemura N, Okamoto S, Terao S, Amagai K, Hayashi S, Asaka M; Japan Gast Study Group | titre = Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial | journal = Lancet | volume = 372 | numéro = 9636 | pages = 392–7 | année = 2008 | doi = 10.1016/S0140-6736(08)61159-9 | pmid = 18675689 }}</ref>. En 2008, une étude a conclu que les résultats d'ERC en ouvert avaient tendance à être biaisés seulement dans les études où les critères évalués étaient subjectifs et non pas objectifs<ref name="Wood-2008" />. Il est toujours préférable et très souvent possible de mettre en aveugle l'évaluateur ou d'évaluer un critère objectif pour permettre l'évaluation de résultats<ref name="Zwarenstein-2008"> {{article |langue = en | auteur = Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ, Altman DG, Tunis S, Haynes B, Oxman AD, Moher D; CONSORT group; Pragmatic Trials in Healthcare (Practihc) group | titre = Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement | journal = BMJ | volume = 337 | pages = a2390 | année = 2008 | doi = 10.1136/bmj.a2390 | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/337/nov11_2/a2390 | pmid = 19001484 }}</ref>.
Les ECR sans aveugle sont appelés « en ouvert »<ref name="Marson-2007"> {{article |langue = en | auteur = Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al | titre = The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial | journal = [[The Lancet|Lancet]] | volume = 369 | numéro = 9566 | pages = 1016–26 | année = 2007 | doi = 10.1016/S0140-6736(07)60461-9 | pmid = 17382828 | pmc = 2039891 }}</ref>{{,}}<ref name="Chan-1995"> {{article |langue = en | auteur = Chan R, Hemeryck L, O'Regan M, Clancy L, Feely J | titre = Oral versus intravenous antibiotics for community acquired lower respiratory tract infection in a general hospital: open, randomised controlled trial | journal = [[British Medical Journal|BMJ]] | volume = 310 | numéro = 6991 | pages = 1360–2 | année = 1995 | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/310/6991/1360 | pmid = 7787537 | pmc = 2549744 }}</ref>{{,}}<ref name="Fukase-2008"> {{article |langue = en | auteur = Fukase K, Kato M, Kikuchi S, Inoue K, Uemura N, Okamoto S, Terao S, Amagai K, Hayashi S, Asaka M; Japan Gast Study Group | titre = Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial | journal = Lancet | volume = 372 | numéro = 9636 | pages = 392–7 | année = 2008 | doi = 10.1016/S0140-6736(08)61159-9 | pmid = 18675689 }}</ref>. En 2008, une étude a conclu que les résultats d'ECR en ouvert avaient tendance à être biaisés seulement dans les études où les critères évalués étaient subjectifs et non pas objectifs<ref name="Wood-2008" />. Il est toujours préférable et très souvent possible de mettre en aveugle l'évaluateur ou d'évaluer un critère objectif pour permettre l'évaluation de résultats<ref name="Zwarenstein-2008"> {{article |langue = en | auteur = Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ, Altman DG, Tunis S, Haynes B, Oxman AD, Moher D; CONSORT group; Pragmatic Trials in Healthcare (Practihc) group | titre = Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement | journal = BMJ | volume = 337 | pages = a2390 | année = 2008 | doi = 10.1136/bmj.a2390 | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/337/nov11_2/a2390 | pmid = 19001484 }}</ref>

== Type d'analyse ==
Les types de techniques statistiques utilisées dans un ERC dépendent des caractéristiques des données mesurées de l'étude :
* variable qualitative dichotomique (binaire)
* variable continue
* variable de type survie

En plus des techniques statistiques, des considérations importantes dans l'analyse des données d'un ERC sont :
* Un ERC peut être arrêté avant la date prévue grâce à des analyses intermédiaires. Par exemple un essai peut être arrêté car une intervention produit plus de bénéfice ou d'effets indésirables que prévu<ref name="Moher-2010"/>.
* Dans quelle mesure les groupes peuvent-ils être analysés tel que le protocole a été prévu (comme l'avait prévu la randomisation) même s'ils ne respectent pas leur groupe ou sortent de l'étude. Est-ce qu'une analyse en intention de traiter a été prévue ? Une intention de traiter réelle n'est possible que si toutes les données sont disponibles pour tous les sujets randomisés<ref name="Hollis-1999"> {{article |langue = en | auteur = Hollis S, Campbell F | titre = What is meant by intention to treat analysis? Survey of published randomised controlled trials | journal = [[Br Med J]] | volume = 319 | numéro = 7211 | pages = 670–4 | année = 1999 | url = http://www.bmj.com/cgi/content/full/319/7211/670 | pmid = 10480822 | pmc = 28218 }}</ref>. Quand certaines données sont manquantes, comment les remplace-t-on ?
* Y a-t-il des analyses en sous-groupes ? Elles sont souvent non-recommandées car des multiples comparaisons peuvent produire des faux positifs liés à la multiplication des tests statistiques<ref name="Moher-2010"/>{{,}}<ref name="Buyse-1989"/>{{,}}<ref name="Parker-2000"> {{article|langue = en | doi = 10.1067/mhj.2000.106610| issn = 0002-8703| volume = 139| numéro = 6| pages = 952-961| auteur = A B Parker, C D Naylor| titre = Subgroups, treatment effects, and baseline risks: some lessons from major cardiovascular trials| journal = American heart journal| consulté le = 10 juin 2012| pmid = 10827374| date = juin 2000| url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10827374}}</ref>.


== Rédaction de résultats ==
== Rédaction de résultats ==
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== Avantages ==
== Avantages ==
Les essais contrôlés randomisés réalisés avec soin sont globalement jugés comme étant les études médicales ayant la plus grande valeur scientifique et dont les résultats (inférences) sont les plus fiables. En effet la conception de ces études permet de limiter certains biais pouvant fausser les résultats des recherches. Les résultats d'essais contrôlés randomisés peuvent être combinés dans des [[revue systématique|synthèses d'études (revues systématiques)]] qui sont de plus en plus utilisées en [[médecine fondée sur les faits]].
Les essais contrôlés randomisés réalisés avec soin sont globalement jugés comme étant les études médicales dont les résultats (inférences) sont les plus fiables. En effet la conception de ces études permet de limiter certains biais pouvant fausser les résultats des recherches. Les résultats d'essais contrôlés randomisés peuvent être regroupés dans des [[revue systématique|synthèses d'études (revues systématiques)]] qui sont de plus en plus utilisées en [[médecine fondée sur les faits]].


== Limites et inconvénients ==
== Limites et inconvénients ==
Les essais contrôlés randomisés (ECR) servent traditionnellement de référence et source de preuves pour les interventions médicales, mais ils présentent des limites.
Les essais contrôlés randomisés (ECR) font traditionnellement référence pour déterminer les effets d'interventions médicales, mais comme tous les devis d'études ils présentent également des limites.


Les facteurs qui peuvent limiter la validité externe des ERC sont<ref name=AcSc>National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (2019). ''Examining the Impact of Real-World Evidence on Medical Product Development: Proceedings of a Workshop Series''. Washington, DC: The National Academies Press. 220 pages {{ISBN|978-0-309-48829-7}} DOI: https://doi.org/10.17226/25352.</ref> :
Les facteurs qui peuvent limiter la validité externe des ECR sont<ref name=AcSc>National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (2019). ''Examining the Impact of Real-World Evidence on Medical Product Development: Proceedings of a Workshop Series''. Washington, DC: The National Academies Press. 220 pages {{ISBN|978-0-309-48829-7}} DOI: https://doi.org/10.17226/25352.</ref> :
* le lieu (ce qui fonctionne avec une population d'un pays peut ne pas marcher dans une autre population) ;
* le lieu (ce qui fonctionne avec une population d'un pays peut ne pas marcher dans une autre population) ;
* les caractéristiques des patients. L'essai peut ne pas refléter l'utilisation réelle de produits médicaux ou le strict respect d'un protocole par les patients. En outre les ERC peuvent inclure des patients dont le pronostic est meilleur que la moyenne ou peuvent exclure des femmes, des enfants, des personnes âgées ou des patients avec d'autres pathologies) ;
* les caractéristiques des patients. L'essai peut ne pas refléter l'utilisation réelle de produits médicaux ou le strict respect d'un protocole par les patients. En outre les ECR peuvent inclure des patients dont le pronostic est meilleur que la moyenne ou peuvent exclure des femmes, des enfants, des personnes âgées ou des patients avec d'autres pathologies) ;
* procédures de l'étude (un ERC peut nécessiter des procédures diagnostiques ou un suivi intensif qui peuvent être difficiles à appliquer dans le monde réel) ;
* procédures de l'étude (un ECR peut nécessiter des procédures diagnostiques ou un suivi intensif qui peuvent être difficiles à appliquer dans le monde réel) ;
* les critères d'évaluation (les ERC peuvent utiliser des critères d'évaluation composites rarement utilisés dans la pratique clinique ou des critères intermédiaires qui ne sont pas forcément pertinents) ;
* les critères d'évaluation (les ECR peuvent utiliser des critères d'évaluation composites rarement utilisés dans la pratique clinique ou des critères intermédiaires qui ne sont pas forcément pertinents) ;
* un rapport des effets indésirables incomplet.
* un rapport des effets indésirables incomplet.
* Des effets indésirables des médicaments rares ont une faible chance d'être détectés dans un ERC à moins d'avoir un échantillon très large. Il est donc mieux évalué par des études observationnelles qui sont faites après commercialisation d'un nouveau médicament.
* Des effets indésirables des médicaments rares ont une faible chance d'être détectés dans un ECR à moins d'avoir un échantillon très large. Il est donc mieux évalué par des études observationnelles qui sont faites après commercialisation d'un nouveau médicament.

'''Inconvénients''' :

* Lorsqu'un essai contrôlé randomisé n'inclut pas un suffisamment grand nombre de participants des déséquilibres importants entre les groupes peuvent exister. Pour équilibrer les groupes dans ces situations certains auteurs recommandent diverses stratégies de randomisation (ex: randomiser des paires de participants, en anglais "pairwise randomisation"). Combiner statistiquement les résultats de multiples petits ECR suffisamment similaires dans des [[Méta-analyse|méta-analyses]] permet également de répondre à ce manque.
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* En fonction des interventions évaluées un ECR peut être extrêmement onéreux (ex étude impliquant des millions de participants et un tout nouveau médicament contre le cancer) ou ne coûter que très peu (ex étude d'un médicament générique déjà sur le marché depuis longtemps avec 100 participants suivis au moyen de données récoltées automatiquement par les hôpitaux). Mais le retour sur investissement peut être élevé pour les [[Industrie pharmaceutique|sociétés pharmaceutiques]] si elles réussissent à démontrer l'effet de leur traitement.
* Un ECR peut nécessiter plusieurs années avant d'avoir des résultats et avant d'être publié.


'''Alternatives ?'''
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'''Inconvénients''' : En fonction des interventions évaluées un ERC peut être extrêmement onéreux (ex étude impliquant des millions de participants et un tout nouveau médicament contre le cancer) ou ne coûter que très peu (ex étude d'un médicament générique déjà sur le marché depuis lontemps avec 100 participants suivis au moyen de données récoltées automatiquement par les hôpitaux). Mais le retour sur investissement peut être élevé pour les [[Industrie pharmaceutique|sociétés pharmaceutiques]] si elles réussissent à démontrer l'effet de leur traitement. Un ERC peut nécessiter plusieurs années avant d'avoir des résultats et avant d'être publié.


'''Alternatives ?''' Des études observationnelles bien menées peuvent donner des résultats similaires à des ERC, en étant plus faciles à mener et moins chères. <br>Des ERC peuvent être inutiles si l'effet d'une nouvelle thérapeutique est évident. Un exemple est la combinaison de chimiothérapie associant de la [[cisplatine]] pour des [[Cancer du testicule|cancers du testicule]] métastatiques qui a augmenté le taux de guérison de 5 % à 60 % en 1977 dans des études non-randomisées. Cependant, on peut toujours prévoir une sortie d'étude si l'effet du traitement est rapidement démontré. <br>Selon la [[National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine]], des preuves mieux reliées à une utilisation réelle, telles que les ''preuves réelles'' (RWE, pour {{Citation|''real-world evidence''}}), {{Citation|''peuvent fournir des informations précieuses, aux côtés des ECR, pour éclairer le processus décisionnel relatif aux produits médicaux''}}<ref name=AcSc/>.
Des études observationnelles bien menées peuvent donner des résultats similaires à des ECR, en étant plus faciles à mener et moins chères. <br>Des ECR peuvent être inutiles si l'effet d'une nouvelle thérapeutique est évident. Un exemple est la combinaison de chimiothérapie associant de la [[cisplatine]] pour des [[Cancer du testicule|cancers du testicule]] métastatiques qui a augmenté le taux de guérison de 5 % à 60 % en 1977 dans des études non-randomisées. Cependant, on peut toujours prévoir une sortie d'étude si l'effet du traitement est rapidement démontré. <br>Selon la [[National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine]], des preuves mieux reliées à une utilisation réelle, telles que les ''preuves réelles'' (RWE, pour {{Citation|''real-world evidence''}}), {{Citation|''peuvent fournir des informations précieuses, aux côtés des ECR, pour éclairer le processus décisionnel relatif aux produits médicaux''}}<ref name="AcSc" />.


Un ERC ne peut durer trop longtemps, ce serait trop coûteux. Un effet indésirable qui n'apparaîtrait qu'avec 10 ans de recul ou plus ne sont alors pas connus. Il est donc mieux évalué par des études observationnelles qui sont faites après commercialisation d'un nouveau médicament.
Un ECR ne peut durer trop longtemps, ce serait trop coûteux. Un effet indésirable qui n'apparaîtrait qu'avec 10 ans de recul ou plus ne sont alors pas connus. Il est donc mieux évalué par des études observationnelles qui sont faites après commercialisation d'un nouveau médicament.


Il y a une corrélation entre le financement des ERC par l'industrie et les résultats d'une étude. Une des raisons évoquée est le biais de publication. Les entreprises ont moins tendance à publier des études si leur résultat est négatif.
Il y a une corrélation entre le financement des ECR par l'industrie et les résultats d'une étude <ref>{{Article|langue=en|prénom1=Andreas|nom1=Lundh|prénom2=Joel|nom2=Lexchin|prénom3=Barbara|nom3=Mintzes|prénom4=Jeppe B|nom4=Schroll|titre=Industry sponsorship and research outcome|périodique=Cochrane Database of Systematic Reviews|date=2017-02-16|doi=10.1002/14651858.MR000033.pub3|lire en ligne=http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.MR000033.pub3|consulté le=2019-04-20}}</ref>. Une des raisons évoquée est le biais de publication. Les entreprises ont moins tendance à publier des études si leur résultat est négatif.


Les sujets étudiés doivent donner leur consentement éclairé. Cependant, de nombreux sujets croient être certain de recevoir le meilleur pour eux personnellement. Ils ne comprennent pas la différence entre la recherche et le traitement.
Les sujets étudiés doivent donner leur consentement éclairé. Cependant, de nombreux sujets croient être certain de recevoir le meilleur pour eux personnellement. Ils ne comprennent pas la différence entre la recherche et le traitement.


Les ERC posent une question bien précise et y répondent en étudiant une ou quelques variables. Ils reflètent rarement l'histoire complète d'une situation médicale comme peuvent le faire des rapports de cas cliniques.
Les ECR posent une question bien précise et y répondent en étudiant une ou quelques variables. Ils reflètent rarement l'histoire complète d'une situation médicale comme peuvent le faire des rapports de cas cliniques.


Ils sont sujet à un risque de type I (manque de confiance) et de type II (manque de puissance).
Ils sont sujet à un risque de type I (manque de confiance) et de type II (manque de puissance).

Version du 20 avril 2019 à 18:47

Un essai randomisé contrôlé, essai contrôlé randomisé ou essai comparatif randomisé (ECR) (de l'anglais randomized controlled trial ou RCT) est un type d'étude scientifique utilisé dans de multiples domaines (psychologie, soins infirmiers, éducation, agriculture, économie) et en particulier en médecine où il occupe un rôle prépondérant. En médecine fondée sur les preuves ceux-ci sont considérés (lorsqu'ils peuvent être réalisés) comme faisant partie des meilleurs moyens (en anglais "gold standard") d'évaluer les effets bénéfiques et néfastes d'approches thérapeutiques (médicaments, soins, pansements, dispositifs médicaux, chirurgie, etc.) comparées les unes aux autres.

Après l'évaluation pour éligibilité dans l'étude puis recrutement, les participants à l'étude sont aléatoirement répartis (randomisation) parmi les groupes correspondants à chaque approche thérapeutique testée. Ensuite, on vérifie que les deux populations sont proches en comparant les caractéristiques de base dont les caractéristiques démographiques (souvent tableau 1-données initiales). L'intérêt de la randomisation est qu'elle limite les biais de sélection et donc permet une répartition homogène entre les groupes des facteurs pronostiques connus et inconnus[1]. Elle permet une comparabilité initiale.

Ensuite, l'intervention thérapeutique commence. Les sujets, les thérapeutes et les évaluateurs sont dans la mesure du possible en aveugle (on dit aussi en insu), c'est-à-dire qu'ils ne savent pas dans quel groupe est le patient. Ceci permet que la seule variable qui soit différente entre les groupes soit le traitement. L'aveugle est maintenu en utilisant des techniques de placebo (traitement médicamenteux) ou de fausse procédure (traitement non médicamenteux). Cette stratégie permet un maintien de la comparabilité.

Histoire

Les ECR sont apparus en psychologie, proposés par Charles Sanders Peirce[2] et en éducation[3],[4],[5]. Ensuite, ils ont été utilisés en agriculture[6]. Le premier ECR en médecine est communément attribué à Austin Bradford Hill et fut publié en 1948 dans un article intitulé « Traitement de la tuberculose pulmonaire au moyen de la Streptomycine  »[7],[8],[9]. Un des auteurs de cet article était Austin Bradford Hill à qui on attribue les ECR modernes[10],[11]. En 1996, 2001 et 2010 le groupe CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) (standards fusionnés pour la rédaction d'essais) a émis des recommandations dans la rédaction des ECR qui sont largement acceptées[1],[12].

Éthique

Un essai contrôlé randomisé n'est éthiquement acceptable que si les meilleures connaissances actuelles ne permettent pas dire avec suffisamment de certitude quelle stratégie thérapeutique est à priori la meilleure (on parle alors "d'équipoise clinique")[13],[14],[15].

Enregistrement de l'essai

Un essai thérapeutique doit être enregistré avant de commencer. Ainsi, on peut savoir si des études sont déjà en cours pour un nouveau médicament. Ce principe d'enregistrement préalable permet de faciliter la mise en évidence de biais de publication[16],[17],[18] : les études positives ont davantage de chances d'être publiées que les études négatives.

Classification

Par plan d'étude

Article détaillé : Essai clinique randomisé par grappes.

Dans les principales revues internationales de médecine, les grandes catégories de plans d'étude pour ECR sont[19] :

  • Groupe parallèles : chaque participant est aléatoirement assigné à un groupe et tous les participants du groupe reçoivent l'intervention A ou B ou C.
  • Crossover : au cours de l'étude, chaque participant reçoit l'intervention A puis B dans un ordre aléatoire. Soit A puis B, soit B puis A[20],[21].
  • en Cluster (ou grappes) : des groupes préexistants de participants (écoles, familles, villages) sont alloués de façon aléatoire aux différents bras de l'essai, tous les sujets d'un même groupe font l'objet d'une même intervention A ou B[22].
    • en grappes avec permutation (stepped-wedge cluster trial) : l'ensemble des grappes (ex : hôpitaux, cliniques, écoles) sont tous dans le groupe A (ex : absence de dépistage de la tuberculose) au début de l'étude et sont ensuite alloués aléatoirement chacun leur tour au bras intervention B (ex : dépistage systématique de la tuberculose) au fil du temps (ex : chaque mois une grappe passe de A à B) jusqu'à ce que toutes les grappes soient passées dans le groupe B [23]
  • Factoriel : chaque participant est randomisé aléatoirement et reçoit une certaine combinaison d'interventions (par exemple le groupe 1 reçoit vitamine X et vitamine Y, le groupe 2 vitamine X et un placebo Y, alors que le groupe 3 reçoit le placebo X et la vitamine Y et le groupe 4 le placebo X et le placebo Y).
  • en corps divisé (split-body en anglais) : chaque malade est son propre témoin. On essaye le traitement A sur un organe (par exemple un œil) et un traitement B sur un autre organe (l'autre œil).

Une analyse de 616 ECR indexés dans PubMed en décembre 2006 a trouvé que 78 % des essais étaient en groupe parallèles, 16 % en crossover, 2 % en grappe, 2 % factoriels, 2 % en corps divisé[19].

Par hypothèse

Une autre classification propose de distinguer les ECR en fonction de leur hypothèse[24] :

  • Supériorité : le but est de montrer que le traitement A est supérieur à B.

Les conclusions de ce type d'étude sont : « ce traitement A est supérieur à B » ou « on n'a pas réussi à mettre en évidence que A est supérieur à B ». Ce n'est pas une étude en toute rigueur qui permet de démontrer que deux traitements sont équivalents.

  • non-infériorité : le but est de montrer que le traitement A n'est pas (excessivement) moins bénéfique que le traitement B.
  • équivalence : l'hypothèse est que l'efficacité de deux interventions n'est pas distinguable.

Randomisation

La randomisation consiste à répartir aléatoirement des participants ou des grappes dans deux ou plusieurs groupes. Pour ce faire des séquences aléatoires sont utilisées. L'une des manières les plus simples de produire une séquence aléatoire consiste à lancer une pièce de monnaie (pile ou face) ou un dé. Actuellement la plupart des séquences aléatoires utilisées dans les ECR sont produites par des algorithmes informatiques ou parfois encore extraites de listes incluses dans des manuels de statistique.

Objectifs visés par la randomisation

Une procédure de randomisation idéale vise à atteindre les objectifs suivants [25],[26] :

  • Comparabilité des groupes au niveau des variables connues et inconnues affectant les résultats (ex : âge, sexe, connaissances, handicaps, revenu) [25][27]
  • Limiter le risque que les chercheurs puissent prévoir dans quel groupe les participants (ou grappes) iront (le risque étant un biais de sélection)
  • La randomisation permet également d'appliquer certains modèles statistiques fondés sur l'hypothèse de groupes comparables

Procédures de randomisation

La répartition aléatoire des participants ou grappes dans les groupes peut être réalisée en suivant différentes techniques telles que les suivantes :

  • Randomisation simple : chacun leur tour les participants ou grappes sont répartis dans les groupes selon la séquence aléatoire (ex : ABAABBABABAABBBBA)
  • Randomisation de paires (pairwise randomisation) : les participants sont réunis en paires (voire triplés) jugées similaires (ex : 2 participants du même âge et du même sexe) puis répartis aléatoirement dans les deux ou plusieurs groupes (ex : AB, AB, BA, BA, AB, BA, AB)
  • Randomisation appariée (paired randomisation) : ___
  • Randomisation stratifiée (stratified randomisation) : ___
  • Randomisation en blocs (bloc randomisation) : une taille de bloc (ex : 3 participants par bloc) et un ratio d'allocation (ex : 2:1, soit 2 participants dans le groupe A pour 1 participant dans le groupe B) sont définis puis les sujets sont aléatoirement affectés dans chaque bloc[25]. (ex avec des blocs de 3 participants et un ration 2:1 : ABA, BAA, BAA, ABA, BAA, BAA, etc.)
  • Minimisation : ___

Affectation cachée

C'est la procédure pour empêcher que le patient ou que le soignant puissent savoir à l'avance dans quel groupe le patient va être affecté[28]. Une randomisation centralisée permet ainsi une allocation cachée[25]. Cette procédure doit être expliquée dans le protocole et la publication[29]. Le processus d'affectation secrète est plus important quand la valeur mesurée est objective que quand elle est subjective.

Aveugle

Un ECR peut être en aveugle (masqué) grâce à des procédures pour éviter que les patients, soignants et évaluateurs ne puissent savoir quelle intervention le patient a reçu[30]. Contrairement à l'allocation cachée, l'aveugle (on dit aussi « l’insu ») est parfois impossible ou inapproprié dans certains ECR. Par exemple, si le traitement nécessite une participation active du sujet (kinésithérapie, psychothérapie) ou du soignant (chirurgie). Les ECR étaient traditionnellement classifiés comme « en simple aveugle » ou « en double aveugle » ou « en triple aveugle ». Cependant, en 2001 et en 2006, deux études ont montré que cette signification était comprise différemment pour des personnes différentes[31],[32]. En 2010, l'énoncé CONSORT recommande aux auteurs de ne plus utiliser ces termes de « simple », « double » ou « triple aveugle » mais de dire, s'il y a eu aveugle, qui était en aveugle après l'affectation pour une intervention (les patients, les soignants ou les évaluateurs) et comment[1],[12]. Les ECR sans aveugle sont appelés « en ouvert »[33],[34],[35]. En 2008, une étude a conclu que les résultats d'ECR en ouvert avaient tendance à être biaisés seulement dans les études où les critères évalués étaient subjectifs et non pas objectifs[30]. Il est toujours préférable et très souvent possible de mettre en aveugle l'évaluateur ou d'évaluer un critère objectif pour permettre l'évaluation de résultats[36]

Rédaction de résultats

L'énoncé CONSORT[37] dont la première version a été publiée en 1996 est une checkliste de 25 items qui vise à rendre les rapports des études plus transparents et exhaustifs ; c'est-à-dire que les lecteurs puissent déterminer ce qui a été ou pas entrepris et avoir accès au maximum de détails jugés importants (par exemple les conflits d'intérêts des auteurs, le nombre de participants exclus des analyses, etc.). Des extensions de l'énoncé CONSORT existent pour certains cas particuliers (ex : traitements non-médicamenteux).

Avantages

Les essais contrôlés randomisés réalisés avec soin sont globalement jugés comme étant les études médicales dont les résultats (inférences) sont les plus fiables. En effet la conception de ces études permet de limiter certains biais pouvant fausser les résultats des recherches. Les résultats d'essais contrôlés randomisés peuvent être regroupés dans des synthèses d'études (revues systématiques) qui sont de plus en plus utilisées en médecine fondée sur les faits.

Limites et inconvénients

Les essais contrôlés randomisés (ECR) font traditionnellement référence pour déterminer les effets d'interventions médicales, mais comme tous les devis d'études ils présentent également des limites.

Les facteurs qui peuvent limiter la validité externe des ECR sont[38] :

  • le lieu (ce qui fonctionne avec une population d'un pays peut ne pas marcher dans une autre population) ;
  • les caractéristiques des patients. L'essai peut ne pas refléter l'utilisation réelle de produits médicaux ou le strict respect d'un protocole par les patients. En outre les ECR peuvent inclure des patients dont le pronostic est meilleur que la moyenne ou peuvent exclure des femmes, des enfants, des personnes âgées ou des patients avec d'autres pathologies) ;
  • procédures de l'étude (un ECR peut nécessiter des procédures diagnostiques ou un suivi intensif qui peuvent être difficiles à appliquer dans le monde réel) ;
  • les critères d'évaluation (les ECR peuvent utiliser des critères d'évaluation composites rarement utilisés dans la pratique clinique ou des critères intermédiaires qui ne sont pas forcément pertinents) ;
  • un rapport des effets indésirables incomplet.
  • Des effets indésirables des médicaments rares ont une faible chance d'être détectés dans un ECR à moins d'avoir un échantillon très large. Il est donc mieux évalué par des études observationnelles qui sont faites après commercialisation d'un nouveau médicament.

Inconvénients :

  • Lorsqu'un essai contrôlé randomisé n'inclut pas un suffisamment grand nombre de participants des déséquilibres importants entre les groupes peuvent exister. Pour équilibrer les groupes dans ces situations certains auteurs recommandent diverses stratégies de randomisation (ex: randomiser des paires de participants, en anglais "pairwise randomisation"). Combiner statistiquement les résultats de multiples petits ECR suffisamment similaires dans des méta-analyses permet également de répondre à ce manque.
  • En fonction des interventions évaluées un ECR peut être extrêmement onéreux (ex étude impliquant des millions de participants et un tout nouveau médicament contre le cancer) ou ne coûter que très peu (ex étude d'un médicament générique déjà sur le marché depuis longtemps avec 100 participants suivis au moyen de données récoltées automatiquement par les hôpitaux). Mais le retour sur investissement peut être élevé pour les sociétés pharmaceutiques si elles réussissent à démontrer l'effet de leur traitement.
  • Un ECR peut nécessiter plusieurs années avant d'avoir des résultats et avant d'être publié.

Alternatives ?

Des études observationnelles bien menées peuvent donner des résultats similaires à des ECR, en étant plus faciles à mener et moins chères.
Des ECR peuvent être inutiles si l'effet d'une nouvelle thérapeutique est évident. Un exemple est la combinaison de chimiothérapie associant de la cisplatine pour des cancers du testicule métastatiques qui a augmenté le taux de guérison de 5 % à 60 % en 1977 dans des études non-randomisées. Cependant, on peut toujours prévoir une sortie d'étude si l'effet du traitement est rapidement démontré.
Selon la National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, des preuves mieux reliées à une utilisation réelle, telles que les preuves réelles (RWE, pour « real-world evidence »), « peuvent fournir des informations précieuses, aux côtés des ECR, pour éclairer le processus décisionnel relatif aux produits médicaux »[38].

Un ECR ne peut durer trop longtemps, ce serait trop coûteux. Un effet indésirable qui n'apparaîtrait qu'avec 10 ans de recul ou plus ne sont alors pas connus. Il est donc mieux évalué par des études observationnelles qui sont faites après commercialisation d'un nouveau médicament.

Il y a une corrélation entre le financement des ECR par l'industrie et les résultats d'une étude [39]. Une des raisons évoquée est le biais de publication. Les entreprises ont moins tendance à publier des études si leur résultat est négatif.

Les sujets étudiés doivent donner leur consentement éclairé. Cependant, de nombreux sujets croient être certain de recevoir le meilleur pour eux personnellement. Ils ne comprennent pas la différence entre la recherche et le traitement.

Les ECR posent une question bien précise et y répondent en étudiant une ou quelques variables. Ils reflètent rarement l'histoire complète d'une situation médicale comme peuvent le faire des rapports de cas cliniques.

Ils sont sujet à un risque de type I (manque de confiance) et de type II (manque de puissance). Le risque de type I (p) est souvent de 0,05. Pour limiter le risque de type II, l'effectif de l'étude doit être suffisant. Il faut que le calcul du nombre de sujets à inclure soit explicite.

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Voir aussi

Articles connexes

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Liens externes

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