Syndrome d'Ehlers-Danlos

Syndrome d'Ehlers-Danlos (SED)

Les fibres de collagène et le syndrome d'Ehlers-Danlos.
(a) Fibrilles de collagène normales, régulièrement disposées et uniformes en taille.
(b) les fibrilles chez un patient avec un SED de type dermatosparaxis montrent une altération importante de la morphologie des fibrilles avec des conséquences importantes sur la force de tension des tissus conjonctifs.
(c) Les patients avec un SED classique montrent des fibrilles composites.
(d) Chez un patient avec une anomalie du gène TNX les fibrilles sont uniformes en taille et il n'y a pas de fibrille composite.
(e) En cas d'absence totale d'expression du gène TNX les fibrilles sont moins denses et mal alignées.

Données clés

Symptômes	Hyperélasticité cutanée (d) et hypermobilité articulaire (d)

Traitement

Spécialité	Génétique médicale

Classification et ressources externes

CISP-2	L82
CIM-10	Q79.6 (ILDS Q82.817)
CIM-9	756.83
DiseasesDB	4131
MedlinePlus	001468
eMedicine	1114004 ped/654
MeSH	D004535
Patient UK	Ehlers-danlos-syndrome-pro

Mise en garde médicale

Les syndromes d'Ehlers-Danlos, ou SED (en anglais, EDS pour Ehlers Danlos syndrome) regroupent des affections toutes d'ordre génétique, rares ou orphelines, nommées d'après les recherches du Danois Edvard Ehlers (en) et du Français Henri-Alexandre Danlos au tout début du XX^e siècle.

Maladie génétique par atteinte du collagène (élastorrhexie), les SED sont systémiques et liés à une anomalie du tissu conjonctif qui constitue 80 % du corps humain. La symptomatologie est alors si riche et polymorphe qu'elle complexifie la pose du diagnostic et renforce les errances du corps médical, dérouté devant autant de symptômes.

Il est important de se reporter aux articles spécifiques propres à chaque forme particulière citées ci-dessous, en particulier des deux premières.

Classification

En 1997, un groupe de chercheurs a proposé de réduire à six types la classification des SED  :

• Syndrome d'Ehlers-Danlos type hypermobile (type III). L'apparition statistique est au centre des débats entre chercheurs ; elle serait de 1 personne sur 20 000. Il y a environ 3000 patients diagnostiqués en France sur 66 millions de Français.
• Syndrome d'Ehlers-Danlos type classique (ancien type I/II). Même remarque que pour le SED hypermobile. La prévalence hypothétique serait de 1 sur 20 000. Il y a environ 4000 patients diagnostiqués en France. Les chiffres de la prévalence sont remis en cause et récemment revus à la baisse dans les derniers travaux de recherche car beaucoup trop forte par rapport au nombre de cas officiellement diagnostiqués.
• Syndrome d'Ehlers-Danlos type vasculaire (type IV). La prévalence serait de 1/150000. Officiellement : 500 cas répertoriés en France.
• Syndrome d'Ehlers-Danlos type oculo-cypho-scoliotique (type VI). Environ une quarantaine de cas connus dans le monde.
• Syndrome d'Ehlers-Danlos type arthro-chalasique (type VII). Moins d'une trentaine de cas connus dans le monde.
• Syndrome d'Ehlers-Danlos type dermato-sphixique (type VIII). Une dizaine de cas connus dans le monde.

L'existence d'autres types que les trois premiers fait débat au sein des spécialistes ; certains pensent comme le Professeur Claude Hamonet que les types VI /VII et VIII n'existeraient pas et ne seraient que des manifestations et expressions diverses du type III. L'équipe de recherche Belgique/France/Canada irait jusqu'à en dénombrer aujourd'hui une douzaine avec des formes jadis ignorées et encourage les patients ayant un type III très sévère à faire des tests génétiques car il pourrait s'agir pour certains d'une autre forme.

Des syndromes apparentés sont liés à l'atteinte de gènes codant d'autres constituants de la matrice comme les protéoglycanes, à transmission autosomale récessive. Le type vasculaire est le plus grave, avec un pronostic vital pessimiste. Pour les autres, la sévérité peut considérablement varier d'un patient à l'autre, comme dans le type III, considéré comme lourd lorsque l'apparition d'un cancer ou d'un syndrome parkinsonien vient bouleverser la vie du patient.

Différents types

Plusieurs « types » sont référencés et distinguent les différentes manifestations des SED.

• Les formes classique et hypermobile sont considérées comme des formes très rares voire orphelines. Elles sont pourtant les formes les plus fréquemment rencontrées, les autres étant de l'ordre des pathologies ultra orphelines au point d'être considérées comme des entités médicales, ou d'être considérées comme non existantes. La prévalence des formes classiques et hypermobile est hypothétique et très discutée. Pour le Professeur Hamonet, elle serait de 1/20 000 naissances, ce qui ferait 500 000 personnes atteintes en France. Cette estimation est très loin de la réalité avec 6000 patients de diagnostiqués, avec beaucoup de questions sur les diagnostics, trop laxistes faisant de ces formes un nouveau "fourre-tout" médical. Les problèmes de diagnostic sont évoqués devant la trop grande inégalité des atteintes d'un patient à l'autre et devant le fait que les marqueurs génétiques pour le type hypermobile ne soient pas encore identifiés.
• La forme hypermobile, officiellement considérée comme la plus invalidante, se caractérise par une hyper-souplesse généralisée des articulations et des ligaments, provoquant des luxations et entorses à répétition (pseudo-entorses, entorses bénigne, entorses de type i, entorses graves de type II et III), de l'arthrose infiltrée dans les articulations, une myotonie ou dystonie, des infections en tout genre, des hémorragies de provenance variée et des douleurs chroniques invalidantes. C'est aussi dans ce type qu'est le dysfonctionnement le plus fort des capteurs proprioceptifs du corps, amenant des maladresses et des troubles vestibulaires. La forme classique se manifeste par des lésions et une hyperélasticité cutanées principalement. Le SED hypermobile est une fragilité au quotidien renforcée par des périodes de crises (non dégénératives) ou des poussées (dégénératives et avec apparition de nouveaux symptômes) qui peuvent durer de plusieurs jours à plusieurs mois selon les patients ou selon le degré d'atteinte de la maladie. Si l'on considère la classification du SED en au moins sept ou huit formes différentes (non comme des branches du SED hypermobile), alors Le SED hypermobile présente aussi des symptômes appartenant aux autre formes de la maladie (comme parfois de douloureuses déformations dorsales comme pour le type VI, ou une possible rupture d'anévrisme comme pour le type IV, etc). Cela rend ce type polymorphe et imprévisible. Considéré comme une forme modérée en comparaison du type IV, il peut parfois être à un stade très sévère chez certains patients qui présenteront le tableau complet d'un syndrome parkinsonien avec des dystonies et Myotonies sévères (entre 1°/° et moins de 5°/°). Dans de cas aussi lourds, se pose la question de l'existence de plusieurs formes de SED hypermobiles. Existe-t-il plusieurs formes de SED hypermobile qui expliquerait le large spectre des atteintes. Les patients sont très inégalement touchés, de ceux faisant des fausses-entorses à ceux ayant des entorses de types II/III avec un syndrome des ligaments de verre (entre 10 et 50 personnes dans le monde) consédéré à l'heure actuelle comme une entité médicale. Dans les cas les plus lourds, certains organes sont aussi touchés : insuffisance rénale, insuffisance surrénale, cancers divers. Le risque de développer une forme vasculaire à partir d'une forme hypermobile reste extrêmement rare mais n'est pas non plus impossible (entre 1% et 5%). Il est nécessaire, pour les patients au tableau familial ayant présenté des décès par le SED (cancer des ovaires ou de l'utérus/rupture utérine, rupture d'anévrisme) de se faire tester génétiquement malgré la réticences des généticiens et d'effectuer des bilans cardio-vasculaires, des écho-dopplers, des bilans gynécologiques le plus régulièrement possible afin de prévenir les risques d'AVC, de crise cardiaque, de rupture d'anévrisme, de cancers ovariens, etc.

• Si l'on admet l'existence des formes oculo-cypho-scloliotique et arthro-chalasique (et non comme des sous-manifestations d'un SED hypermobiles), celles-ci feraient partie des maladies les plus orphelines au monde, avec peut-être entre une trentaine et une soixantaine de cas connus dans le monde. Elles sont aussi douloureuses au quotidien. Bien qu'elles semblent présenter un tableau clinique bien moins vaste que le type III, elles sont répertoriées dans les pathologies avec un fonctionnement discuté : comme un état pathologique stable, ou une pathologie par "crises" (non dégénératives) ou par "poussées" (dégénératives). La forme oculo-cypho-scoliotique toucherait seulement les yeux, le dos, les articulations et les muscles.

• Le SED vasculaire est aussi une maladie orpheline (avec une estimation à 500 cas connus dans le monde) qui constitue une catégorie différente en elle-même des autres SED. Il est le plus sévère de tous (et de toutes les pathologies du tissu conjonctif, estimées aujourd'hui au nombre de 200 et plus). Il nécessite une prise en charge spécifique et renforcée, appropriée aux maladies vasculaires systémiques dont il relève aussi. Il est surnommé le SED "organique et vasculaire" par ses atteintes plurielles sur le tissu conjonctif des organes, des vaisseaux sanguins, du système nerveux central et périphérique, (cerveau, poumons, reins, foie, et surtout cœur et vaisseaux de moyens et gros calibres, etc). Les patients (forte prévalence féminine aussi) présentent des caractéristiques physiques spécifiques absentes dans les autres types : un "visage de madone", très ovale, des traits fins, des yeux en amande, une peau très blanche et translucide par endroits, plus douce et soyeuse que dans les autres types. Les vaisseaux sanguins sont très apparents à certains endroits et confèrent un aspects bleuté à la peau (dos des mains, intérieur des avant-bras, poitrine, pieds, etc). Des varices seront susceptibles d'apparaitre dès le début de la quarantaine chez certains patients. Il a le même fonctionnement qu'un type III et VI, étant un état de fragilité quotidienne avec des crises ou poussées selon les périodes et les patients. Des études en cours montrent une immunodépression chez ces patients et un terrain auto-immune avec la présence de certains anticorps commence à être mis en lumière.

Les principaux signes cliniques sont, selon les types, des douleurs chroniques (tous les types, aggravées dans le type III), une hypermobilité articulaire et hyperélasticité ligamentaire (surtout le type III), des troubles proprioceptifs (tous les types, accrus chez le type III), une dystonie ou myotonie (types III et VI), des troubles intestinaux (tous les types, accru pour le type IV), une hyperélasticité et fragilité de la peau (tous les types, plus fortes dans le type I/II et VIII), une fragilité des tissus vasculaires, l'apparition d'hématomes importants pour des chocs légers (types III, types I/II et surtout IV), une rapide et importante fatigue pouvant amener certains patients à ne plus pouvoir se déplacer, se lever et travailler, surtout pendant les périodes de crises/ poussées (tous les types, accrus chez le type III), un syndrome sec de sévérité variable par déficit hormonal du rétinol (accru dans le types III), une diplopie grandissante par élasticité des muscles, myopie sévère et fragilité du globe oculaire (dans le type III sévère, types VI et VII), des destructions de la cornée (types VII), de douloureuses déformations dorsales (type VI, type III dans les formes sévères), des destructions osseuses et des "ligaments de verre" (types III dans les formes sévères et type VII), des AVC (potentiellement tous les types, surtout le IV), un risque de perforation des globes oculaires avec nécessité d'une énucléation oculaire (types VI et VII, mais aussi parfois dans le type IV), des hémorragies oculaires (types III dans les formes sévères, IV, VI et VII), des problèmes cardiaques qui s'amplifient avec l'avancée de la maladie (principalement le type IV dont il est l'une des spécificités, possible à des degrés plus légers chez tous les autres types), des ruptures d'anévrismes et autres ruptures artérielles (type IV), des nécroses utérines ou rupture utérine (l'une des grandes caractéristiques du type IV), des nécroses intestinales (idem : type IV dont il est l'un des grands dangers).

Des douleurs chroniques et une rapide fatigabilité rythment le quotidien de tous les malades des syndromes d'Ehlers-Danlos, sans compter la survenue de crises ou de poussées, selon le type, de durée et de sévérité variable, allant de quelques jours à plusieurs mois. La cause de ces douleurs est multiple et des travaux de recherche ont mis à jour d'importantes perturbations hormonales et neurologiques, auxquelles s'ajoute un tissu conjonctif possédant des lésions ou une ostéogenèse imparfaite. Le corps perçoit alors excessivement tous les stimuli extérieurs qui déclenchent une douleur neuro-musculaire intense comme élément de réponse, avec un dérèglement des capteurs proprioceptifs, aggravant les risques de chutes et d'entorses.

Bien que des recherches sur les origines génétiques des SED aient eu lieu et puissent encore avoir lieu (en fonction des financements), aucun processus thérapeutique de fond (de type thérapie génique) n'existe pour l'heure. D'une manière générale, ces procédés sont encore aujourd'hui d'ordre expérimental et des essais cliniques sont proposés aux patients pour tenter de faire évoluer la connaissance et la prise en charge de ces syndromes encore incurables.

L'amélioration, le renforcement des traitements d'accompagnement sont en revanche porteurs d'optimisme pour les malades. Plusieurs spécialistes et équipes de professionnels médicaux travaillent auprès des patients et en lien avec les associations de malades à leur progrès. Une kinésithérapie régulière, associée à des médicaments myorelaxants, doit être maintenue plusieurs fois par semaine pour limiter les douleurs des contractures, crampes et tétanies musculaires dans les formes à atteinte neuro-musculaire. Une oxygénation par voies respiratoires entre une et trois fois trente minutes par jour sera mise en place. Les effets seront multiples : aider les patients souffrant d'un asthme réel, oxygéner les cellules du tissu conjonctif puisque celles-ci sont dans un état d'hypo-oxygénation. L'oxygénation apporte une amélioration de l'état du patient qui se sentira moins fatigué. Différents concentrateurs d'oxygène devront être mis à sa disposition (fixe et portatif). Les vêtements compressifs pourront apporter une aide pour la stimulation des capteurs prorioceptifs. Ils pourront aussi limiter les douleurs, les fourmillements, brûlures, liés aux atteintes du système nerveux périphérique. Pour le SED vasculaire et le SED hypermoble (type III) , certains médicaments prouvent déjà leurs effets et devront être testés pour trouver le plus efficace selon chaque patient.

Pour un type IV, la prise en charge se fera comme pour les autres maladies vasculaires, avec un rigoureux protocole de suivi des artères, pour un type III sévère avec un syndrome parkinsonien, la prise en charge se fera aussi comme pour tout syndrome parkinsonien.

Liens externes

• Fiche d'information sur le syndrome d'Ehlers-Danlos classique sur Orphanet
• Publication Internationale Ehlers-Danlos 2017 [PDF] (4,9 Mo) sur UNSED.org
• Mickaël Dinomais, « Gaston Lagaffe a-t-il un syndrome d’Elhers-Danlos ? », sur The Conversation, 27 février 2020