Interactions médicaments-pamplemousse

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Certains fruits et jus de fruits ont une interaction avec de nombreux médicaments, entraînant des effets indésirables[1],[2],[3],[4]. Cette interaction a été découverte accidentellement, lorsqu'un test d'interactions médicamenteuses avec de l'alcool a utilisé du jus de pamplemousse pour masquer le goût de l'éthanol[5].

Un pamplemousse entier ou un petit verre de jus de pamplemousse, peut suffire à entraîner une surdose de médicaments[1]. L'effet est parfois encore présent lorsque les fruits ont été consommés trois jours avant la prise du médicament[6]. Le pamplemousse et le jus de pamplemousse ont été les plus étudiés[1], mais des effets similaires sont observés avec certains autres agrumes[1],[7],[8].

Les effets sont causés par les furocoumarines contenues dans le fruit et, dans une moindre mesure, par les flavonoïdes[9]. Ces substances chimiques inhibent les enzymes responsables du métabolisme des médicaments, comme le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)[10]. Le CYP3A4 est une enzyme métabolisant près de 50% des médicaments qui est présente dans le foie et les cellules de l'épithélium intestinal[11]. L'inhibition des enzymes peut avoir deux effets différents, selon que le médicament est soit métabolisé par l'enzyme en un métabolite inactif, soit activé par l'enzyme en un métabolite actif.

Dans le premier cas, l'inhibition des enzymes métabolisant les médicaments augmente la concentration du médicament actif dans le corps, ce qui peut entraîner des surdoses[12]. Inversement, si le médicament est un promédicament, il doit être métabolisé pour être converti en médicament actif. L'inibition de l'enzyme abaisse la concentration du principe actif, réduit son effet thérapeutique et augmente le risque d'échec thérapeutique.

Le fruit peut également diminuer la concentration de médicament en supprimant son absorption par l'intestin[13].

Ingrédients actifs[modifier | modifier le code]

Les agrumes peuvent contenir de nombreux polyphénols[7],[14], pami eux la naringine flavonoïde et les furanocoumarines (comme la bergamottine, la dihydroxybergamottine, le bergaptène et le bergaptol). Ce sont des produits chimiques naturels qui peuvent être présents dans toutes les formes du fruit, y compris le jus fraîchement pressé, le concentré congelé et le fruit entier. Le pamplemousse, les oranges de Séville[14], bergamote[15] contiennent également de grandes quantités de naringine, qui peut prendre jusqu'à 72 heures avant que ses effets sur l'enzyme CYP3A4 ne soient observés.

Les furanocoumarines semblent avoir un effet plus fort que la naringine dans certaines circonstances[14],[16].

Mécanisme[modifier | modifier le code]

Les composés organiques qui sont des dérivés de la furanocoumarine interfèrent avec l'enzyme hépatique et intestinale CYP3A4 et seraient les principaux responsables des effets du pamplemousse sur l'enzyme. Les isoformes du P450 affectées par les composants du pamplemousse comprennent également le CYP1A2, le CYP2C9 et le CYP2D6[17]. Les composés bioactifs contenus dans le jus de pamplemousse peuvent également interférer avec la MDR1 (protéine de résistance multidrogue 1) et les polypeptides de transport d'anions organiques, augmentant ou diminuant la biodisponibilité de certains médicaments[18],[19],[20],[21],[22],[23]. Les médicaments métabolisés par ces enzymes peuvent avoir des interactions avec les composés chimiques contenus dans les agrumes.

Lorsque les médicaments sont pris par voie orale, ils pénètrent dans la paroi intestinale pour être absorbés ou parfois dans l'estomac. Pour que les médicaments soient absorbés, ils doivent traverser les cellules épithéliales qui tapissent la paroi intestinale avant d'être distribués a travers le corps par le sang. Les médicaments sont métabolisés par des enzymes de métabolisation spécifiques aux médicaments dans les cellules épithéliales, qui transforment ces médicaments en métabolites. En conséquence, la quantité de médicament sous sa forme originale qui circule dans le corps est réduite du fait de sa métabolisation.

Les furanocoumarines inhibent de manière irréversible le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le CYP3A4 est une enzyme utile dans la métabolisation de près de 50% des médicaments présents sur le marché et est présent dans le foie et les petites cellules épithéliales intestinales[11]. Lorsque l'enzyme métabolisante est inhibée, moins de médicament est métabolisé, une plus grande partie de la forme originale du médicament passe dans la circulation sanguine systémique pouvant mener à une surdose. Lorsque de grandes quantités d'agrume sont consommées, elles peuvent également inhiber l'enzyme dans le foie[24].

Un autre mécanisme d'interaction d'action a été proposé avec la protéine de résistance multidrogue 1[25].

Il y a trois façons de tester l'interaction d'un fruit avec un médicament:

  1. Tester une combinaison médicament-fruit chez l'homme[26]
  2. Tester chimiquement un fruit pour la présence des composés polyphénols interagissants
  3. Tester un fruit génétiquement pour les gènes nécessaires pour fabriquer les composés polyphénoliques en interaction[27]

La première approche implique un risque pour les volontaires des essais. Les première et deuxième approches posent un autre problème: le même cultivar fruitier pourrait être testé deux fois avec des résultats différents. En fonction des conditions de croissance et de traitement, les concentrations des composés polyphénols en interaction peuvent varier considérablement[28]. La troisième approche est entravée par un manque de connaissances sur les gènes en question[28].

Durée et timing[modifier | modifier le code]

Interactions métaboliques[modifier | modifier le code]

Les interactions pamplemousse-médicament qui affectent le métabolisme pré-systémique (c'est-à-dire le métabolisme qui se produit avant que le médicament entre dans le sang) des médicaments ont une durée d'action différente de celle des interactions qui agissent par d'autres mécanismes, comme l'absorption, décrits ci-dessous[11].

L'interaction est la plus grande lorsque le jus est ingéré avec le médicament ou jusqu'à 4 heures avant le médicament[6],[29],[1].

L'emplacement de l'inhibition se produit dans la muqueuse des intestins, et non dans le foie[30]. Les effets durent parce que l'inhibition médiée par le pamplemousse des enzymes métabolisant les médicaments, comme le CYP3A4, est irréversible ; c'est-à-dire qu'une fois que le pamplemousse a "cassé" l'enzyme, les cellules intestinales doivent produire plus d'enzyme pour restaurer leur capacité à métaboliser les médicaments que l'enzyme utilise pour métaboliser[11]. Il faut environ 24 heures pour retrouver 50% de l'activité enzymatique de base de la cellule et cela peut prendre 72 heures pour que l'activité enzymatique revienne complètement à la ligne de base. Pour cette raison, séparer simplement la consommation d'agrumes et les médicaments pris quotidiennement n'évite pas l'interaction médicamenteuse[6].

Interactions d'absorption[modifier | modifier le code]

Pour les médicaments qui interagissent en inhibant l'OATP (polypeptides organiques transportant des anions), un laps de temps court suffit pour en réduire l'effet, et un intervalle de 4 heures entre la consommation de pamplemousse et le médicament semble suffisant[11],[25].

Fruits concernés[modifier | modifier le code]

Le pamplemousse n'est pas le seul agrume qui peut interagir avec les médicaments, d'autres agrumes présentent des propriétés similaires[1],[7],[8].

Le pomelo (fruit asiatique croisé avec une orange pour produire du pamplemousse) contient de grandes quantités de dérivés de furanocoumarine. Les parents de pamplemousse et d'autres variétés de pomelo ont des quantités variables de furanocoumarine[7],[26],[31],[32]. Les oranges douces et les oranges amères[19],[33] et les citrons communs et citron verts peuvent également inhiber le métabolisme des médicaments[19]. Les tests sur certains tangelos (hybrides de mandarines / mandarines et de pomelo ou de pamplemousse) n'ont pas montré de quantités significatives de furanocoumarine[31].

Autres fruits et légumes[modifier | modifier le code]

Le mécanisme d'inhibition à l'œuvre dans l'interaction pamplemousse-médicament laisse suggérer que d'autres fruits soient impactés[25]. Des effets sont aussi rapportés entre des traitements anti-cancéreux et des fruits tels que raisin, mangue, cranberry, goyave, papaye et pomme[34]. Le jus de grenade a un effet d'inhibition sur les enzymes de métabolisation des médicaments CYP2C9 et CYP3A4[35].

Médicaments concernés[modifier | modifier le code]

Les chercheurs ont identifié plus de 85 médicaments avec lesquels le pamplemousse a une interaction[1],[36].

Caractéristiques[modifier | modifier le code]

L'interaction entre les agrumes et les médicaments dépend du médicament individuel et non de la classe du médicament. Les médicaments qui interagissent partagent généralement trois caractéristiques communes : ils sont pris par voie orale, normalement seule une petite quantité entre dans la circulation sanguine systémique et ils sont métabolisés par le CYP3A4[1]. Cependant, les effets sur le CYP3A4 dans le foie pourraient en principe provoquer des interactions avec des médicaments non oraux et les effets non médiés par CYP3A4 existent également[25].

Les isoformes du cytochrome affectées par les composants du pamplemousse comprennent le CYP3A4, le CYP1A2, le CYP2C9 et le CYP2D6[17]. Les médicaments métabolisés par ces enzymes peuvent avoir des interactions avec les composants du pamplemousse.

Médicaments concernés par molécule[10],[37][modifier | modifier le code]

Effet Molécule Conséquences Recommendation ANSM (résumé des caractéristiques du produit) Risque
Anti-épileptiques Carbamazépine[38] Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 1,4 environ) Association déconseillée oui
Anti-histaminiques Desloratadine[39] Augmentation minimede la biodisponibilité (AUC + 7 %) Pas de recommandation Peu probable
Anti-malariques Artemether[40]

Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 2 environ)

A prendre en compte

?
Halofantrine[10] Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 2-3 environ) Association déconseillée Oui
Primaquine[10] Augmentation de la biodisponibilité (AUC + 19 % environ) Pas de recommandation ?
Hydroxychloroquine[41] Augmentation des concentrations sanguines et des effets secondaires A prendre en compte Oui
Anxiolytiques/hypnotiques Diazepam[42]

Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 3 environ)

A prendre en compte

Oui
Buspirone[43] Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 9 environ) À éviter Oui
Anti-arythmiques Amiodarone[44]

Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 1,5 environ) et diminutionde la synthèse de son métabolite actif

À éviter Oui
Propafenone[45] Augmentation potentielle des concentrations thérapeutiques À prendre en compte ?
Dronedarone[2] Augmentation de l’exposition (x 3 environ) Pas de recommandation (« à éviter») Oui
Antagonistes du calcium Amlodipine[46] Augmentation de la biodisponibilité (AUC + 15 % environ) non-recommandé Oui
Félodipine[47] Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 2 environ) Association déconseillée Oui
Nicardipine[48] Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 1,5 à 2) À prendre en compte Oui
Nimodipine[49] Augmentation de la biodisponibilité (AUC + 50 % environ) Pas de recommandation Oui
Nifédipine[50] Augmentation significativede l’exposition (AUC + 50 % environ) À éviter Oui
Lercanidipine[51] Diminution du métabolisme intestinal de la dihydropyridine À prendre en compte Oui
Vérapamil[52] Augmentation de l’exposition (AUCx1,5environ) À prendre en compte Oui
Anti-dépresseurs Sertraline[53] Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 1,5 environ) Association déconseillée ?
Statines Atorvastatine[54] Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 2,5 environ) À éviter Oui
Simvastatine[55] Augmentation de la biodisponibilité (AUC x 16 environ) À éviter Oui
Antipsychotiques Pimozide[56] Augmentation modéréede la biodisponibilité Pas de recommandation ?
Quétiapine[57] Augmentation minime de la biodisponibilité Association déconseillée ?
Lurasidone[37] ? Association déconseillée ?
Corticoides Budésonide[58] Augmentation de la biodisponibilité (AUC + 100 % environ) Pas de recommandation Oui
Methylprednisolone[59] Augmentation de la biodisponibilité (AUC + 70 % environ) À prendre en compte Oui
Agents cytotoxiques Docétaxel[2] Diminution de sa métabolisationhépatique par les CYP Association déconseillée ?
Nilotinib[60] Augmentation de sa biodisponibilité (AUC + 30 % environ) À éviter Oui
Sunitinib[61] Augmentation modérée de la Biodisponibilité À éviter ?
Immunosuppresseurs Temsirolimus[62] Augmentation minime de la biodisponibilité Association déconseillée Oui
Ciclosporine[2] Augmentation de l’exposition (AUC + 40 %, jusqu’à 180 %) Association déconseillée Oui
Everolimus[63] Augmentation minime de la biodisponibilité À éviter Oui
Tacrolimus[64] Augmentation de l’exposition (jusqu'à deux fois la concentration plasmatique) À éviter Oui
Sirolimus[65] Augmentation minime de la biodisponibilité Association déconseillée Oui
Antalgiques Oxycodone[66] Augmentation de l’exposition (AUC + 65 % environ) À prendre en compte Oui
Inhibiteurs des phosphodiestérases Sildénafil[67] Augmentation de l’exposition (AUC + 23 %) À prendre en compte Peu probable
Tadalafil[68] Augmentation modeste des concentrations plasmatiques Avec prudence ?
Vardénafil[69] Augmentation des concentrations plasmatiques Association déconseillée ?
Antiagrégants Plaquettaires Ticagrelor[70] Augmentation de biodisponibilité (doublée) Association déconseillée Oui
Anti-cancéreux Olaparib[37] ? Association déconseillée ?
Régorafénib[37] Augmentation des concentrations plasmatiques Association déconseillée Oui
Autres Avanafil[37] Augmentation des concentrations plasmatiques de l'avanafil, avec risque d’hypotension. Association déconseillée Oui
Ethinylestradiol[71],[72] Augmentation de la Biodisponibilité (AUC + 80 à 180 %) Association déconseillée Oui
Ivabradine[73] Augmentation de l’exposition (x 2) Association déconseillée ?
Ivacaftor[37] Augmentation des concentrations plasmatiques Association déconseillée Oui
Naloxegol[37] ? Association déconseillée ?
Tolvaptan[37] Augmentation de l’exposition (x 2 - x 5) Association déconseillée Oui

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