Thérapie antisens

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La thérapie antisens est une forme de traitement contre les maladies génétiques et les infections. Quand un gène particulier est connu comme responsable d'une maladie particulière, il est possible de synthétiser un brin d'acide nucléique (ADN, ARN, ou un analogue chimique) complémentaire, destiné à se fixer à l'ARN messager du gène lors de son expression. Cela a pour conséquence d'inactiver le gène. En effet, l'ARNm doit être sous forme simple brin pour pouvoir être traduit. Il est également possible d'affecter l'épissage du pré-ARN, changeant ainsi le contenu en exons de l'ARNm[1].

Cette séquence d'acides nucléiques de synthèse est appelée anti-sens, car sa séquence de paires de bases est complémentaire à celle de l'ARN messager du gène, qui est appelée la séquence sens. Par exemple, un segment d'ARNm de séquence « 5'-AAGGUC-3' » serait bloqué par un ARNm anti-sens de séquence « 3'-UUCCAG-5' ».

Des recherches conduites actuellement visent à traiter par les antisens un grand nombre de pathologies[2],[3], telles que les cancers (cancer du poumon, carcinome colorectal, carcinome pancréatique, gliome malin, mélanome), le diabète, la sclérose latérale amyotrophique, la myopathie de Duchenne, et des maladies comme l'asthme, l'arthrite et la pouchite qui ont une composante inflammatoire.


Exemples de thérapies antisens[modifier | modifier le code]

Environ 40 antisens et siRNAs sont en cours d'essais cliniques, dont 20 en phase II ou III[4],[5].

Rétinite à cytomégalovirus[modifier | modifier le code]

Le Fomivirsen (commercialisé sous le nom Vitravene) a été approuvé par la FDA en août 1998 pour traiter la rétinite à cytomegalovirus.

Fièvre hémorragique virale[modifier | modifier le code]

Début 2006, des scientifiques étudiant la fièvre hémorragique causée par le virus Ébola au USAMRIID ont annoncé un taux de guérison de 75 % après avoir infecté 4 singes rhésus puis en les traitent avec un séquence Morpholino antisens développée par Sarepta Therapeutics (anciennement AVI BioPharma), une entreprise de biotechnologie américaine[6]. Le taux habituel de mortalité des singes infectés par ce virus est 100%. Fin 2008, AVI BioPharma ont déposé avec succès deux demandes d'autorisation IND (investigational new drug) auprès de la FDA pour des médicaments traitant le virus de Marburg et le virus Ébola. Ces médicaments, AVI-6002 [7] et AVI-6003 sont de nouveaux analogue basés sur la technique PMO d'AVI, où l'activité antivirale est augmentée par l'ajout de composés chargés positivement à l'oligomère morpholino. Des essais précliniques de AVI-6002 et AVI-6003 ont montré des taux de survie importants et reproductibles chez le primate non-humain, après inoculation des virus de Marburg et Ebola respectivement[8].

Cancer[modifier | modifier le code]

Également en 2006, des médecins allemands ont réalisé une étude sur l'administration de doses croissantes du composé AP 12009, un oligodésoxynucléotide phosphorothioate antisens spécifique de l'ARNm du facteur de croissance de transformation (TGFβ2) humain chez des patients victimes de gliome de haut grade. Au moment de la publication, la médiane de survie n'avait pas encore été obtenue mais les auteurs ont laissé entendre la possibilité d'un traitement[9].

VIH et SIDA[modifier | modifier le code]

À partir de 2004, des chercheurs américains ont conduit des recherches sur l'utilisation de technologies antisens contre le VIH[10].

En février 2010 des chercheurs ont déclaré avoir réduit avec succès la charge virale de patients infectés par le VIH en utilisant des lymphocytes T ayant été prélevés, puis traités avec un ARN antisens bloquant l'ARNm de l'enveloppe virale du VIH, et enfin réinjectés au patient. La thérapie médicamenteuse anti-rétrovirale était interrompue pendant ce nouveau traitement[11].

Hypercholestérolémie familiale[modifier | modifier le code]

En janvier 2013 le mipomersen (commercialisé sous le nom de Kynamro) a été approuvé par la FDA pour traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote[12],[13].

Références[modifier | modifier le code]

  1. PA Morcos, « Achieving targeted and quantifiable alteration of mRNA splicing with Morpholino oligos », Biochem Biophys Res Commun, vol. 358, no 2,‎ , p. 521–7 (PMID 17493584, DOI 10.1016/j.bbrc.2007.04.172)
  2. Weiss, B. (ed.): Antisense Oligodeoxynucleotides and Antisense RNA : Novel Pharmacological and Therapeutic Agents, CRC Press, Boca Raton, FL, 1997
  3. Weiss, B., Davidkova, G., and Zhou, L-W.: Antisense RNA gene therapy for studying and modulating biological processes" Cell. Mol. Life Sci 55:334-358, 1999
  4. Bennett, C.F., « RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform », Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., vol. 50,‎ , p. 259–293 (DOI 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654)
  5. Watts, J.K., « Silencing Disease Genes in the Laboratory and in the Clinic », J. Pathol, vol. 226, no 2,‎ , p. 365–379 (DOI 10.1002/path.2993)
  6. U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, Fort Detrick, Maryland. News Release: Gene-Specific Ebola Therapies Protect Nonhuman Primates from Lethal Disease. January 13, 2006.
  7. X Lu, Q Yu, GK Binder, Z Chen, T Slepushkina, J Rossi et B Dropulic, « Antisense-Mediated Inhibition of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Replication by Use of an HIV Type 1-Based Vector Results in Severely Attenuated Mutants Incapable of Developing Resistance », Journal of Virology, vol. 78, no 13,‎ , p. 7079–88 (PMID 15194784, PMCID 421644, DOI 10.1128/JVI.78.13.7079-7088.2004)
  8. Medical News Today. AVI BioPharma Announces FDA Clears IND Applications For Clinical Trials Of RNA Therapeutic Agents For Treatment Of Ebola And Marburg Viruses. 30 Dec 2008.
  9. Results of G004, a phase IIb actively controlled clinical trial with the TGF-b2 targeted compound AP 12009 for recurrent anaplastic astrocytoma - Hau et al. 24 (18 Supplement): 1566 - ASCO Meeting Abstracts
  10. Antisense-mediated inhibition of human immunodeficiency virus (HIV) replication by use of an HIV type 1-based vector results in severely attenuated mutants incapable of developing resistance.
  11. University of Pennsylvania School of Medicine. "Phase II HIV Gene Therapy Trial Has Encouraging Results." ScienceDaily 19 February 2010.
  12. Pollack, Andrew (29 January 2013) F.D.A. Approves Genetic Drug to Treat Rare Disease The New York Times, Retrieved 31 January 2013
  13. Staff (29 January 2013) FDA approves new orphan drug Kynamro to treat inherited cholesterol disorder U.S. Food and Drug Administration, Retrieved 31 January 2013


Liens externes[modifier | modifier le code]