« Hypophosphatasie » : différence entre les versions
Aucun résumé des modifications |
Ajout de contenu: clinique, diagnostic |
||
| Ligne 25 : | Ligne 25 : | ||
Décrite pour la première fois en 1948<ref>{{en}} Rathbun, J. « Hypophosphatasia » ''Am J Dis Child.'' 1948;75:822-831.</ref>, l’'''hypophosphatasie''' est une [[ostéopathie]] d'origine [[génétique]] entrainant une déminéralisation [[os]]seuse dont il existe six formes : une forme létale ''in utero'', une forme prénatale bénigne détectable ''{{Lang|la|in utero}}'' mais non létale, une forme du nouveau-né (dite infantile), une forme de l'enfance et de l'adolescence (dite juvénile), une forme de l'adulte, et enfin une forme odontologique caractérisée par une chute prématurée des dents sans signes osseux associés. En général, plus l'âge d'apparition des symptômes est tardif, moins les symptômes sont sévères. |
Décrite pour la première fois en 1948<ref>{{en}} Rathbun, J. « Hypophosphatasia » ''Am J Dis Child.'' 1948;75:822-831.</ref>, l’'''hypophosphatasie''' est une [[ostéopathie]] d'origine [[génétique]] entrainant une déminéralisation [[os]]seuse dont il existe six formes : une forme létale ''in utero'', une forme prénatale bénigne détectable ''{{Lang|la|in utero}}'' mais non létale, une forme du nouveau-né (dite infantile), une forme de l'enfance et de l'adolescence (dite juvénile), une forme de l'adulte, et enfin une forme odontologique caractérisée par une chute prématurée des dents sans signes osseux associés. En général, plus l'âge d'apparition des symptômes est tardif, moins les symptômes sont sévères. |
||
Dans sa forme sévère cette [[maladie orpheline]] touche une personne sur 300 000 |
Dans sa forme sévère cette [[maladie orpheline]] touche en France une personne sur 300 000<ref name=":0" />. Mais les formes peu sévères sont probablement plus fréquentes en raison du mode de transmission qui peut être [[Transmission autosomique dominante|dominant]]<ref name=":0">{{en}} Mornet {{et al.}} « A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population » ''Ann Hum Genet'' 2011, May;75(3):439-45.</ref>. Les malades souffrent de fragilité osseuse et sont particulièrement exposés à des fractures spontanées. Ils perdent souvent leurs dents (chute prématurée des dents de lait chez le jeune enfant, chute des dents définitives chez l'adulte). La forme la plus sévère entraîne souvent le décès de l'enfant à la naissance ou peu de temps après. |
||
== Manifestations cliniques == |
|||
La maladie se traduit par un défaut de minéralisation et un déficit d’activité phosphatase alcaline mesurable dans le sang<ref>{{Article|prénom1=Etienne|nom1=Mornet|titre=Hypophosphatasia|périodique=Orphanet Journal of Rare Diseases|volume=2|date=2007-01-01|issn=1750-1172|pmid=17916236|pmcid=2164941|doi=10.1186/1750-1172-2-40|lire en ligne=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17916236|consulté le=2016-06-04|pages=40}}</ref><ref>{{Article|prénom1=Etienne|nom1=Mornet|titre=Hypophosphatasia|périodique=Orphanet Journal of Rare Diseases|volume=2|date=2007-01-01|issn=1750-1172|pmid=17916236|pmcid=2164941|doi=10.1186/1750-1172-2-40|lire en ligne=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17916236|consulté le=2016-06-04|pages=40}}</ref>. La '''forme périnatale''' présente des malformations du squelette apparaissant ''in utero'' et responsables à la naissance d’insuffisance respiratoire. On observe aussi parfois des crises d’épilepsies qui cèdent sous traitement à la vitamine B6. Les radiographies du squelette montrent une absence ou un défaut de minéralisation associé à un rachitisme, et parfois des épines osseuses au niveau des articulations des membres inférieurs et supérieurs qui sont caractéristiques de la maladie. La '''forme prénatale bénigne''' se caractérise par des symptômes osseux découverts en période prénatale (déformations osseuses, petite taille, faible minéralisation) mais avec une évolution plus favorable que dans la forme périnatale<ref>{{Article|prénom1=Deborah|nom1=Wenkert|prénom2=William H.|nom2=McAlister|prénom3=Stephen P.|nom3=Coburn|prénom4=Janice A.|nom4=Zerega|titre=Hypophosphatasia: nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review)|périodique=Journal of Bone and Mineral Research: The Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research|volume=26|date=2011-10-01|issn=1523-4681|pmid=21713987|doi=10.1002/jbmr.454|lire en ligne=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21713987|consulté le=2016-06-04|pages=2389–2398}}</ref>. En période prénatale cette forme est parfois difficile à distinguer de la létale. La '''forme infantile''' apparaît dans les 6 premiers mois de vie et se traduit par des malformations osseuses et un rachitisme importants après que les premiers mois de la vie se soient passés sans aucun symptôme. Les déformations osseuses sont responsables de fractures et de pneumonies. Une suture prématurée de la fontanelle peut conduire à une augmentation de la pression intracrânienne et une hypercalcémie est souvent présente, rendant compte de difficultés d’alimentation, de vomissements, d’irritabilité et d’hypotonie. L’hypophosphatasie infantile est létale dans environ 50% des cas. Lorsqu’ils survivent, les patients voient leur minéralisation s’améliorer mais gardent souvent une craniosynostose, une petite taille et présentent une chute prématurée des dents. La '''forme juvénile''', très hétérogène, apparaît en moyenne vers 5 ans. Les malformations osseuses sont mineures et la maladie peut ne se traduire que par une chute prématurée des dents associée parfois à un rachitisme modéré. Dans la '''forme adulte''' la maladie apparait souvent à l'âge mur sous la forme de fractures de fatigue, de douleurs musculo-squelettiques, d'une baisse de la densité de la minéralisation osseuse et une chute prématurée des dents. L''''odontohypophosphatasie''' se caractérise par l'absence de manifestations osseuses et une perte de dents (dents de lait chez l'enfant, dents définitives chez l'adulte). |
|||
== Diagnostic == |
|||
=== Diagnostic biologique === |
|||
Le diagnostic biologique de l’hypophosphatasie repose principalement sur le dosage de la phosphatase alcaline dans le sang et parfois aussi sur le dosage du phosphate de pyridoxal (PLP), un substrat de cette enzyme. La phosphatase alcaline sérique est constamment abaissée chez les patients, et son taux est d’autant plus bas que la forme est sévère<ref>{{Article|prénom1=M. P.|nom1=Whyte|titre=Hypophosphatasia and the role of alkaline phosphatase in skeletal mineralization|périodique=Endocrine Reviews|volume=15|date=1994-08-01|issn=0163-769X|pmid=7988481|doi=10.1210/edrv-15-4-439|lire en ligne=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7988481|consulté le=2016-06-04|pages=439–461}}</ref>. Les hétérozygotes ont souvent des taux à la limite inférieure de ’interprétation de ces dosages doit néanmoins tenir compte de l’âge du patient (les phosphatases alcalines sériques varient beaucoup en fonction de l’âge), du sexe et d’éventuelles conditions susceptibles de modifier cette interprétation : grossesse, prise de certains médicaments, fractures récentes, hypothyroïdie, anémie. Le dosage du PLP plasmatique est par contre spécifique de l’hypophosphatasie si le patient ne prend pas de supplémentation en vitamine B6. |
|||
== Diagnostic génétique == |
|||
Le diagnostic génétique repose sur le séquençage du gène ''ALPL''. Lorsqu'il est positif ce test permet de confirmer le diagnostic biologique et souvent aussi de déterminer le mode de transmission de la maladie, ce qui est très important dans le cadre du conseil génétique. Il permet aussi d'exclure une autre pathologie dont les symptômes ressemblent à l'hypophosphatasie comme l'ostéogenèse imparfaite ou la dysplasie campomélique. |
|||
== Étiologie == |
== Étiologie == |
||
Version du 4 juin 2016 à 12:46
Cet article est une ébauche concernant la médecine.
Vous pouvez partager vos connaissances en l’améliorant (comment ?) selon les recommandations des projets correspondants.
| Hypophosphatasie | |
| Référence MIM | 241500 241501 146300 |
|---|---|
| Transmission | Récessive Dominante |
| Chromosome | 1p36.1-p34 |
| Gène | ALPL |
| Mutation | très nombreuses |
| Mutation de novo | rare (quelques cas décrits) |
| Nombre d'allèles pathologiques | 317 en mai 2016[1] |
| Anticipation | non |
| Porteur sain | env. 1⁄270 pour les formes sévères |
| Incidence | 1⁄300 000 pour les formes sévères |
| Pénétrance | incomplète pour les formes peu sévères |
| Diagnostic prénatal | Possible |
| Liste des maladies génétiques à gène identifié | |
modifier  |
|
Décrite pour la première fois en 1948[2], l’hypophosphatasie est une ostéopathie d'origine génétique entrainant une déminéralisation osseuse dont il existe six formes : une forme létale in utero, une forme prénatale bénigne détectable in utero mais non létale, une forme du nouveau-né (dite infantile), une forme de l'enfance et de l'adolescence (dite juvénile), une forme de l'adulte, et enfin une forme odontologique caractérisée par une chute prématurée des dents sans signes osseux associés. En général, plus l'âge d'apparition des symptômes est tardif, moins les symptômes sont sévères.
Dans sa forme sévère cette maladie orpheline touche en France une personne sur 300 000[3]. Mais les formes peu sévères sont probablement plus fréquentes en raison du mode de transmission qui peut être dominant[3]. Les malades souffrent de fragilité osseuse et sont particulièrement exposés à des fractures spontanées. Ils perdent souvent leurs dents (chute prématurée des dents de lait chez le jeune enfant, chute des dents définitives chez l'adulte). La forme la plus sévère entraîne souvent le décès de l'enfant à la naissance ou peu de temps après.
Manifestations cliniques
La maladie se traduit par un défaut de minéralisation et un déficit d’activité phosphatase alcaline mesurable dans le sang[4][5]. La forme périnatale présente des malformations du squelette apparaissant in utero et responsables à la naissance d’insuffisance respiratoire. On observe aussi parfois des crises d’épilepsies qui cèdent sous traitement à la vitamine B6. Les radiographies du squelette montrent une absence ou un défaut de minéralisation associé à un rachitisme, et parfois des épines osseuses au niveau des articulations des membres inférieurs et supérieurs qui sont caractéristiques de la maladie. La forme prénatale bénigne se caractérise par des symptômes osseux découverts en période prénatale (déformations osseuses, petite taille, faible minéralisation) mais avec une évolution plus favorable que dans la forme périnatale[6]. En période prénatale cette forme est parfois difficile à distinguer de la létale. La forme infantile apparaît dans les 6 premiers mois de vie et se traduit par des malformations osseuses et un rachitisme importants après que les premiers mois de la vie se soient passés sans aucun symptôme. Les déformations osseuses sont responsables de fractures et de pneumonies. Une suture prématurée de la fontanelle peut conduire à une augmentation de la pression intracrânienne et une hypercalcémie est souvent présente, rendant compte de difficultés d’alimentation, de vomissements, d’irritabilité et d’hypotonie. L’hypophosphatasie infantile est létale dans environ 50% des cas. Lorsqu’ils survivent, les patients voient leur minéralisation s’améliorer mais gardent souvent une craniosynostose, une petite taille et présentent une chute prématurée des dents. La forme juvénile, très hétérogène, apparaît en moyenne vers 5 ans. Les malformations osseuses sont mineures et la maladie peut ne se traduire que par une chute prématurée des dents associée parfois à un rachitisme modéré. Dans la forme adulte la maladie apparait souvent à l'âge mur sous la forme de fractures de fatigue, de douleurs musculo-squelettiques, d'une baisse de la densité de la minéralisation osseuse et une chute prématurée des dents. L'odontohypophosphatasie se caractérise par l'absence de manifestations osseuses et une perte de dents (dents de lait chez l'enfant, dents définitives chez l'adulte).
Diagnostic
Diagnostic biologique
Le diagnostic biologique de l’hypophosphatasie repose principalement sur le dosage de la phosphatase alcaline dans le sang et parfois aussi sur le dosage du phosphate de pyridoxal (PLP), un substrat de cette enzyme. La phosphatase alcaline sérique est constamment abaissée chez les patients, et son taux est d’autant plus bas que la forme est sévère[7]. Les hétérozygotes ont souvent des taux à la limite inférieure de ’interprétation de ces dosages doit néanmoins tenir compte de l’âge du patient (les phosphatases alcalines sériques varient beaucoup en fonction de l’âge), du sexe et d’éventuelles conditions susceptibles de modifier cette interprétation : grossesse, prise de certains médicaments, fractures récentes, hypothyroïdie, anémie. Le dosage du PLP plasmatique est par contre spécifique de l’hypophosphatasie si le patient ne prend pas de supplémentation en vitamine B6.
Diagnostic génétique
Le diagnostic génétique repose sur le séquençage du gène ALPL. Lorsqu'il est positif ce test permet de confirmer le diagnostic biologique et souvent aussi de déterminer le mode de transmission de la maladie, ce qui est très important dans le cadre du conseil génétique. Il permet aussi d'exclure une autre pathologie dont les symptômes ressemblent à l'hypophosphatasie comme l'ostéogenèse imparfaite ou la dysplasie campomélique.
Étiologie
Physiopathologie
L'hypophosphatasie est due à des mutations dans le gène ALPL, Alkaline Phosphatase Liver type, qui code une enzyme, la phosphatase alcaline tissu-nonspécifique, TNSALP pour l'anglais : Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase. Cette enzyme a un rôle crucial dans la minéralisation osseuse, notamment en déphosphorylant le pyrophosphate inorganique (PPi) en phosphate inorganique (Pi) qui est, avec le calcium, le principal composant de la matrice osseuse.
La TNSALP a aussi pour fonction de déphosphoryler le phosphate de pyridoxal (PLP), une forme phosphorylée de la vitamine B6, pour lui permettre de franchir la barrière hémato-encéphalique et de jouer son rôle de cofacteur indispensable à la synthèse du neurotransmetteur GABA.
Les mutations dans le gène ALPL altèrent la fonction de la TNSALP. Il en résulte d'une part une diminution du Pi et une augmentation du PPi qui est un puissant inhibiteur de la minéralisation osseuse, et d'autre part un défaut de PLP intracellulaire probablement responsable de crises sévères d'épilepsie, notamment chez le nouveau-né.
Ces mutations provoquent une altération plus ou moins grave de la TNSALP selon leur nature et leur localisation dans la molécule, ce qui explique la grande variété clinique observée dans cette maladie. Les mutations du gène ALPL sont répertoriées dans une base de données[1].
Mode de transmission
Le mode de transmission de l'hypophosphatasie est récessif autosomique dans les formes sévères (formes prénatale et infantile) mais il peut être récessif ou dominant autosomique dans les formes modérées (formes prénatales bénignes, juvéniles, adultes et odontologiques). Par conséquent, le risque pour un couple ayant déjà eu un enfant atteint d'une forme sévère d'hypophosphatasie d'avoir un autre enfant atteint est de 1/4. Dans les formes peu sévères, ce risque peut être de 1/4 (transmission récessive) ou 1/2 (transmission dominante).
Prise en charge thérapeutique
Jusque récemment il n'existait aucun traitement de l'hypophosphatasie, mais des résultats expérimentaux d'un traitement de substitution enzymatique chez la souris ont été très prometteurs[8]. En 2008 la société Enobia Pharma[9], maintenant rachetée par Alexion, a démarré des essais cliniques pour ce traitement chez les patients atteints d'hypophosphatasie sévère puis un peu plus tard chez des patients atteints de formes moins graves. Ces essais montrent que le traitement est très efficace [10].
Associations
- Hypophosphatasie Europe, fondée à Huningue par Steve Ursprung, lui-même atteint par la maladie, regroupe malades, médecins et chercheurs. Seule association internationale, Hypophosphatasie Europe[11] est très impliquée dans les projets de recherche sur cette pathologie. Elle collabore à l'essai thérapeutique mené par le laboratoire américain Alexion.
Notes et références
- www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php
- (en) Rathbun, J. « Hypophosphatasia » Am J Dis Child. 1948;75:822-831.
- (en) Mornet et al. « A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population » Ann Hum Genet 2011, May;75(3):439-45.
- Etienne Mornet, « Hypophosphatasia », Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 2, , p. 40 (ISSN 1750-1172, PMID 17916236, PMCID 2164941, DOI 10.1186/1750-1172-2-40, lire en ligne, consulté le )
- Etienne Mornet, « Hypophosphatasia », Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 2, , p. 40 (ISSN 1750-1172, PMID 17916236, PMCID 2164941, DOI 10.1186/1750-1172-2-40, lire en ligne, consulté le )
- Deborah Wenkert, William H. McAlister, Stephen P. Coburn et Janice A. Zerega, « Hypophosphatasia: nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review) », Journal of Bone and Mineral Research: The Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research, vol. 26, , p. 2389–2398 (ISSN 1523-4681, PMID 21713987, DOI 10.1002/jbmr.454, lire en ligne, consulté le )
- M. P. Whyte, « Hypophosphatasia and the role of alkaline phosphatase in skeletal mineralization », Endocrine Reviews, vol. 15, , p. 439–461 (ISSN 0163-769X, PMID 7988481, DOI 10.1210/edrv-15-4-439, lire en ligne, consulté le )
- (en) Millan et al. « Enzyme replacement therapy for murine hypophosphatasia » J Bone Miner Res. 2008 Jun;23(6):777-87. PMID 18086009
- Voir le site internet de Enobia Pharma
- (en) Whyte et al. « Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia » N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):904-13.
- Site officiel Hypophosphatasie Europe
