Poly(ADP-ribose) polymérase
Pour les articles homonymes, voir ADP-ribosyltransférase.
| N° EC | EC |
|---|---|
| N° CAS |
| IUBMB | Entrée IUBMB |
|---|---|
| IntEnz | Vue IntEnz |
| BRENDA | Entrée BRENDA |
| KEGG | Entrée KEGG |
| MetaCyc | Voie métabolique |
| PRIAM | Profil |
| PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| GO | AmiGO / EGO |
Une poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) est une glycosyltransférase qui catalyse la réaction :
- NAD+ + (ADP-D-ribosyl)n–accepteur nicotinamide + (ADP-D-ribosyl)n+1–accepteur + H+.
Ces enzymes forment une famille de 17 membres qui ont des structures et des fonctions très diverses dans la cellule. On les trouve dans le noyau cellulaire. Leur fonction principale est de signaler l'ADN monocaténaire au système enzymatique chargé de restaurer l'ADN bicaténaire. L'activation d'une PARP est une réponse cellulaire immédiate à l'apparition d'ADN monocaténaire d'origine métabolique, chimique ou radioactive. Ces enzymes se lient aux fragments d'ADN monocaténaire et, après un changement de configuration, commencent la synthèse d'une chaîne de poly(ADP-ribose) (PAR) comme signal pour les autres enzymes de réparation de l'ADN telles que l'ADN ligase III, l'ADN polymérase bêta et les protéines d'échafaudage. Une fois la réparation effectuée, les chaînes de PAR sont dégradées par la poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG)[1].
Il est intéressant de noter que le NAD+ est nécessaire comme substrat pour régénérer des monomères d'ADP-ribose. La suractivation de la PARP peut épuiser les réserves cellulaires de NAD+ et induire un épuisement progressif de l'ATP par inhibition de l'oxydation du glucose, d'où une mort cellulaire par nécrose. À cet égard, la PARP est inactivée par clivage par la caspase 3 sur un domaine spécifique de l'enzyme lors du processus d'apoptose.
Les PARP sont des enzymes essentielles à un certain nombre de fonctions cellulaires[2], notamment l'expression de gènes inflammatoires[3] : la poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP-1) est nécessaire pour induire l'expression des ICAM-1 par les cellules des muscles lisses en réponse au facteur de nécrose tumorale (TNF)[4].
Cible thérapeutique[modifier | modifier le code]
Le niraparib est une molécule inhibitrice de cet enzyme et qui a une certaine efficacité dans le traitement de certains cancers ovariens[5]. Le rucaparib, autre inhibiteur de l'enzyme, allonge la durée de rémission chez certains cancers de la prostate métastatiques[6].
Notes et références[modifier | modifier le code]
- (en) Maxim Isabelle, Xavier Moreel, Jean-Philippe Gagné, Michèle Rouleau, Chantal Ethier, Pierre Gagné, Michael J Hendzel et Guy G Poirier, « Investigation of PARP-1, PARP-2, and PARG interactomes by affinity-purification mass spectrometry », Proteome Science, vol. 8, , p. 22 (PMID 20388209, PMCID 2861645, DOI 10.1186/1477-5956-8-22)
- (en) Tatiana S. Piskunova, Maria N. Yurova, Anton I. Ovsyannikov, Anna V. Semenchenko, Mark A. Zabezhinski, Irina G. Popovich, Zhao-Qi Wang et Vladimir N. Anisimov, « Deficiency in Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 (PARP-1) Accelerates Aging and Spontaneous Carcinogenesis in Mice », Current Gerontology and Geriatrics Research, vol. 2008, , p. 754190 (PMID 19415146, PMCID 2672038, DOI 10.1155/2008/754190, lire en ligne)
- (en) Luis A. Espinoza, Mark E. Smulson et Zun Chen, « Prolonged poly(ADP-ribose) polymerase-1 activity regulates JP-8-induced sustained cytokine expression in alveolar macrophages », Free Radical Biology and Medicine, vol. 42, no 9, , p. 1430-1440 (PMID 17395016, DOI 10.1016/j.freeradbiomed.2007.01.043, lire en ligne)
- (en) Mourad Zerfaoui, Yasuhiro Suzuki, Amarjit S. Naura, Chetan P. Hans, Charles Nichols, A. Hamid Boulares, « Nuclear translocation of p65 NF-κB is sufficient for VCAM-1, but not ICAM-1, expression in TNF-stimulated smooth muscle cells: Differential requirement for PARP-1 expression and interaction », Cellular Signalling, vol. 20, no 1, , p. 186-194 (PMID 17993261, PMCID 2278030, DOI 10.1016/j.cellsig.2007.10.007, lire en ligne)
- Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer, N Engl J Med, 2016;375:2154-2164
- Fizazi K, Piulats JM, Reaume MN et al. Rucaparib or physician’s choice in metastatic prostate cancer, N Engl J Med, 2023;388:719-732
