Utilisateur:EL HOUARI ILIASS/Darunavir

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EL HOUARI ILIASS/Darunavir
Image illustrative de l’article EL HOUARI ILIASS/Darunavir
Données pharmacocinétiques
Excrétion

Feces (80%), urine (14%)

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Le darunavir ( DRV ), vendu entre autres sous le nom de marque Prezista, est un médicament antirétroviral utilisé pour traiter et prévenir le VIH/sida . [1]Il appartient à la classe des inhibiteurs de protéase (IP) et agit en bloquant la protéase du VIH . [1] Il est généralement recommandé de l'utiliser avec d'autres antirétroviraux. [1] [2] Il est souvent utilisé avec de faibles doses de ritonavir ou de cobicistat pour augmenter son taux plasmatique. [1] Il peut être utilisé à titre préventif après un accident d'expostion au sang. [1] Il est pris par voie orale une à deux fois par jour. [1]

Les effets secondaires courants sont la diarrhée, les nausées, les douleurs abdominales, les maux de tête, les éruptions cutanées et les vomissements . [1] [2] Les effets secondaires graves comprennent des réactions allergiques, des problèmes de foie et des éruptions cutanées telles que la nécrolyse épidermique toxique . [1] Bien que peu étudié pendant la grossesse, il semble être sans danger pour le bébé. [3]

Développé par la société pharmaceutique Tibotec, le darunavir porte le nom d'Arun K. Ghosh, le professeur de chimie qui a découvert la molécule à l'Université de l'Illinois à Chicago. [4] Il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) le 23 juin 2006. [5] Il figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé . [6] L'association médicamenteuse à dose fixe darunavir/cobicistat (Rezolsta) est disponible en un seul comprimé. [7]

Utilisations médicales[modifier | modifier le code]

Le darunavir est une option de traitement recommandée par l'Office of AIDS Research Advisory Council (DHHS) pour les adultes et les adolescents, qu'ils aient ou non reçu un traitement contre le VIH dans le passé. [8] Dans une étude portant sur des patients n'ayant jamais reçu de traitement anti-VIH, le darunavir s'est avéré aussi efficace que le lopinavir / ritonavir à 96 semaines avec une dose une fois par jour. Il a été approuvé par la FDA le 21 octobre 2008 pour les personnes non préalablement traitées pour le VIH. Comme les autres antirétroviraux, le darunavir ne guérit pas le VIH/SIDA. [9]

Il est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes et les enfants de trois ans et plus lorsqu'il est co-administré avec le ritonavir, en association avec d'autres agents antirétroviraux.[2][10]

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

Le darunavir est généralement bien toléré par les humains. L'éruption cutanée est l'effet secondaire le plus fréquent (7 % des patients). [9] Les autres effets secondaires courants sont la diarrhée (2,3 %), les maux de tête (3,8 %), les douleurs abdominales (2,3 %), la constipation (2,3 %) et les vomissements (1,5 %). [9] Le darunavir peut également provoquer des réactions allergiques, et les personnes allergiques au ritonavir peuvent également avoir une réaction au darunavir. [9]

Une glycémie élevée, un diabète ou une aggravation du diabète, des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse musculaire et une augmentation des saignements chez les personnes atteintes d' hémophilie ont été rapportés chez des patients prenant des médicaments inhibiteurs de protéase comme le darunavir. [9] Des modifications de la graisse corporelle ont été observées chez certains patients prenant des médicaments contre le VIH, notamment une perte de graisse des jambes, des bras et du visage, une augmentation de la graisse dans l'abdomen et d'autres organes internes, une augmentation mammaire et des amas graisseux à l'arrière du cou. La cause et les effets sur la santé à long terme de ces conditions ne sont pas connus. [9]

Interactions médicamenteuses[modifier | modifier le code]

Le darunavir peut interagir avec les médicaments couramment pris par les personnes vivant avec le VIH/sida, tels que d'autres antirétroviraux, et les antiacides tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 . [9] Le millepertuis peut réduire l'efficacité du darunavir en augmentant la dégradation du darunavir par l'enzyme métabolique CYP3A . [9]

Mécanisme d'action[modifier | modifier le code]

Le darunavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase (PR) qui se loge dans le site actif de PR par l'intermédiaire d'un certain nombre de liaisons hydrogène. [11] Il a été développé pour augmenter les interactions avec la protéase du VIH-1 et pour être plus résistant aux mutations de la protéase du VIH-1. Avec un K d ( constante de dissociation ) de 4,5 x 10 -12 M, le darunavir a une interaction beaucoup plus forte avec PR et sa constante de dissociation est de 1/100 à 1/1000 des autres inhibiteurs de protéase. [12] Cette forte interaction provient de l'augmentation des liaisons hydrogène entre le darunavir et le squelette du site actif du PR (Figure 2). La structure du darunavir lui permet de créer plus de liaisons hydrogène avec le site actif du PR que la plupart des IP développés et approuvés par la FDA. [13] De plus, le squelette de la protéase du VIH-1 conserve sa conformation spatiale en présence de mutations. [14] Étant donné que le darunavir interagit avec cette partie stable de la protéase, l'interaction PR-PI est moins susceptible d'être perturbée par une mutation. [13]

Figure 3. Structure en ruban du PR avec le darunavir dans le site actif : Structures colorées comme sur la figure 1. avec certains résidus participant à la liaison hydrogène davantage mis en évidence. Les aspartates catalytiques, 25 et 25', sont en orange et les autres résidus interagissant en vert. L'image de droite est une vue agrandie de l'image de gauche .

Site catalytique[modifier | modifier le code]

L'activité chimique de la protéase du VIH-1 dépend de deux résidus dans le site actif, Asp25 et Asp25', un de chaque copie de l'homodimère. [15] Le darunavir interagit avec ces aspartates catalytiques et le squelette du site actif par le biais de liaisons hydrogène, se liant spécifiquement aux résidus Asp25, Asp25', Asp 29, Asp 30, Asp 30' et Gly 27 (figure 3). Cette interaction empêche la réplication virale, car elle inhibe de manière compétitive l'accès des polypeptides viraux au site actif et se lie fortement aux portions enzymatiques de cette protéine. [11]

Coût[modifier | modifier le code]

Aux États-Unis et au Royaume-Uni, les coûts des soins de santé ont été estimés plus faibles avec le darunavir boosté qu'avec les inhibiteurs de la protéase de contrôle sélectionnés par l'investigateur chez les patients pré-traités. [16]

Histoire[modifier | modifier le code]

Figure 2. Liaisons hydrogène entre le darunavir et la protéase du VIH-1 : Les liaisons avec les résidus rouges indiquent des liaisons hydrogène qui sont également présentes entre le PI saquinavir et la protéase du VIH-1. Les liaisons hydrogène avec le résidu bleu sont uniques au darunavir.

Le darunavir a été approuvé pour une utilisation aux États-Unis en juin 2006 et pour une utilisation dans l'Union européenne en février 2007. .[17][18][19][10]

Le développement d'inhibiteurs cliniques de première génération a été fondé sur la création de davantage d'interactions protéase-ligand par le biais de liaisons hydrogène et d'interactions hydrophobes. [11] Le premier inhibiteur de la protéase du VIH approuvé par la FDA était le saquinavir, qui a été conçu pour cibler la protéase du VIH-1 de type sauvage. [20] Cependant, cet inhibiteur n'est plus efficace en raison de mutations provoquant une résistance sur la structure de la protéase du VIH-1. Le génome du VIH a une plasticité élevée, il a donc pu devenir résistant à plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH-1. [21] Depuis le saquinavir, la FDA a approuvé plusieurs IP, dont le darunavir. [18]

Voir également[modifier | modifier le code]

  • Brécanavir

Les références[modifier | modifier le code]

 

Lectures complémentaires[modifier | modifier le code]

  • « Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV », {{Article}} : paramètre « périodique » manquant, Department of Health and Human Services,‎ (lire en ligne)

Liens externes[modifier | modifier le code]

  • « Darunavir », Drug Information Portal, U.S. National Library of Medicine

[[Catégorie:Médicament essentiel listé par l'OMS]] [[Catégorie:Sulfamidé]] [[Catégorie:Hépatotoxine]] [[Catégorie:Carbamate]] [[Catégorie:Invention belge]]

  1. ↑ a b c d e f g et h « Darunavir » [archive du ], The American Society of Health-System Pharmacists (consulté le ) Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « AHFS2016 » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  2. ↑ a b et c « Prezista- darunavir tablet, film coated Prezista- darunavir suspension », DailyMed, (consulté le ) Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « Prezista FDA label » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  3. ↑ « Darunavir (Prezista) Use During Pregnancy », Drugs.com, (consulté le )
  4. ↑ « HIV/AIDS Research », Purdue Chemistry: The Ghosh Laboratory (consulté le )
  5. ↑ MacArthur, « Darunavir: Promising Initial Results », The Lancet, vol. 369, no 9568,‎ , p. 1143–1144 (PMID 17416241, DOI 10.1016/S0140-6736(07)60499-1)
  6. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019, Geneva, World Health Organization,
  7. ↑ « Darunavir / Cobicistat », AIDSinfo, U.S. Department of Health and Human Services
  8. ↑ « Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV », {{Article}} : paramètre « périodique » manquant, Department of Health and Human Services,‎ (lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ a b c d e f g et h « Drug Monograph, Prezista » [archive du ] Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « :0 » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  10. ↑ a et b « Prezista EPAR », European Medicines Agency (EMA) (consulté le ) Cet article reprend du texte de cette source, qui est dans le domaine public. Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « Prezista EPAR » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  11. ↑ a b et c Leonis et Czyznikowska, « Computational Studies of Darunavir into HIV-1 Protease and DMPC Bilayer: Necessary Conditions for Effective Binding and the Role of the Flaps », J. Chem. Inf. Model., vol. 52, no 6,‎ , p. 1542–1558 (PMID 22587384, DOI 10.1021/ci300014z) Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « Leonis, G. 2012 » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  12. ↑ King et Prabu-Jeyabalan, « Structural and Thermodynamic Basis for the Binding of TMC114, a Next-Generation Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Inhibitor », Journal of Virology, vol. 78, no 21,‎ , p. 12012–21 (PMID 15479840, PMCID 523255, DOI 10.1128/JVI.78.21.12012-12021.2004)
  13. ↑ a et b Lefebvre et Schiffer, « Resilience to Resistance of HIV-1 Protease Inhibitors: Profile of Darunavir », AIDS Rev., vol. 10, no 3,‎ , p. 131–142 (PMID 18820715, PMCID 2699666)
  14. ↑ Lascar et Benn, « Role of darunavir in the management of HIV infection », HIV AIDS (Auckl), vol. 1,‎ , p. 31–39 (PMID 22096377, PMCID 3218677, DOI 10.2147/hiv.s5397)
  15. ↑ Li et Zhang, « Investigation on the mechanism for the binding and drug resistance of wild type and mutations of G86 residue in HIV-1 protease complexed with Darunavir by molecular dynamic simulation and free energy calculation », J. Molecular Modeling, vol. 20, no 2,‎ , p. 2122 (PMID 24526384, DOI 10.1007/s00894-014-2122-y)
  16. ↑ McKeage, Perry et Keam, « Darunavir », Drugs, vol. 69, no 4,‎ , p. 477–503 (PMID 19323590, DOI 10.2165/00003495-200969040-00007)
  17. ↑ MacArthur, « Darunavir: promising initial results », The Lancet, vol. 369, no 9568,‎ , p. 1143–1144 (PMID 17416241, DOI 10.1016/S0140-6736(07)60499-1)
  18. ↑ a et b « HIV/AIDS Historical Time Line 2000 - 2010 » [archive du ], U.S. Food and Drug Administration, (consulté le ) Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « FDA 2011 » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  19. ↑ « Drug Approval Package: Prezista (Darumavir) NDA #021976 », U.S. Food and Drug Administration (FDA), (consulté le )
  20. ↑ Liu et Kovalevsky, « Effect of Flap Mutations on Structure of HIV-1 Protease and Inhibition by Saquinavir and Darunavir », J. Mol. Biol., vol. 381, no 1,‎ , p. 102–115 (PMID 18597780, PMCID 2754059, DOI 10.1016/j.jmb.2008.05.062)
  21. ↑ Eron, « HIV-1 Protease Inhibitors », Clinical Infectious Diseases, vol. 30,‎ , p. 160–170 (PMID 10860901, DOI 10.1086/313853)
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