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Phytopharmacologie clinique

Définition

La phytopharmacologie clinique est une nouvelle discipline qui traite de tous les aspects de la relation entre les phytomédicaments et l'homme, y compris le développement de nouveaux phytomédicaments, les effets bénéfiques et indésirables des phytomédicaments, les évaluations de phytomédicaments, la phytopharmaco-épidémiologie, la phytopharmaco-économie, la phytopharmaco-vigilance , les évaluations de sécurité, de[MJ1]  toxicologie, etc.

Rôle de phytopharmacologie clinique

Le rôle de la phytopharmacologie clinique est de développer des méthodes et des stratégies qui améliorent la valeur de la phytomédecine. Cela nécessite le développement de stratégies de recherches nouvelles ou adaptées dans les domaines de l'évaluation, de l'enseignement, des soins aux patients, de l'industrie pharmaceutique et des politiques gouvernementales. Ce travail est structuré dans un ordre logique pour couvrir les différentes étapes du développement de la phytomédecine, depuis la sélection des candidats phytomédicaments jusqu'à la formulation de la forme commerciale du médicament.

Développement de nouveaux phytomédicaments

Approche fonctionnelle

L’approche fonctionnelle (AP) est le nouveau concept de développement des phytomédicaments. Ce concept n’est pas basé sur le principe sacré du ligand-récepteur cher à l’allopathie. La notion de la liaison ligand unique à un récepteur unique identifié et caractérisé est substituée par la notion d’effet biologique obtenu. Peu importe le ou les récepteurs impliqués, seul l’effet biologique obtenu est pris en compte. Pour développer les phytomédicaments efficaces en utilisant l’AP, il est important de déterminer les paramètres pharmacologiques des extraits des plantes utilisées pour en faire des formulations modernes raisonnées et obtenir le bénéfice clinique souhaité. Le fait de caractériser un candidat phytomédicament par son effet biologique permet non seulement d’étudier l’extrait d’une seule plante, mais aussi de combiner les extraits de plusieurs plantes ou de les alterner, d’où la notion de la polyphytothérapie alternative et combinatoire (PPTAC).

Polyphytothérapie alternative et combinatoire

La polyphytothérapie alternative et combinatoire (PPTAC) est un concept ancestral utilisé par les médecins traditionnels depuis la nuit des temps. Elle a permis à l’humanité de se soigner et de lutter contre les maladies mortelles.

Le principe de la PPTAC consiste à combiner et ou à alterner les principes actifs extraits des plantes pour formuler le candidat phytomédicament ayant plusieurs propriétés pharmacologiques (plusieurs cibles d’actions) - plus d’une classe thérapeutique. De même, en fonction de la disponibilité régionale des intrants (plantes médicinales), on peut aisément remplacer une ou plusieurs plantes dans la formule pour y introduire d’autres plantes ayant les mêmes propriétés pharmacologiques que les plantes soustraites et avoir un phytomédicament qui conserve la ou les classes thérapeutiques.

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[MJ1]

La formulation moderne des phytomédicaments se fait en plusieurs étapes bien contrôlées. La première étape consiste à la récolte des plantes, puis l’extraction du ou des principes actifs de la plante. Cette première étape est suivie par la pré-formulation puis la formulation du candidat phytomédicament au cours des études précliniques. La dernière étape de la formulation du candidat phytomédicament est la réalisation de la forme galénique destinée à la commercialisation du phytomédicament.

1.. La sélection et la récolte des plantes ou des champignons doivent se faire en tenant compte de la chronobiologie qui joue un rôle fondamental sur la qualité et la quantité de l’extrait à obtenir.

2.. Extraction du ou des principes actifs – totum – doit se faire en utilisant uniquement de l’eau, huiles comestibles, l’éthanol ou le CO₂. Les solvants organiques sont totalement interdits en phytothérapie.

3.. Pré-formulation du candidat phytomédicament en fonction de l’effet biologique souhaité. C’est la partie la plus complexe pour obtenir le meilleur des candidats phytomédicaments. La première étape consiste à déterminer les paramètres biologiques de chaque extrait. Contrairement à l’allopathie où les paramètres pharmacologiques sont obtenus sur la base de la notion de ligand-récepteur, ici ils le sont sur la base de la notion de concentration - effet biologique, d’où le concept de l’approche fonctionnelle (AF). Les paramètres pharmacologiques les plus utilisés sont : la concentration efficace à 50% (EC₅₀ ou PD₂) , la concentration inhibitrice à 50% (IC₅₀) , le coefficient de dissociation (K_D), la concentration de l’antagoniste qui réduit l’effet de l’agoniste de moitié (PA₂), la perméabilité apparente (J_app) . Grace aux paramètres pharmacologiques, on peut combiner les différents extraits en utilisant le ratio-fonctionnel (Fr) à partir de l’équation de Bruno Eto .

Pour une formulation basée sur les IC₅₀, le calcule de Fr se fait comme suit :

$${\ce {F_r = xIC_50/yIC_50}}$$

Avec xIC₅₀ la valeur de l’IC₅₀ de l’extrait de la plante X, et yIC₅₀, la valeur de l’IC₅₀ de l’extrait de la plante la plus active (y), parmi les extraits de plantes sélectionnées pour une activité biologique donnée.

La PPAC permet de remplacer ou alterner un extrait qui réduit la biodisponibilité du candidat phytomédicament par un autre extrait ayant le même ratio fonctionnel, ou alors de combiner deux ou plusieurs extraits pour obtenir le même ratio fonctionnel que l’extrait de la plante à substituer. Grâce à l’analyse combinatoire on peut ainsi faire plusieurs candidats phytomédicaments et choisir le meilleur.

Combinaisons

Par exemple, les possibilités (Z) de combiner k extraits différents de plantes dans une formule sans répétition en prenant uniquement les plantes ayant une activité biologique désirée (n) sont  :

$$Z=C_{(}n,k)=n!/k!(n-k)!$$

Pour la Libéraline qui contient 6 extraits choisis parmi les 13 plantes antispasmodiques.

${\textstyle z=C_{1}3,6=13!/6!7!=1716}$ possibilités

Alternance

$${\ce {Z=C_{(}n,k)=n!/(n-k)!}}$$

Pour la Libéraline qui contient 6 extraits choisis parmi les 13 plantes antispasmodiques. Les possibilités d’alternances ou permutation pour une formule de Libéraline contenant 6 extraits différents

$z=C_{1}3,6=13!/7!$ = 1 235 520 possibilités

4.. Etudes précliniques. Les études précliniques sont identiques à celles pratiquées dans le développement des médicaments chimiques ou biologiques. Ces études sont essentiellement des études de pharmacodynamie et de toxicologie.

5.. Formulation du dosage de la forme commerciale.

L’étape de la mise en place du phytomédicament sous sa forme commercialisable (dosage de la forme commerciale -FC) est tout aussi importante que l’étape de la pré-formulation. En effet, le dosage de la forme commerciale du phytomédicament commence par la prise en compte des informations que le pharmacologue récolte auprès des tradipraticiens. L’introduction de la phase clinique dite phase 0 dans le Référentiel pour l’harmonisation des procédures d’homologation des phytomédicaments de l’OMS/OAPI [3] est fortement recommandable. Cette phase est également conseillée par la FDA américaine pour les médicaments à haute valeur ajoutée.

En phytothérapie, cette phase 0 consisterait à évaluer cliniquement la préparation traditionnelle sur un nombre très restreint de patients, pour avoir des informations non seulement sur l’efficacité de la préparation, mais aussi sur les quantités utilisées, la fréquence, la durée d’utilisation, les effets indésirables éventuels et surtout pour avoir plus de précisions sur les indications et le temps nécessaire d’obtention des effets thérapeutiques (ou biologiques) souhaités.

En général, le dosage de la forme commerciale moderne du phytomédicament se fait d’abord par la méthode comparative, puis on affine le dosage au cours des essais cliniques. La méthode comparative est empirique mais efficace. Elle est basée sur la comparaison du dosage du candidat phytomédicament à un médicament existant et d’usage courant en clinique, qui a les mêmes effets biologiques et si possible le même mécanisme d’action. Cette méthode consiste à choisir un paramètre pharmacologique (IC₅₀, PD₂, PA₂) et à appliquer l’équation de ratio équivalent

$$C_{C}DF[A]/C_{C}DF[B]=PD_{2}[A]/PD_{2}[B]$$

Avec [A] le produit de référence utilisé en clinique et [B] candidat phytomédicament dont on voudrait déterminer le dosage de la forme commerciale. C_CDF représente la concentration ou l’unité de dosage de la forme commerciale du médicament du produit X. PD₂ = EC₅₀ ou IC₅₀ (concentration efficace ou inhibitrice à 50% de l’effet biologique). Pour les formes orales, si la perméabilité apparente (J_app) du produit [A] est voisine de celle du produit [B], alors l’unité de dosage de la forme commerciale du candidat phytomédicament [B] se calcule comme suit :

$$C_{C}DF[B]=C_{C}DF[A]xPD_{2}[B]/PD_{2}[A]$$

Cependant si la perméabilité apparente du produit [B] est différente de celle de [A] avec J_app[B]<<J_app[A] alors l’unité de dosage de la forme commerciale de [B] se calcule comme suite :

$$C_{C}DF[B]=C_{C}DF[A]xPD_{2}[B]/PD_{2}[A])xJ_{a}pp[B]/J_{a}pp[A]$$

Les tests de toxicités aiguës, subchroniques ou chroniques sont réalisés à partir des dosages de la forme commerciale. Les résultats obtenus à partir de ces études ainsi que les informations recueillies pendant la phase 0, permettent de définir les doses qui seront utilisées au cours des tests cliniques, avec pour objectifs non seulement d’affiner le dosage de la forme commerciale, mais aussi de montrer le bénéfice clinique du nouveau phytomédicament.

6.. Etudes cliniques.  Les études cliniques sont identiques à celles pratiquées pour les médicaments chimiques ou biologiques.

Conclusion

Le développement de la phytopharmacologie clinique est une alternative avantageuse pour les pays en développement à l’heure où les industries du médicament proclament la fin du monopole des médicaments chimiques au profit des médicaments biologiques et des biosimilaires. L’utilisation de nouveaux concepts tels que l’approche fonctionnelle et la polyphytothérapie alternative et combinatoire, permet de développer des phytomédicaments sûrs et efficaces avec un bénéfice clinique important.