Récepteur de l'adénosine

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Les récepteurs de l'adénosine (ou récepteurs purinergiques P1[1]) sont une classe de récepteurs purinergiques à 7 hélices couplés aux protéines G (RCPG) qui ont pour ligand endogène l'adénosine[2].

Pharmacologie[modifier | modifier le code]

La caféine maintient éveillé en bloquant les récepteurs de l'adénosine.

Chez l'homme, il y a 4 types de récepteurs de l'adénosine. Chacun d'eux est codé par un gène différent et possède différentes fonctions, même si il y a un certain chevauchement de celles-ci[3]. Par exemple, les récepteurs A1 et A2A joue un rôle au niveau cardiaque, ils permettent de réguler la consompmation d'oxygène du myocarde et le flux sanguin coronaire, alors que le récepteur A2A a aussi des effets anti-inflammatoire plus large partout dans le corps[4]. Ces deux récepteurs ont aussi des rôles important dans le cerveau[5], ils permettent de réguler la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la dopamine et le glutamate[6],[7],[8], alors que les récepteurs A2B and A3 sont localisés principalement en periphérie et sont impliqués les processus tels que la réponse inflammatoire ou immunitaire.

La plupart des composés les plus anciens agissant sur les récepteurs de l'adénoisne sont non sélectifs, tel que l'agoniste endogène adénosine qui est utilisé dans les hôpitaux comme traitement pour tachycardie grave (fréquence cardique élevée)[9], et qui agit directement pour ralentir le rythme cardiaque par son action sur les quatre recepteurs se trouvant dans les tissus cardiaques[10], ainsi qu'en produisant un effet sédatif par l'action sur les récepteurs A1 et A2A dans le cerveau. Les dérivés de la xanthine tels que la caféine et la théophylline agissent comme antagonistes non sélectifs au niveau des récepteurs A1 et A2A aussi bien dans le cerveau que le coeur et donc ont des effets opposés à ceux de l'adénosine, ils apportent un effet stimulant et une augmentation du rythme cardiaque[11]. Ces composés agissent aussi comme inhibiteurs de la phosphodiestérase, ce qui produit des effets anti-inflammatoire additionnels, et les rends médicalement intéressants afin de traiter des maladies comme l'asthme, mais moins adaptés pour une utilisation dans la recherche scientifique[12].

De nouveaux composants aussi bien agonistes qu'antagonistes des récepteurs de l'adénosine sont bien plus puissants et sont sélectifs à un sous-type de récepteur, et ont permis une recherche approfondie des effets de la stimulation ou de l'inhibition individuelle des différents sous-types de récepteurs de l'adénosine, ce qui permet aujourd'hui d'obtenir une nouvelle génération de molécules plus sélectives avec de forts potentiels médicaux. Certains de ces composants sont toujours dérivés de l'adénosine ou de la famille de la xanthine, mais les chercheurs dans ce domaine ont aussi découvert découvert de nombreux ligands sélectifs des récepteurs de l'adénosine qui en sont structurellement distincts, ce qui ouvre un large champ de possibilités pour de futures recherches[13],[14].

Comparaison des sous-types de récepteurs[modifier | modifier le code]

Récepteurs de l'adénosine
Récepteur Gène Mécanisme [15] Effets Agonistes Antagonistes
A1 Modèle:Gene Gi/oAMPc↑/↓
  • Inhibition
    • ↓ libération vésiculaire
  • Bronchoconstriction
  • Constriction artériolaire afférente dans le rein
A2A Modèle:Gene GsAMPc
A2B Modèle:Gene GsAMPc

Récemment découvert A2B a Gq → DAG and IP3 → Libère du calcium → active la calmodulin → active la kinase des chaînes légères de la myosine → phosphorylation des chaînes légères de la myosine → myosin light chain plus actin → bronchoconstriction[réf. nécessaire]

A3 Modèle:Gene Gi/o → ↓AMPc
  • théophylline
  • Caféine
  • MRS-1191
  • MRS-1220
  • MRS-1334
  • MRS-1523
  • MRS-3777
  • MRE3008F20
  • PSB-10
  • PSB-11
  • VUF-5574

Récepteur A1 de l'adénosine[modifier | modifier le code]

Article principal : Récepteur A1 de l'adénosine.

Le récepteur A1 de l'adénosine est omniprésent dans le corps entier.

Mécanisme[modifier | modifier le code]

Ce récepteur a une fonction inhibitrice sur la plupart des tissues sur lequel il s'exprime. Dans le cerveau, il ralentit l'activité métabolique par une combinaison d'actions. Présynaptiquement, il réduit la libération dans les vésicules synaptiques alors que postsynaptiquement il a été constaté qu'il permettait de stabiliser le magnésium sur le récepteur NMDA.

Antagonisme et agonisme[modifier | modifier le code]

Parmi les récepteurs A1 antagonists spécifiques on retrouve le 8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine (DPCPX), et le Cyclopentyltheophylline (CPT) ou 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine (CPX), alors que parmi les agonistes spécifiques il y a par exemple le 2-chloro-N(6)-cyclopentyladenosine (CCPA). Le Tecadenoson est un agoniste efficace du récepteur A1, le selodenoson aussi.

Dans le coeur[modifier | modifier le code]

Le récepteur A1, ainsi que le récepteur A2A jouent un rôle dans la régulation de la consommation d'oxygène myocardique et le flux sanguin coronaire. La stimulation du récepteur A1 receptor entraine un effet dépressif sur le myocarde en diminuant la conduction des impulsions électriques et en attenuant les capacités du pacemaker cardiaque, ce qui entraîne une diminution du rythme cardiaque. Cet effet rend efficace l'adénosine comme traitement afin de traiter de diagnostiquer les tachycardiess. Cet effet sur le récepteur A1 receptor explique aussi pourquoi il y a un bref moment d'arrêt cardiaque quand l'adénosine est administrée par le biais d'une injection intraveineuse rapide lors d'une réanimation cardio-pulmonaire. L'infusion rapide provoque un effet d'étourdissement myocardique momentané.

Pour des états physiologiques normaux, il agit de façon protective. Par contre, an cas de fonction cardiaque alterée, tel que l'hypoperfusion causé par l'hypotension, une attaque cardiaque ou un arrêt cardiaque causé par une bradycardie, l'adénosine a un effet négatif sur le fonctionnement physiologique en prévenant de nécessaires augmentations compensatoires du rythme cardiaque et de la pression sanguine qui essayent de maintenir la perfusion cérébrale.

Comme médicament néonatal[modifier | modifier le code]

Les antagonistes de l'adénosine sont largement utilisés en néonatalogie;

Une réduction de l'expression du récepteur A1 semble prévenir une ventriculomegalie causée par une hypoxie et la perte de matière blanche, ce qui ovure la possibilité qu'un barrage pharmaceutique de A1 peut avoir une utilité clinique.

La théophylline et la caféine sont des antagonistes non selectifs de l'adénosine qui sont utilité pour stimuler la respiration des prématurés.

Homéostasie osseuse[modifier | modifier le code]

Les récepteurs de l'adénosine jouent un rôle clé dans l'homeostasis osseuse. Il a été montré que le récepteur A1 permet de stimuler la différentiation et le fonctionnement des ostéoclastes[16]. Les études ont montré qu'un blocage du récepteur A1 supprime la fonction des ostéoclastes, ce qui entraîne une augmentation de la densité osseuse[17].

Le récepteur A2A[modifier | modifier le code]

Article principal : Récepteur A2A de l'adénosine.

Comme pour les récepteurs A1, les récepteurs A2A sont suspectés de jouer un rôle dans la régulation de la consommation d'oxygène myocardique et du flux sanguin.

Mécanisme[modifier | modifier le code]

L'activité du récepteur A2A, un membre de la famille des récepteurs couplés aux protéines de G, dépend de protéines G qui active l'adenylyl cyclase. Il est abondant dans les ganglions de la base, le système vasculaire et les plaquettes et est une cible majeure de la caféine[18].

Fonction[modifier | modifier le code]

Le récepteur A2A est responsable de la régulation du flux sanguin myocardique par vasodilatation des artères coronaires, ce qui augmente le flux sanguin parvenant au myocardie, mais peut aussi entraîner de l'hypotension. Comme pour les récepteurs A1, cela sert normalement en tant que mécanisme protecteur, mais cela peut être destructeur en cas de fonction cardiaque alterée.

Agonistes et antagonistes[modifier | modifier le code]

Parmi les antagonistes spécifiques on trouve l'istradefylline (KW-6002) et le SCH-58261, et parmi les agonistes spécifiques le CGS-21680 et le ATL-146e[19].

Homéostasie osseuse[modifier | modifier le code]

Le rôle du récepteur A2A s'oppose à celui de A1 car il inhibe la différentiation des ostéoclastes et il les active[20]. Studies have shown it to be effective in decreasing inflammatory osteolysis in inflamed bone[21]. Ce rôle pourrait potentialiser de nouveaux traitements thérapeutiques pour aider à la regénération osseuse et pour augmenter le volume osseux.

Le récepteur A2B[modifier | modifier le code]

Article principal : Récepteur A2B de l'adénosine.

This integral membrane protein stimulates adenylate cyclase activity in the presence of adenosine. This protein also interacts with netrin-1, which is involved in axon elongation.

Homéostasie osseuse[modifier | modifier le code]

De façon similaire au récepteur A2A, le récepteur A2B encourage la différentation des ostéoblastes[22]. The osteoblast cell is derived from the Mesenchymal Stem Cell (MSC) which can also differentiate into a chondrocyte[23]. Les signaux cellulaire impliqués dans la stimulation du récepteur A2B dirige la route de différentation sur les ostéoblastes, plutôt que sur les chondrocytes par l'expression du gène Runx2[24]. Une Les applications thérapeutiques potentielles incluent la lutte contre les maladies dégénératives osseuses, les changements relatifs à l'âge ainsi que les réparations de blessures.

Le récepteur A3[modifier | modifier le code]

Article principal : Récepteur A3 de l'adénosine.

D'après les études réalisées il inhibe certains chemins de signaux de l'adénosine. Il permet l'inhibition de la croissance des cellules mélanomes chez l'homme. Parmi les antagonistes spécifiques on trouve le MRS1191, le MRS1523 et le MRE3008F20, alors que parmi les agonistes spécifiques on trouve include le Cl-IB-MECA et le MRS3558[19].

Homéostasie osseuse[modifier | modifier le code]

Le rôle du récepteur A3 est moins bien identifiée dans ce domaine. Des études ont montrées qu'il joue un rôle dans la régulation négative des ostéoclases[25]. Son fonctionnement par rapport aux ostéoblastes reste ambigu.

Références[modifier | modifier le code]

  1. B. B. Fredholm, M. P. Abbracchio, G. Burnstock, G. R. Dubyak, T. K. Harden, K. A. Jacobson, U. Schwabe et M. Williams, « Towards a revised nomenclature for P1 and P2 receptors », Trends Pharmacol. Sci., vol. 18, no 3,‎ , p. 79–82 (PMID 9133776, DOI 10.1016/S0165-6147(96)01038-3)
  2. B. B. Fredholm, A. P. I. J.erman, K. A. Jacobson, K. N. Klotz et J. Linden, « International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors », Pharmacol. Rev., vol. 53, no 4,‎ , p. 527–52 (PMID 11734617, lire en ligne)
  3. Z. G. Gao et K. A. Jacobson, « Emerging adenosine receptor agonists », Expert Opinion on Emerging Drugs, vol. 12, no 3,‎ , p. 479–92 (PMID 17874974, DOI 10.1517/14728214.12.3.479)
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  5. A. Kalda, L. Yu, E. Oztas et J. F. Chen, « Novel neuroprotection by caffeine and adenosine A(2A) receptor antagonists in animal models of Parkinson's disease », Journal of the Neurological Sciences, vol. 248, nos 1–2,‎ , p. 9–15 (PMID 16806272, DOI 10.1016/j.jns.2006.05.003)
  6. K. Fuxe, S. Ferré, S. Genedani, R. Franco et L. F. Agnati, « Adenosine receptor-dopamine receptor interactions in the basal ganglia and their relevance for brain function », Physiology & Behavior, vol. 92, nos 1–2,‎ , p. 210–7 (PMID 17572452, DOI 10.1016/j.physbeh.2007.05.034)
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  9. J. N. Peart et J. P. Headrick, « Adenosinergic cardioprotection: multiple receptors, multiple pathways », Pharmacology & Therapeutics, vol. 114, no 2,‎ , p. 208–21 (PMID 17408751, DOI 10.1016/j.pharmthera.2007.02.004)
  10. M. V. Cohen et J. M. Downey, « Adenosine: trigger and mediator of cardioprotection », Basic Research in Cardiology, vol. 103, no 3,‎ , p. 203–15 (PMID 17999026, DOI 10.1007/s00395-007-0687-7)
  11. Ferré S, « An update on the mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine », Journal of Neurochemistry, vol. 105, no 4,‎ , p. 1067–79 (PMID 18088379, DOI 10.1111/j.1471-4159.2007.05196.x)
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  15. Sauf si spécifié dans les cases, la référence correspondante est la suivante :senselab
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  21. Mediero A, Kara FM, Wilder T, Cronstein BN (2012) Adenosine A 2A receptor ligation inhibits osteoclast formation. Am J Pathol 180(2):775–786
  22. Costa MA, Barbosa A, Neto E, Sá‐e‐Sousa A, Freitas R, Neves JM, Magalhães‐Cardoso T, Ferreirinha F, Correia‐de‐Sá P (2011) On the role of subtype selective adenosine receptor agonists during proliferation and osteogenic differentiation of human primary bone marrow stromal cells. J Cell Physiol 226(5):1353–1366
  23. Carroll SH, Ravid K (2013) Differentiation of mesenchymal stem cells to osteoblasts and chondrocytes: a focus on adenosine receptors.Expert Reviews in Molecular Medicine 15. DOI:10.1017/erm.2013.2
  24. Carroll SH, Ravid K (2013) Differentiation of mesenchymal stem cells to osteoblasts and chondrocytes: a focus on adenosine receptors. Expert Reviews in Molecular Medicine 15. DOI:10.1017/erm.2013.2
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