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La N6-Méthyladénosine (m6A) est un important remaniement d'un nucléoside, l'adénosine 654, que l'on retrouve dans l'ARNm de quelques virus[1][2] et dans la plupart des cellules eucaryotes, y compris des mammifères ,[3][4][5][6] des insectes,[7] des plantes [8][9][10] et des levures.[11][12] Elle est égalemment trouvée dans des ARNt, ARNr, et dans des pARNn, petits ARN nucléaires, ainsi que dans divers longs ARN non-codants, comme le Xist.[13][14]

La méthylation de l'adénosine est catalysée par un grand complexe d'enzymes contenant la m6A méthyltransférase, la [METTL3] comme la sous-unitée liée au SAM[15]. In vitro, ce complexe méthyltransférase méthyle préférentiellement les séquences de GGACU[16] sur les ARN oligonucléotidiques. Cette même préférence de méthylation spécifique a été observée in vivo dans l'ARN du virus du sarcome de Rous[17] et dans l'ARN codant pour la prolactine chez les bovins.[18]

Répartition chez les différentes espèces

Levures

Chez les levures bourgeonantes comme Saccharomyces cerevisiae, l'homologue de la [METTL3], l'[IME4], est produit dans les cellules diploïdes lorsque la levure n'a plus assez de nutriments, comme l'azote et des sources de carbone fermentable. Il est aussi requis dans la méthylation d'ARNm, dans l'initiation de méïoses correctes et dans la sporulation de ces levures[11][12].

Les ARNm de [IME1] et [IME2], gènes codant pour des protéines inductrices de la méïoses, s'avèrent être des cibles de la méthylation, comme le transcrit de l'[IME4][12].

Plantes

Chez les plantes, la majorité des m6A est contenue dans les 150 nucléotides précédant le début de la queue poly (A)[19].

Chez l'Arabidopsis thaliana, un autre analogue de [METTL3] appelé MTA, peut subir des mutations provoquant un arrêt de la phase globulaire chez l'embryon. Une réduction supérieure à 90% du taux de m6A chez les plantes matures conduit à des schémas de croissance considérablement altérés et à des anormalités homéotiques des fleurs[19]

Mammifères

La localisation de la base azotée m6A dans l'ARN de l'homme et de la souris a été identifiée sur au moins 18000 sites dans les transcrits de plus de 7000 gènes humains avec une séquence consensus de [G/A/U][G>A]m6AC[U>A/C][13][14] en accord avec la séquence précédemment identifiée

La localisation des sites individuels de m6A dans beaucoup d'ARNm est très semblable entre humain et souris.[13][14] L'analyse du large transcriptome résultant de la grande variété des ARNm révèle que l'on trouve des m6A dans des régions de haute conservation. On trouve des m6A dans de longs exons, elles sont préférentiellement en grand nombre dans la région 3'UTR et au niveau des codons-stop. Aussi les m6A dans la région [3'UTR] sont associées à la présence de sites de liaison aux microARN, c'est le cas d'environ 2/3 des ARNm[13]. Le m6A est sensible à la régulation dynamique, autant au long du développement qu'en réponse à des stimuli cellulaires. L'analyse deS m6A dans un ARN de Cerveau souris révèle que les taux de m6A sont bas durant le développement embryonnaire et augmente significativement à l'âge adulte.[13] De plus, l'initiation de la m6A méthyltransférase, la [METTL3] affecte significativement l'expression des gènes et altère les motifs d'épissage de l'ARN, en résulte la modulation de la voie de signalisation de la protéine p53 (aussi appelé [[p53[TP53]]), oncogène une fois inactive, et de l'apoptose[14]. L'importance de la méthylation du m6A pour les procédés physiologiques a été récemment démontrée. L'inhibition de la méthylation du m6A par une inhibition pharmacologique des méthylations dans la cellule ou plus spécifiquement par des pARNi, petits ARN interférents, inhibant la m6A méthylase ("METTL3") ce qui amène à une prolongation de l'horloge circadienne. En revanche, la surexposition de la "METTL3" conduit à une diminution de cette période. L'horloge circadienne des mammifères, composé d'une boucle de rétroaction de transcription étroitement régulée qui oscille sur une période 24h est en conséquence très sensible aux processus d'épissage de l'ARN dépendant des m6A, cela est probablement dû à la présence de sites m6A dans les transcrits de gènes de "l'horloge biologique"[20][21].


Importance clinique

Le gène [FTO], gène augmentant les risques d'être touché par l'obésité code pour la première m6A déméthylase identifiée.[13][22] Les mutations de ce gène ont été associés à l'augmentation des risques d'obésité et des 2 types de diabètes,ce qui implique la m6A dans d'importants mécanismes physiologiques relatif aux maladies humaines. L'ARN [FTO] une fois détruit par un petit ARN interférent, un pARNi, provoque une augmentation des taux de m6A dans la queue poly(A) des ARN de la cellule[14], alors que la surexpression du [gène FTO] cause une diminution du nombre de m6A dans les cellules humaines[13].L'enzyme codée par le gène FTO est localisée au niveau des Splicéosome[22], ce qui conforte l'hypothèse que la m6A des ARN nucléaires est le substrat physiologique majoritaire de l'enzyme. Les conséquences du ciblages de la déméthylation de l'ARN FTO sont inconnus à ce jour, mais il est probable que cela affecte le processus d'ARN pré-messager, d'autres ARN nucléaires ou les deux. La découverte des fonctions du gène FTO comme celle du codage de la m6A déméthylase suppose que l'augmentation de l'activité de ce gène chez des patients atteints de mutations du FTO conduit à un taux anormalement bas de m6A dans les ARNm ciblés. Les incertitudes sur les cibles exactes contribue à un au début de compréhension de l'obésité des maladies relatives.

References

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