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Les premiers habitants étaient les indigènes, qui habitaient la région depuis plus de 7000 ans . Leur centre de civilisation était Cahokia. Celle ci déclina en 1400, avant l'arrivée des Européens. Les premiers habitants blancs furent les Français du Canada en 1750. Ils fondèrent Sainte-Geneviève en 1752. En 1764, à cause du traité de Paris (1763), Saint-Louis fut aussi fondé par les Canadiens français qui traversèrent du côté ouest du Mississippi. En 1803, Napoléon céda la Louisiane aux États-Unis, ce qui doubla la superficie du pays. En 1812, le Missouri devint un territoire américain avec Saint-Charles comme capitale. En 1821, le Missouri intégra l'union et en 1826, Jefferson City devint la nouvelle capitale. L'État connut des problèmes avec l'esclavage, en 1861, le massacre de Saint-Louis fit que les Confédérés prirent le pouvoir temporairement avant l'arrivée des forces des Unionistes nordistes. Durant les années 1950 et 60, la population de Saint-Louis déclina à cause de la perte d'emplois dans les industries et le chemin de fer.