CX-546

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Molécule de CX-546.

CX-546 est un médicament de la classe des ampakines, agissant sur l'épine dendritique, développé par l'entreprise américaine Cortex Pharmaceuticals.

Description[modifier | modifier le code]

Le CX-546 est un modulateur positif allostérique des récepteurs ionotropes du glutamate (AMPAR) de type α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique), qui améliore la potentialisation à long terme (PLT), démontrée liée à l'apprentissage, à la mémoire, et aux performances des tâches d'apprentissage chez l'animal[1] (la potentialisation à long terme est est un processus intracérébral par lequel les synapses se renforcent par répétition, ce qui rend possible la mémorisation à long terme dans diverses régions du cerveau).
Le CX-546 améliore aussi la cognition de patients victimes de troubles d'origine neurodégénérative[2].

Il est estimé que la structure, l'intégrité et le remodelage des structures dendritiques de certaines partie du cerveau jouent un rôle majeur dans l'apprentissage et la mémorisation ; et la fonction cognitive semble très liée à leur « plasticité structurelle »[3]. On sait aussi que certaines de leurs anomalies causent des troubles cognitifs[2].

Selon Chang et al. (2014), l'effet à long terme du CX-546 sur le remodelage de l'épine dendritique est associé, dans des cultures de tranches hippocampiques, à une réduction significative de la synapse excitatrice de CA3-CA1 et de la densité de l'épine dendritique (petite structure proéminentes située en surface des dendrites, fonctionnant comme des compartiments postsynaptiques pour les synapses excitatrices), permettent d'encoder des changements dans l'état d’une synapse individuelle sans nécessairement affecter l'état d’autres synapses d'un même neurone[2].
Et en termes d'électrophysiologie, le circuit CA3–CA1 semble compenser la perte de synapse en améliorant l'efficacité synaptique, et la probabilité de libération présynaptique[2].
Les échantillons traitées au CX-546 ont montré une amélioration de la potentialisation prolongée. De plus, la plasticité structurelle, à savoir l'élargissement de la tête de l'épine dendritique, était également plus prononcée après le traitement CX-546[2]. L'ampakine semble améliorer la plasticité structurelle et de la fiabilité fonctionnelle des synapses de l'hippocampe[2].

Le CX-546 a aussi été proposé comme un traitement de la schizophrénie. Le CX-546 était le second médicament issu du programme de recherche de Cortex Pharmaceuticals, après CX-516, mais bien qu'amélioré par rapport à son prédécesseur, il posait encore des problèmes (biodisponibilité orale limitée).

On a récemment montré qu'il pourrait diminuer un mécanisme général de résistance chimiothérapeutique, au moins dans le cas d'une résistance acquise aux médicaments anticancéreux, résistance qui est l'une de causes de mauvais résultats dans le traitement du cancer de l'ovaire séreux de haut grade (HGSOC, le sous-type le plus agressif de cancer de l'ovaire, trouvé dans 70 à 80 % de tous les cas de ce cancer pour lequel seules 46 % des femmes atteintes survivent au delà de cinq ans)[4].

Le CX-546 a ensuite conduit au développement de nouveaux composés tels que CX-614 et CX-717, jugés plus intéressants.

Le CX-546 lui-même a aussi montré une certaine efficacité[5] dans l'inversion de la dépression respiratoire produite par des médicaments sédatifs tels que les opioïdes et les barbituriques.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ (en) Michel Baudry, Eniko Kramar, Xiaobo Xu et Homera Zadran, « Ampakines promote spine actin polymerization, long-term potentiation, and learning in a mouse model of Angelman syndrome », Neurobiology of Disease, vol. 47, no 2,‎ , p. 210–215 (ISSN 0969-9961, DOI 10.1016/j.nbd.2012.04.002, lire en ligne, consulté le ).
  2. ↑ a b c d e et f (en) Philip K.‐Y. Chang, George A. Prenosil, David Verbich et Raminder Gill, « Prolonged ampakine exposure prunes dendritic spines and increases presynaptic release probability for enhanced long‐term potentiation in the hippocampus », European Journal of Neuroscience, vol. 40, no 5,‎ , p. 2766–2776 (ISSN 0953-816X et 1460-9568, DOI 10.1111/ejn.12638, lire en ligne, consulté le ).
  3. ↑ (en) Miquel Bosch et Yasunori Hayashi, « Structural plasticity of dendritic spines », Current Opinion in Neurobiology, vol. 22, no 3,‎ , p. 383–388 (ISSN 0959-4388, DOI 10.1016/j.conb.2011.09.002, lire en ligne, consulté le ).
  4. ↑ (en) Jiachen Xuan, Richard B. Pearson et Elaine Sanij, « CX-5461 can destabilize replication forks in PARP inhibitor-resistant models of ovarian cancer », Molecular & Cellular Oncology, vol. 7, no 6,‎ , p. 1805256 (ISSN 2372-3556, PMID 33235908, PMCID PMC7671053, DOI 10.1080/23723556.2020.1805256, lire en ligne, consulté le ).
  5. ↑ (en) David Cavalla, Fabio Chianelli, Alla Korsak et Patrick S. Hosford, « Tianeptine prevents respiratory depression without affecting analgesic effect of opiates in conscious rats », European Journal of Pharmacology, vol. 761,‎ , p. 268–272 (ISSN 0014-2999, DOI 10.1016/j.ejphar.2015.05.067, lire en ligne, consulté le ).

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • (en) Caleigh M. Azumaya, Emily L. Days, Paige N. Vinson et Shaun Stauffer, « Screening for AMPA receptor auxiliary subunit specific modulators », PLOS ONE, vol. 12, no 3,‎ , e0174742 (ISSN 1932-6203, DOI 10.1371/journal.pone.0174742, lire en ligne, consulté le ).
  • (en) Fernanda Laezza et Raymond Dingledine, « Induction and expression rules of synaptic plasticity in hippocampal interneurons », Neuropharmacology, vol. 60, no 5,‎ , p. 720–729 (ISSN 0028-3908, DOI 10.1016/j.neuropharm.2010.12.016, lire en ligne, consulté le ).

Articles connexes[modifier | modifier le code]

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