Métallothionéine

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Exemple de métallothionéines

Les métallothionéines (MTs) sont des protéines de faibles masse moléculaire (6-10 kDa) caractérisées par leur structure et une haute affinité pour les ions métalliques. Elles sont présentes chez tous les animaux.

Présentes chez de nombreux animaux et chez tous les mammifères[1], elles contribuent à la détoxication des organes et cellules. Elles peuvent inhiber l'action de certains médicaments (anticancéreux alkylants notamment[2]).

Structure[modifier | modifier le code]

Elle se distingue par la répétition de Cys-X-Cys ou Cys-Cys ainsi que par l'absence d'acide aminé aromatique ou hydrophobique. Malgré la présence de nombreux résidus cystéines (Cys), on dénote une absence de pont disulfure. En effet, tous les groupes sulfhydryles participent à la liaison de 7 atomes de métaux divalents [3].

Chez les chordés, on distingue 4 isoformes de MTs: MT-1, MT-2, MT-3 et MT-4. MT-1 et MT-2 sont extrêmement similaires. Ces 2 isoformes sont très abondantes dans le foie et les reins mais elles ont également été mises en évidence dans de nombreux autres tissus et types cellulaires.

Histoire[modifier | modifier le code]

Ces protéines ont été isolées pour la première fois en 1957 par Margoshes et Vallee à partir d'un rein (organe de détoxication) de cheval[4]. Leur structure, capable d'engager des ions métalliques, est mieux connue depuis les années 1990, grâce à la cristallographie par rayon X[5] et grâce à la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire[6]

Fonctions de régulation et détoxication[modifier | modifier le code]

Ces protéines jouent un rôle majeur en contrôlant la biodisponibilité de métaux essentiels tels que le cuivre et le zinc et d'autres.

Elles jouent également un rôle très important en contrôlant (dans une certaine mesure) certains effets toxiques de métaux lourds et métalloïdes hautement toxiques et/ou non essentiels (plomb, mercure, cadmium…)[7] et en favorisant leur rétention ou leurs excrétion.

La régulation de l'expression des gènes de MT-1 et MT-2 fait l'objet de nombreuses recherches [8],[9]. La régulation de la synthèse se fait essentiellement au niveau de la transcription. L'expression de ces 2 isoformes est surtout régulée par les métaux mais aussi par les glucocorticoïdes, certaines hormones et plusieurs facteurs de stress, notamment inflammatoires, telles que certaines interleukines.

D'une manière générale, les fonctions physiologiques des MTs sont en relation avec leur affinité pour les cations essentiels et tout particulièrement le cuivre et le zinc; ainsi qu'avec leur caractère antioxydant. Les MTs apparaissent donc comme d'importants régulateurs de l'homéostasie des cations essentiels et du maintien du potentiel d'oxydo-réduction de la cellule[10]. Les tissus en développement et en régénération ainsi que les cellules en différenciation contiennent des niveaux relativement importants de MTs qui semblent être en relation avec l'intense activité métabolique et avec la mobilisation importante du Zn au sein de ces tissus [11].

Elles jouent un rôle fondamental dans la détoxication des organismes, mais on a montré dans les années 1990 qu'elles semblent également impliquées dans certains cancers (mauvais prédicteur pour le diagnostic)[12],[13], peut être en lien avec la concentration des tissus en certains métaux[14].
Elles semblent notamment impliquées dans le cancer du sein[15],[16],[17],[18],[19]

Des ions divalents de Cadmium Cd (II) et le mercure Hg (II) peuvent in vitro déplacer le zinc à partir de la métallothionéine.
Ex vivo ; dans un organe isolé (foie de rat vivant, perfusé), le processus se produit aussi, plus pour le mercure que pour le cadmium, probablement en raison de la capacité du rein à fixer le cadmium, probablement peu après le début d'une intoxication par ces métaux, c'est-à-dire sans nécessité de synthèse par l'organisme de nouvelles protéines[20].

Une surexpression de ces protéines (telle qu'on en observe après intoxication aux métaux lourds) est un mécanisme de résistance à un sous-ensemble de médicaments anticancéreux cliniquement importants. En effet, cette surexpression peut inhiber l'action de médicaments anticancéreux parmi les plus utilisés dont le Cis-platine (cis-diamminedichloroplatinum (II), et des agents alkylants tels que le chlorambucil ou le melphalan[21]. Des cellules transfectées via un vecteurs viral contenant de l'ADN humain codant la métallothionéine-IIA deviennent résistantes au cis-diamminedichloroplatinum (II), au melphalan et au chlorambucil, mais non au 5-fluorouracile ou à la vincristine [21].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ Kagi JH, Hunziker P. Mammalian metallothionein. Biol Trace Elem Res 21:111–118, 1989.
  2. ↑ Kelly SL, Basu A, Teicher BA, Hacker MP, Hamer DH, Lazo JS. Overexpression of metallothionein confers resistance to anticancer drugs. Science 241:1813–1815, 1988.
  3. ↑ Kagi JH, Schaffer A. Biochemistry of metallothionein. Biochemistry 27:8509–8515, 1988.
  4. ↑ Margoshes M. and Vallee B.L. (1957). A cadmium protein from equine kidney cortex. J. Am. Chem. Soc. 79:4813-4814
  5. ↑ Braun W, Vasak M, Robbins AH, Stout CD, Wagner G, Kagi JH, Wuthrich K. Comparison of the NMR solution structure and the X-ray crystal structure of rat metallothionein-2. Proc Natl Acad Sci U S A 89: 10124–10128, 1992.
  6. ↑ Schultze P, Worgotter E, Braun W, Wagner G, Vasak M, Kagi JH, Wuthrich K. Conformation of [Cd7]-metallothionein-2 from rat liver in aqueous solution determined by nuclear magnetic resonance spectroscopy. J Mol Biol 203:251–268, 1988.
  7. ↑ Kagi JHR, Vallee BL. Metallothionein: a cadmium- and zinc containing protein from equine renal cortex. J Biol Chem 235:3460– 3465, 1960.
  8. ↑ (en) Ghoshal, K. and Jacob, S.T., « Regulation of metallothionein gene expression », Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, no 66,‎ , p. 357-384 (ISSN 0079-6603)
  9. ↑ (en) Miles A.T., Hawksworth G.M., Beattie, J.H. and Rodilla, V., « Induction, regulation, degradation and biological significance of mammalian metallothioneins », Crit Rev Biochem Mol Biol, no 35 (1),‎ , p. 35-70 (ISSN 1040-9238)
  10. ↑ Palmiter, R.D. (1998). The elusive function of metallothioneins, PNAS,95(15):8428-8430
  11. ↑ Moffatt, P & Denizeau, F. (1997). Metallothionein in physiological and physiopathological processes, Drug Metab Rev, 29(1-2):261-307
  12. ↑ Bay BH, Jin R, Jayasurya A. Analysis of metallothionein expression in human cancers. Acta Histochem Cytochem 34:171–176, 2001.
  13. ↑ Nagel WW, Vallee BL. Cell cycle regulation of metallothionein in human colonic cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 92:579–583, 1995.
  14. ↑ Jayasurya A, Bay BH, Yap WM, Tan NG, Tan BKH. Proliferative potential in nasopharyngeal carcinoma: correlations with metallothionein expression and tissue zinc levels. Carcinogenesis 21:1809–1812, 2000.
  15. ↑ Jin R, Bay BH, Chow VT, Tan PH, Dheen T. Significance of metallothionein expression in breast myoepithelial cells. Cell Tissue Res 303:221–226, 2001.
  16. ↑ Bier B, Douglas-Jones A, Totsch M, Dockhorn-Dworniczak B, Bocker W, Jasani B, Schmid KW. Immunohistochemical demonstration of metallothionein in normal human breast tissue and benign and malignant breast lesions. Breast Cancer Res Treat 30:213–221, 1994.
  17. ↑ Oyama T, Take H, Hikino T, Iino Y, Nakajima T. Immunohistochemical expression of metallothionein in invasive breast cancer in relation to proliferative activity, histology and prognosis. Oncology 53:112– 117, 1996.
  18. ↑ Goulding H, Jasani B, Pereira H, Reid A, Galea M, Bell JA, Elston CW, Robertson JF, Blamey RW, Nicholson RA, Schmid KW, Ellis IO. Metallothionein expression in human breast cancer. Br J Cancer 72: 968–972, 1995.
  19. ↑ Jin R, Chow VT, Tan PH, Dheen ST, Duan W, Bay BH. Metallothionein 2A expression is associated with cell proliferation in breast cancer. Carcinogenesis 23:81–86, 2002.
  20. ↑ Frances A. Day, Allen E. Funk and Frank O. Brady ; In vivo and ex vivo displacement of zinc from metallothionein by cadmium and by mercury ; Chemico-Biological Interactions ; Volume 50, Issue 2, July 1984, Pages 159-174 doi:10.1016/0009-2797(84)90093-0 (Résumé)
  21. ↑ a et b A Basu, BA Teicher, MP Hacker, DH Hamer et JS Lazo ; Overexpression of metallothionein confers resistance to anticancer drugs ; Science 1988/11/30: Vol. 241 no. 4874 pp. 1813-1815 DOI:10.1126/science.3175622 SL Kelley, . (Résumé)

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • Adam V, Beklova M, Pikula J, Hubalek J, Trnkova L & Kizek R (2007) Shapes of differential pulse voltammograms and level of metallothionein at different animal species. Sensors, 7(10), 2419-2429.
  • Fritsch C, Cosson R.P, Cœurdassier M, Raoul F, Giraudoux P, Crini N, de Vaufleury A & Scheifler R (2010) Responses of wild small mammals to a pollution gradient: host factors influence metal and metallothionein levels. Environmental Pollution, 158 (3): 827-840
  • Pellerin J & Amiard J.C (2009) Comparison of bioaccumulation of metals and induction of metallothioneins in two marine bivalves (Mytilus edulis and Mya arenaria) ; Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology, Volume 150, Issue 2, August 2009, Pages 186-195 (résumé)
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