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Fingolimod

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Fingolimod
Image illustrative de l’article Fingolimod
Identification
Nom UICPA 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol
No CAS 162359-55-9
Code ATC L04AA27
PubChem 107970
Propriétés chimiques
Formule C19H33NO2  [Isomères]
Masse molaire[1] 307,470 8 ± 0,018 3 g/mol
C 74,22 %, H 10,82 %, N 4,56 %, O 10,41 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le fingolimod (FTY720) (Gilenya) est un médicament modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate destiné au traitement de la sclérose en plaques et développé par Novartis.

Histoire

En 1992, une équipe de scientifiques japonais parvient à extraire la myriocine, molécule immunosuppressive obtenue à partir du champignon Isaria sinclairii (en) utilisé jusqu'alors en médecine traditionnelle chinoise. À partir de cette substance, des améliorations ont été faites pour améliorer l'efficacité et réduire la toxicité de la molécule aboutissant au fingolimod dont le mécanisme d'action est resté incompris jusqu'en 2002[2]. Depuis cette date, la cible de la molécule a été identifiée (le récepteur de sphingosine-1-phosphate) et nombre d'études ont rapporté l'efficacité du FTY720 dans des modèles de maladies auto-immunes en particulier l'encephalomyélite auto-immune proche de la sclérose en plaques.

Mode d'action

Le fingolimod est métabolisé dans l’organisme en fingolimod phosphorylé qui est un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. Le FTY720 est principalement phosphorylé par la sphingosine kinase 2 et agit en tant que puissant agoniste de quatre récepteurs couplés aux protéines G, S1P: S1P1, S1P3, S1P4 et S1P5. Le fingolimod induit l'internalisation et la dégradation de ces récepteurs (essentiellement les S1P1, S1P2 et S1P5[3]). Le fingolimod agit en favorisant la rétention lymphocytaire dans le thymus et les ganglions lymphatiques[4] et empêcherait ainsi le passage dans le système nerveux central des lymphocytes impliqués dans la réponse auto-immune. Son action cible essentiellement certains lymphocytes T, dit naïfs ou à mémoire centrale[5]. Au contraire, elle faciliterait le fonctionnement d'autres lymphocytes, permettant de diminuer la réponse auto-immune[6].

La molécule pourrait avoir également une action directe sur certaines cellules du système nerveux. Son effet sur la myélinisation reste discuté[7],[8]. Elle pourrait réguler les oligodendrocytes[9] et les astrocytes[10].

Essais cliniques

Sclérose en plaques

Phase II

L'étude a comparé sur 6 mois, l’efficacité et la tolérance de deux dosages de FTY720 (1,25 mg et 5 mg) contre placebo. La dose de 1,5 mg s'est avérée aussi efficace que celle de 5 mg avec moins d'effets secondaires. De plus, les foyers inflammatoires visibles à l’IRM étaient significativement moins nombreux et la fréquence des poussées inférieure à celle du groupe placebo[11].

Phase III

L'étude internationale TRANSFORMS a comparé sur 12 mois les deux dosages de FTY720 à une administration hebdomadaire d’interféron bêta 1a par voie intramusculaire (Avonex). Elle incluait 1292 patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente. La réduction du taux de poussées est de 52 % (groupe 0,5 mg) et 32 % (groupe 1,25 mg) par rapport au groupe sous interféron[12].

L'étude FREEDOMS incluant 1,272 patients s'est déroulée sur 24 mois cherchant à comparer l’efficacité du FTY720 à deux dosages différents (1,25 et 0,5 mg) contre placebo. Le taux de poussées par rapport au groupe placebo a reculé de 54 % (groupe 0,5 mg) et 60 % (groupe 1,25 mg), tandis que la progression du handicap sur 24 mois a été ralentie de 30 % (groupe 0,5 mg) et de 32 % (groupe 1,25 mg)[13].

L'étude INFORMS, dans la sclérose en plaques progressive, ne démontre pas de ralentissement de la maladie[14].

Dans les formes pédiatriques, il diminue le taux de rechutes et l'évolution des lésions à l'IRM cérébrale par rapport à l'utilisation de l'interféron bêta[15].

Autres

Il a un effet protecteur sur le muscle cardiaque au décours d'un infarctus du myocarde, du moins, sur un modèle animal[16].

Effets secondaires

La première dose de fingolimod 0,5 mg a un effet transitoire et généralement bénin (asymptomatique) sur la conduction HR et AV. Une étude FiRST (post-commercialisation) incluant des patients présentant des facteurs cardiaques, a conclu que les effets cardiaques de cette première dose sont « généralement bénins et cohérents avec les observations des essais pivots »[17].

Des bradycardies (ralentissement de la fréquence cardiaque) ont été décrites[18], probablement secondaires à une action directe sur la cellule musculaire de l'oreillette[19]. Une surveillance de la fréquence cardiaque après une première prise est recommandée par la FDA américaine, mesure édictée après un décès rapporté au décours immédiat de la prise[20].

Le , en France, l'Agence européenne du médicament et l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé demandent d'élargir la surveillance cardiovasculaire pratiquée lors de l'administration de la 1e dose de fingolimod aux situations suivantes :

  • en cas de réintroduction après une interruption de traitement ;
  • et après la 1re dose chez les patients ayant dû être traités pharmacologiquement pour corriger les symptômes de bradyarythmie lors de l'instauration du traitement[21].

Il semble exister un risque majoré d'infections respiratoires[12]. L'œdème de la macula survient dans 1 % des cas[22]. Le taux de lymphocytes baisse dans trois quarts des cas[22].

Le , Novartis publie une alerte pour informer d'un troisième cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez un patient atteint de la sclérose en plaques et traité par fingolimod sans traitement préalable au natalizumab[23].

Divers

Aux États-Unis, une année de traitement coûte plus de 52 000 dollars en 2012[22].

Notes et références

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ (en) Adachi K, Chiba K, « FTY720 Story. Its Discovery and the Following Accelerated Development of Sphingosine 1-Phosphate Receptor Agonists as Immunomodulators Based on Reverse Pharmacology » Perspect Medicin Chem, 2007;1:11–23.
  3. ↑ (en) Graler MH, Goetzl EJ, « The immunosuppressant FTY720 down-regulates sphingosine 1-phosphate G-protein-coupled receptors » FASEB J, 2004;18:551-553.
  4. ↑ (en) Mandala S, Hajdu R, Bergstrom J et al. « Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists » Science, 2002;296:346-349.
  5. ↑ (en) Mehling M, Brinkmann V, Antel J et al. « FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis » Neurology, 2008;71:1261-1267.
  6. ↑ (en) Zhou PJ, Wang H, Shi GH, Wang XH, Shen ZJ, Xu D, « Immunomodulatory drug FTY720 induces regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in vitro » Clin Exp Immunol, 2009;157:40-47.
  7. ↑ (en) Miron VE, Ludwin SK, Darlington PJ et al. « Fingolimod (FTY720) enhances remyelination following demyelination of organotypic cerebellar slices » Am J Pathol, 2010;176:2682-2694.
  8. ↑ (en) Hu Y, Lee X, Ji B et al. « Sphingosine 1-phosphate receptor modulator fingolimod (FTY720) does not promote remyelination in vivo » Mol Cell Neurosci, 2011;48:72-81.
  9. ↑ (en) Miron VE, Jung CG, Kim HJ, Kennedy TE, Soliven B, Antel JP, « FTY720 modulates human oligodendrocyte progenitor process extension and survival » Ann Neurol, 2008;63:61-71.
  10. ↑ (en) Yamagata K, Tagami M, Torii Y et al. « Sphingosine 1-phosphate induces the production of glial cell line-derived neurotrophic factor and cellular proliferation in astrocytes » Glia, 2003;41:199-206.
  11. ↑ (en) Kappos L, Antel J, Comi G et al. « Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis » N Engl J Med, 2006;355:1124-1140.
  12. ↑ a et b (en) Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al. « Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis » N Engl J Med, 2010;362:402-415.
  13. ↑ (en) Kappos L, Radue EW, O'Connor P et al. « A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis » N Engl J Med, 2010;362:387-401.
  14. ↑ Lublin F, Miller DH, Freedman MS et al. Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet, 2016;387:1075–1084
  15. ↑ Chitnis T, Arnold DL, Banwell B et al. Trial of fingolimod versus interferon beta-1a in pediatric multiple sclerosis, N Engl J Med, 2018;379:1017-1027
  16. ↑ Santos-Gallego CG, Vahl TP, Goliasch G et al. Sphingosine-1-Phosphate receptor agonist fingolimod increases myocardial salvage and decreases adverse postinfarction left ventricular remodeling in a porcine model of ischemia/reperfusion, Circulation, 2016;133:954-966
  17. ↑ Randhawa, S., Meng, X., & Hashmonay, R. (2013) Cardiac Effects of Fingolimod: First-Dose observation (Poster).
  18. ↑ (en) Espinosa PS, Berger JR, « Delayed fingolimod-associated asystole » Mult Scler, 2011;17:1387-1389.
  19. ↑ (en) Koyrakh L, Roman MI, Brinkmann V, Wickman K, « The heart rate decrease caused by acute FTY720 administration is mediated by the G protein-gated potassium channel I » Am J Transplant, 2005;5:529-536.
  20. ↑ (en) « FDA Drug Safety Communication: Revised recommendations for cardiovascular monitoring and use of multiple sclerosis drug Gilenya (fingolimod) », 20 décembre 2011
  21. ↑ Site de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, France, (page consulté le 8 février 2013
  22. ↑ a b et c (en) Pelletier D, Hafler DA, « Fingolimod for multiple sclerosis » N Engl J Med, 2012;366:339-347.
  23. ↑ (en) Novartis, « Gilenya Information Center », sur https://www.novartis.com, (consulté le ).

Liens externes

  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Fingolimod
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