Utilisateur:Zegreg63/Auto-immune regulator

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Titre correct : « Auto immune régulateur ».

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Auto Immune REgulateur
Image illustrative de l’article Zegreg63/Auto-immune regulator
Nom Commun Auto-immune regulator
Symbole(s) AIRE (Protéine)
aire (Gène)

L'Auto-immune regulator ou aire est un gène qui code pour le facteur de transcription qui est exprimé en particulier dans le noyau des cellules épithéliales thymiques situées dans le thymus. Il joue un rôle essentiel dans la tolérance immunitaire en gouvernant l’expression d’ARN ectopiques par les cellules épithéliales thymiques, indispensable à la sélection négative des lymphocytes T auto-réactifs.

Une mutation du gène aire est responsables du syndrome auto-immun APECED (Autoimmune PolyEndocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy).

Structure[modifier | modifier le code]

La protéine AIRE comporte plusieurs domaines fonctionnels[1].

  • HSR (Homogenously Staining Region) : domaine d’homodimérisation protéique
  • NLS : domaine de localisation nucléaire
  • SAND : domaine de liaison à l’ADN
  • PHD (Plant HomeoDomain) sous forme de motifs en doigt de zinc[2] : domaine de régulation de la transcription
  • PRR : région caractéristique des facteurs de transcription

Les 4 motifs de liaison au récepteur nucléaire LXXLL[3] susceptible de permettre l'interaction avec d'autres facteurs nucléaires encore non-identifiés

Localisation[modifier | modifier le code]

Le chromosome 21, sur lequel le gène aire se situe en position 21q22.3

Le gène aire est localisé sur le chromosome 21 en position 21q22.3. Il comprend quatorze exons. Il est exprimé dans le thymus au niveau des cellules épithéliales médullaires et cellules dendritiques, et dans la région médullaire et paracorticale des ganglions, mais aussi au niveau de la rate, du foie foetal et du sang périphérique (monocytes, cellules dendritiques différenciées et lymphocytes TCD4+)[1].

Localisation subcellulaire[modifier | modifier le code]

AIRE est présent dans le noyau des cellules épithéliales thymiques. Si on réalise un immunomarquage, AIRE prend un aspect moucheté car elle n'est pas répartie de manière homogène dans le noyau, elle est concentrée au niveau des "nuclear speckles", des domaines nucléaires qui sont spécialisés dans l'épissage des ARN. AIRE a également été retrouvé dans le cytoplasme où sa structure est plus filamenteuse et où il se retrouve sur des fibres qui s’étendent de l’enveloppe nucléaire à la membrane plasmique et est co-localisé avec les microtubules[4].

Fonctions[modifier | modifier le code]

Fonctions thymiques : tolérance centrale[modifier | modifier le code]

AIRE est indispensable à l'étape de sélection négative des précurseurs de Lymphocyte T dans le thymus. En effet la délétion thymique des Lymphocytes T autoréactifs, nécessite l'expression thymique des antigènes du soi, dont certains sont sous la dépendance du facteur de transcription AIRE. Ces antigènes sont soit directement présentés par les cellules épithéliales thymiques soit présentés par les cellules dendritiques aux thymocytes[5]. Une bonne délétion des Lymphocytes T autoréactifs doit se faire par l'expression ectopique des antigènes du soi, c'est à dire qu'il y a expression dans le thymus d'antigènes du soi normalement exprimés uniquement dans un organe précis autre que le thymus. AIRE commande l’expression de transcrits d’ARN ectopiques par les cellules épithéliales thymiques, indispensable à la sélection négative des lymphocytes T autoréactifs[6]. AIRE n’est cependant pas indispensable à l’expression thymique ectopique de toutes les protéines. Par exemple l’expression thymique de la GAB (Glutamic Acid Decarboxylase) et de la protéine C-réactive est maintenue chez les souris déficientes en AIRE. On peut donc émettre l'hypothèse qu'il existe d'autre facteur de transcription[7].

Fonctions extra thymiques : tolérance périphérique[modifier | modifier le code]

AIRE jouerait un rôle en périphérie sur la régulation de l’activation des Lymphocytes T par les cellules dendritiques. AIRE modulerait la fonction tolérogène ou immunogène des cellules dendritiques. En outre, on retrouve également des transcrits de AIRE dans les ganglions lymphoïdes, le foie foetal, l'appendice ou encore la rate. L'expression de la protéine n'a pas toujours été confirmée. AIRE contrôlerait l'expression d'antigènes spécifiques de tissus également à l'extérieur du thymus et contribuerait à la tolérance périphérique, néanmoins ces résultats sont discutés.

Régulations[modifier | modifier le code]

Le gène aire code un facteur de transcription qui est exprimé au niveau thymique, et plus particulièrement dans les cellules épithéliales médullaires thymique (mTEC). Ces cellules passent par différents stades de différenciation, 25% d'entre elles sont dites matures et expriment AIRE[8]. Leur différenciation ainsi que l'induction de l'expression de AIRE sont sous la dépendance de signaux fournis notamment par les précurseurs thymiques des lymphocytes via des interactions ligand/récepteur (RANK/RANKL, CD40/CD40L,LTbR/LTa1b2) L'absence de chacun de ces récepteurs et ligands entrainent chez la souris des défauts d'organisation et de différenciation des cellules épithéliales thymiques[9].

Mutations sur le gène aire et syndrome APECED :[modifier | modifier le code]

Conséquences d'une non-fonctionnalité de AIRE[modifier | modifier le code]

Des mutations au niveau du gène aire provoquent des troubles d’expression des auto-antigènes au niveau thymique, et un défaut de présentation des peptides antigéniques par les cellules épithéliales thymiques. Cette mauvaise délétion des lymphocytes T auto-réactifs entraîne alors l'apparition de maladie auto-immune. Le système immunitaire s'attaque ainsi à son propre organisme. Plus de 49 mutations de AIRE ont été identifiées et causent le syndrome APECED[3].

Syndrome APECED[modifier | modifier le code]

Chez l’homme, les mutations du gène aire sont associées au syndrome APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy - Candidiasis - Ectodermal - dystophy, polyendorinopathie-candidose-dystrophie ectodermale autoimmune) ou APS1 (Auto-immune Polyglandular Syndrome 1). Il s'agit d'une maladie autosomale récessive qui associe une destruction autoimmune des organes endocriniens (polyendocrinopathie auto-immune), une mycose par la levure Candida albicans (candidose cutanée chronique), des anomalies dentaires et une dystrophie ectodermique. Ce syndrome APECED est donc une maladie rare, de transmission autosomique récessive, auquel s’ajoute des problèmes hormonaux (fonction du sexe), et environnementaux (infections)[7].

L'APECED débute par une candidose. Elle apparait le plus souvent pendant l’enfance et s’associe à d’autres maladies auto-immune comme par exemple la maladie d’Addison ou le diabète de type 1. La candidose provoquée parCandida albicans entraîne un défaut de communication entre les monocytes altérés dans leur maturation, et les lymphocytes T, affectant ainsi la réponse aux Candida albicans.

Tableau clinique de l'APECED
Maladie endocriniennes auto-immune Symptômes Maladie auto-immune Non endocriniennes Symptômes Autres symptômes
Insuffisance surrénale Chutte tension, déshydratation … Vitiligo et alopécie Manifestations cutanées Atteinte oculaires
Hypogonadisme périphérique Dysfonctionnements ovariens ou testiculaires Malabsorption Manifestations gastro-intestinales Anomalies dentaire
Diabète de type 1 Elimination excessive d urine, augmentation de la soif, vision flou … Gastrites auto-immunes
Hépatite auto-immune

Traitements[modifier | modifier le code]

Des traitements anti-infectieux et immunosuppresseurs existent. Ces méthodes sont utilisées dans la grande majorité des maladies auto-immunes pour protéger l'organisme des réponses auto-immunes. On utilise donc des traitements symptomatiques car, en effet, aucune méthode traitant la cause de ces maladies n'a encore été trouvée. Dans la majorité des cas, les individus atteints succombent à la maladie.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ a et b Emmanuelle Proust-Lemoine et Jean Louis Wémeau, « Syndrome Apeced ou polyendocrinopathie autoimmune de type 1 », dans La presse médicale, tome 37, n°7/8, juillet-aout 2008.
  2. ↑ Emmanuelle Proust-Lemoine et Jean Louis Wémeau, « Expression and function of the autoimmune regulator (Aire) gene in non-thymic tissue (English) », dans Clin. exp. immunol. (Print), volume 163, n°3, p. 296–308, 2011.
  3. ↑ a et b Hugo Mouquet, « AIRE/Syndrome APECED », dans Immunologie et Mécanismes Physiopathologiques, INSERM U519.
  4. ↑ Lovewell T., Tazi-Ahnini R., « Models to explore the molecular function and regulation of AIRE », dans La presse médicale, volume 2, n°2, p. 116-115, novembre 2011.
  5. ↑ Mark S Anderson and Maureen A Su, « AIRE and Tcell development », dans Current opinion in Immunology, 2011.
  6. ↑ Jean Sibilia dans Revue du Rhumatisme, volume 71, issue 12, p. 1114–1121, décembre 2004.
  7. ↑ a et b « Fonction thymique et auto-immunité » dans La Revue de Médecine Interne, volume 25, issue 8, p. 562–572, août 2004.
  8. ↑ Mark S Anderson and Maureen A Su, « AIRE and Tcell development », dans Current opinion in Immunology 14, décembre 2010.
  9. ↑ Magali Irla, « Cellules épithéliales médullaires thymiques exprimant AIRE », n°2, février 2012.
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