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Utilisateur:Moreaubeatrice

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Mécanisme de latence du Virus de la varicelle et du zona (VZV)[modifier | modifier le code]

Introduction :[modifier | modifier le code]

L’étude du virus de la varicelle est du zona s’avère d’un grand intérêt du point de vue thérapeutique. Son spectre d’hôtes étant limité à l’humain, sa latence pouvant s’étirer sur de nombreuses années et sa réactivation suite à des stimuli encore inconnus sont des aspects pertinents à élucider[1]. Bien que plusieurs protéines soient à l’origine de la latence de VZV, seule l’importance de ORF63 a été expérimentalement prouvée, ce qui lui attribut un important intérêt dans l’élaboration d’un vaccin plus efficace contre ce virus.

Le Virus de la varicelle et du zona (VZV) :[modifier | modifier le code]

Le virus de la varicelle et du zona (VZV) fait partie de la famille des Herpesviridae, regroupé plus précisément dans la sous-famille des Alphaherpesviridae. La sous-famille des alphaherpesvirus est caractérisée par un spectre d’hôtes restreint ainsi que d’une capacité d’établir une infection latente au niveau du système nerveux périphérique et de s’y réactiver. Le VZV s’avère l’alphaherpesvirus le plus stable au point de vue génétique de cette sous-famille[2]. Le VZV est à l’origine de deux pathologies communément observées dans la population normale : la varicelle et le zona (résultat de la réactivation du virus latent dans les ganglions sensoriels). La varicelle est habituellement observée très tôt dans l’enfance et est signe de l’infection primaire au VZV. Le zona, sa réactivation symptomatique, très souvent unique, est plus fréquemment observée chez l’individu âgé, il consiste en une infection cutanée le plus souvent limitée à un seul dermatome[3].


La latence :[modifier | modifier le code]

Au cours de la première virémie, le virus gagne le système nerveux périphérique transporté par les lymphocytes T infectés. Il atteint généralement les ganglions sensoriels cervicaux, thoraciques et trijumeaux, dans lesquels il s’installe dans un état quiescent. Suivant la primo-infection, à partir des vésicules cutanées, lieux où le virus est particulièrement abondant, le virus atteint les ganglions sensoriels via le flux axonal rétrograde. Le virus reste latent tant au niveau des cellules satellites qu’au niveau des neurones[4]. La latence permet d’éviter l’élimination complète du virus suite à la primo-infection, elle constitue un atout important à la pathogénicité du VZV. La réactivation du virus est habituellement symptomatique et ne se produira généralement qu’une seule fois dans la vie d’un individu, provoquant ainsi le zona. Affectant principalement l’individu immunodéprimé, d’où sont incidence importante chez la personne âgée. Les virions infectieux produits durant la réactivation du virus atteignent à nouveau la peau via le flux axonal antérograde provocant des lésions cutanées synchrones concentrées au niveau du dermatome correspondant au territoire d’innervation du ganglion impliqué dans la réactivation du virus. La destruction des cellules nerveuses et l’environnement pro-inflammatoire sont typiquement à l’origine des névralgies post-herpétiques[5].

L’implication de ORF63 dans le mécanisme de latence:[modifier | modifier le code]

Plusieurs études cherchent à élucider les mystères du mécanisme de latence du VZV. En savoir davantage sur la façon dont s’installe la quiescence virale est certainement très utile au point de vue thérapeutique. Le VZV exprime au moins 6 transcrits viraux lors de la phase de latence. Un d’entre eux est dérivé de l’ORF63 (Open Reading Frame) et est l’un des transcrits dont l’expression d’ARN est la plus abondante durant la latence. Dans plusieurs laboratoires, la protéine issue de l’ORF63 a été détectée chez l’humain et a expérimentalement infectée des ganglions de rongeurs. L’ORF63 est représenté en deux copies sur le génome, ORF63 et ORF70. Après avoir supprimé plus de 90% de ces deux copies sur le gène d’ORF63 du génome de VZV, une diminution du nombre de copies d’ADN de VZV a été remarquée chez les VZV latents au niveau du ganglion de la racine dorsale 5 à 6 semaines après l’infection[6]. ORF63 est le premier gène du VZV identifié ayant un rôle critique dans l’établissement de la phase latente d’une infection au VZV. Des études antérieures ont démontré que plusieurs gènes importants du VZV (ORF1, ORF2, ORF10, ORF13, ORF17, ORF21, ORF32, ORF47, ORF57, ORF61 et ORF66) ne seraient pas indispensables au mécanisme de latence. En effet, une délétion du gène ORF21 empêche la croissance du virus sans toutefois altérer sa capacité d’établir la latence à la fréquence similaire d’un virus sans délétion. De plus, un VZV mutant ayant une délétion au niveau de ORF17 et ORF61 présente une diminution plus importante de la croissance cellulaire in vitro par rapport à celle d’un virus avec une délétion au niveau de ORF63, sans montrer d’habilité à établir la latence[7].

Par contre, on remarque que chez des virus dans lesquels ORF63, situé sur la région interne terminale du génome viral, et sa copie ORF70, située sur la région terminale courte, auraient été supprimés, une diminution de la croissance des cellules en culture. Ceci démontrerait la nécessité de ORF63 dans le mécanisme de latence. En fait, l’incorporation de ce virus mutant, obtenu par l’intégration de 4 cosmides VZV (NotIA, NotIBD, MstIIB, MstIIA) a permis de tirer de nombreuses informations pertinentes au sujet de la latence du VZV[8]. De plus, un VZV dans lequel on a fait une délétion de ORF63 diminue considérablement la réplication en culture cellulaire. En fait, la protéine ORF63 coimmunoprécipite avec la protéine ORF62 et une proportion de la protéine ORF63 se localise avec la protéine ORF62 dans les cellules infectées par le virus. L’endroit où la protéine ORF63 se lie à la protéine ORF62 s’imbrique où cette dernière interagit avec les facteurs de transcription (TBP, TFIIB) et avec l’ADN. Cette interaction entre les protéines ORF63 et ORF62 serait donc importante dans la réplication du virus. ORF62 code pour une protéine immédiate précoce étant le majeur transactivateur viral présent au niveau du tégument. Alors que ORF63 amplifie l’habilité de ORF62 de transactiver l’ADN polymérase virale et le promoteur de la glycoprotéine I. Ainsi, en absence de ORF63, l’expression de protéines putatives précoces et tardives est diminuée[9].

Un VZV dans lequel on a fait une délétion de ORF63 était capable d’entrer dans un ganglion lors de l’infection précoce (jour 3). Cette possibilité d’entrer dans le ganglion diminue plus on s’éloigne du moment de l’infection (jour 6 et 10 et 5 à 6 semaines après l’infection). En fait, pour établir la latence, VZV doit entrer dans la terminaison nerveuse, être transporté le long de l’axone, entrer dans le ganglion, persister dans le ganglion le temps de l’infection active et établir une infection latente. Trois jours après l’infection, 100% des ganglions des animaux inoculés à un virus mutant dont on a fait une délétion de ORF63, possèdent de l’ADN de VZV, retrouvé sous forme d’épisome circulaire en situation de latence. Après 6 jours, on retrouve de l’ADN du VZV dans moins de 40% des ganglions. En comparaison, on retrouve dans plus de 90% des ganglions des animaux infectés avec un VZV sans délétion de l’ADN de VZV, et ce, à tous les stades suivants l’infection. Cela démontre que ORF63 n’est pas essentiel au transport du virus jusqu’au ganglion ou à la neuroinvasion, mais il est vraisemblablement nécessaire à la persistance durant l’infection active et à l’établissement de la latence[10]. L’expression de la protéine ORF63 en l’absence d’autres protéines virales résulte en la répression des gènes précoces lors d’essais sur l’expression transitoire, alors que l’absence de l’expression de la protéine ORF63 en présence d’autres protéines virales ne résulte pas en une diminution de l’expression des gènes putatifs précoces et tardifs. Ceci démontre que la protéine aurait possiblement d’autres rôles dans le mécanisme de latence[11].

Les vaccins :[modifier | modifier le code]

Le vaccin vivant atténué Oka établit apparemment une infection latente et pourrait être réactivé et engendrer le zona, bien qu’efficace contre la varicelle. Par contre, celui-ci possède l’avantage d’activer la réponse immunitaire à travers des réactivations asymptomatiques[12]. La deuxième génération de vaccins fabriquée à partir de sous-unités de glycoprotéines, n’établirait pas de latence chez l’individu mais serait potentiellement moins efficace que la génération précédente à contrer l’infection[13]. Un vaccin vivant VZV dans lequel on aurait supprimé ORF63 pourrait induire une forte réponse immune en association avec Oka et serait moins propice à l’établissement d’une phase de latence, et donc de se réactiver et d’engendrer le zona[14]. Ces aspects procurent un avantage certain à ce type de vaccin, c’est pourquoi plusieurs études sont actuellement lancées dans cette direction.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ Mitchell, B., Bloom, C., Cohrs, R., Gilden, D., et Kennedy, P. 2003. Herpes simplex virus-1 and varicella-zoster virus latency in ganglia. Journal of NeuroVirology. 9:194-204.
  2. ↑ Sadzot-Delvaux, C., Di Valentin, E., et Bontems, S. 2006. Le virus de la varicelle et du zona: un alphaherpesvirus pas vraiment comme les autres... Revue Virologie. 10:219-32.
  3. ↑ Sadzot-Delvaux, C., Di Valentin, E., et Bontems, S. 2006. Le virus de la varicelle et du zona: un alphaherpesvirus pas vraiment comme les autres... Revue Virologie. 10:219-32.
  4. ↑ Sadzot-Delvaux, C., Di Valentin, E., et Bontems, S. 2006. Le virus de la varicelle et du zona: un alphaherpesvirus pas vraiment comme les autres... Revue Virologie. 10:219-32.
  5. ↑ Sadzot-Delvaux, C., Di Valentin, E., et Bontems, S. 2006. Le virus de la varicelle et du zona: un alphaherpesvirus pas vraiment comme les autres... Revue Virologie. 10:219-32.
  6. ↑ Cohen, J., Cox, E., Pesnicak, L., Srinivas, S., et Krogmann, T. 2004. The Varicella-Zoster Virus Open Reading Frame 63 Latency-Associated Protein Is Critical for Establishment of Latency. Journal of Virology. p. 11833-11840.
  7. ↑ Cohen, J., Cox, E., Pesnicak, L., Srinivas, S., et Krogmann, T. 2004. The Varicella-Zoster Virus Open Reading Frame 63 Latency-Associated Protein Is Critical for Establishment of Latency. Journal of Virology. p. 11833-11840.
  8. ↑ Cohen, J., Cox, E., Pesnicak, L., Srinivas, S., et Krogmann, T. 2004. The Varicella-Zoster Virus Open Reading Frame 63 Latency-Associated Protein Is Critical for Establishment of Latency. Journal of Virology. p. 11833-11840.
  9. ↑ Cohen, J., Cox, E., Pesnicak, L., Srinivas, S., et Krogmann, T. 2004. The Varicella-Zoster Virus Open Reading Frame 63 Latency-Associated Protein Is Critical for Establishment of Latency. Journal of Virology. p. 11833-11840.
  10. ↑ Zerboni, L., Ku, C-C., Jones, C., Zehnder, J. et Arvin, A. 2005. Varicella-zoster virus infection of human dorsal root ganglia in vivo. Departements of Pediatrics, and Microbiology and Immunology, and Pathology, Stanford University School of Medecine, CA.
  11. ↑ Cohen, J., Cox, E., Pesnicak, L., Srinivas, S., et Krogmann, T. 2004. The Varicella-Zoster Virus Open Reading Frame 63 Latency-Associated Protein Is Critical for Establishment of Latency. Journal of Virology. p. 11833-11840.
  12. ↑ Cohen, J., Cox, E., Pesnicak, L., Srinivas, S., et Krogmann, T. 2004. The Varicella-Zoster Virus Open Reading Frame 63 Latency-Associated Protein Is Critical for Establishment of Latency. Journal of Virology. p. 11833-11840.
  13. ↑ Cohen, J., Cox, E., Pesnicak, L., Srinivas, S., et Krogmann, T. 2004. The Varicella-Zoster Virus Open Reading Frame 63 Latency-Associated Protein Is Critical for Establishment of Latency. Journal of Virology. p. 11833-11840.
  14. ↑ Cohen, J., Cox, E., Pesnicak, L., Srinivas, S., et Krogmann, T. 2004. The Varicella-Zoster Virus Open Reading Frame 63 Latency-Associated Protein Is Critical for Establishment of Latency. Journal of Virology. p. 11833-11840.

--Moreaubeatrice (d) 30 avril 2010 à 20:32 (CEST)Béatrice Moreau UQTR, 30 avril 2010

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