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Une expédition ordonnée par Henri IV et menée par La Ravardière s'installe sur l'île de Cayenne en 1604. Mais elle est détruite quelques années plus tard par les Portugais qui entendent faire respecter le traité de Tordesillas.

L'histoire de la ville de Cayenne commence le 27 novembre 1643, avec la Compagnie de Rouen menée par Charles Poncet de Brétigny (lieutenant-général du roi Louis XIII). Avec 300 hommes, il accoste dans l'anse d'Armire (aujourd'hui Rémire-Montjoly). Après deux jours de marche, il arrive sur une petite butte sur la plaine littorale marécageuse, où vit une tribu d'Amérindiens Galibi. Il en fait l'acquisition auprès de leur chef, Cépérou et il y bâtit le fort Cépérou. Mais les rapports humains avec les Amérindiens sont mauvais et une révolte des Amérindiens éclate, qui va provoquer l'extermination de la colonie et la mort de Charles Poncet de Brétigny[...].

Le 15 octobre 1879 la ville de Cayenne est officiellement créée. Le 11 août 1888, un gigantesque incendie détruit tout le « vieux Cayenne » de l'époque.

Le bagne est définitivement fermé en 1946, sous l'impulsion d'Albert Londres et Gaston Monnerville, La Guyane devient alors un département.

La création du Centre spatial guyanais en 1965 à Kourou change Cayenne, qui acquiert des infrastructures modernes, le port international de Dégrad-Des-Cannes et la modernisation de l'Aéroport international Félix-Éboué.