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Utilisateur:Dr Philippe Degbomont/Zonuline

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Alessio FASANO
Alessio FASANO

La zonuline est une protéine impliquée dans la régulation la perméabilité épithéliale et endothéliale. Elle est notamment produite notamment par les entérocytes de la muqueuse intestinale, en agissant au niveau des jonctions serrées ou tight junction en Anglais[1]. Son rôle physiopathologique spécifique dans bon nombre de maladies est encore mal compris. Le Pr Alessio FASANO, spécialiste mondial reconnu de la zonuline depuis de nombreuses années, propose la perte de la fonction de barrière intestinale, liée à une augmentation de la zonuline, comme une étape essentielle pour initier le processus inflammatoire. Dans la maladie cœliaque et le diabète de type 1, la recherche montre que la gliadine est le déclencheur de la libération de zonuline, entraînant un dysfonctionnement de la barrière intestinale. Dans d'autres maladies inflammatoires chroniques (MIC), l'instigateur spécifique provoquant une libération accrue de zonuline n'est pas connu. La dysbiose du microbiote intestinal peut provoquer la libération de zonuline, entraînant le passage du contenu luminal à travers la barrière épithéliale, entraînant la libération de cytokines pro-inflammatoires. La présence de cytokines renforce finalement la perméabilité, ce qui provoque un afflux massif d’antigènes alimentaires et microbiens, ce qui entraîne l’activation des lymphocytes T. En fonction de la constitution génétique de l'hôte, ces cellules T peuvent rester dans le tractus gastro-intestinal, provoquant une MIC de l'intestin (MICI: maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou une MC: maladie cœliaque) ou migrer vers plusieurs organes différents pour provoquer une MIC systémique. Les recherches utilisant l'acétate de larazotide, un antagoniste de la zonuline, dans des modèles animaux et actuellement dans des essais cliniques, ont non seulement confirmé le rôle pathogène de la zonuline dans de nombreux MIC, mais elles ont également ouvert la possibilité d'un éventuel usage thérapeutique non seulement dans le traitement de la MC, mais aussi dans d'autres MIC dans lesquels un rôle pathogène de la zonuline a été supposé ou prouvé. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre complètement le mécanisme que joue la zonuline dans le développement, la pathogenèse et la progression de plusieurs MIC.

Physiopathologie

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La zonuline est un régulateur de première importance de la fonction de barrière assurée par la cohésion inter-cellulaire au sein des parois épithéliales et endothéliales. Le passage accru d'antigènes à travers une paroi intestinale rendue hyper-perméable, associé à une réponse immunitaire altérée chez les individus génétiquement prédisposés peut éventuellement mener au déclenchement de la maladie, puis à son passage à chronicité, voire à son aggravation progressive. Or, l'incidence de ces maladies inflammatoires chroniques (MIC) dans les pays industrialisés est en augmentation constante depuis les années 50[2], ce qui justifie une meilleure compréhension des mécanismes qui les déclenchent ou les entretiennent. Ces MIC, qu'elles soient allergiques, auto-immunes ou métaboliques nécessitent avant tout une prédisposition génétique de l'individu qui perturbe notamment la réponse immunitaire. Elles dépendent également de divers déclencheurs environnementaux (stress, carences nutritionnelles, infections virales, etc.). Suite à l'importance des facteurs environnementaux, seuls moins de 10% des sujets qui présentent un risque génétique envers une maladie donnée ne vont la déclarer.

Or, dès 2001, on a prouvé que les bactéries commensales de l'intestin avaient un effet sur la perméabilité intestinale[3] et que des modifications de la composition du microbiote peuvent conduire à des MIC. En agissant sur les jonctions serrées (Tigh junction en anglais) qui assurent la cohésion inter-cellulaire, la zonuline est actuellement le seul modulateur physiologique connu de la perméabilité épithéliale, phénomène crucial dans le développement de plusieurs MIC[4]. Ceci explique notamment l'implication de la zonuline, et de l'hyper-perméabilité intestinale[5],[6],[2] qui en découle, dans le développement des (MIC)[7],[8],[9].

Dans des circonstances physiologiques, le passage des antigènes à travers la muqueuse est étroitement contrôlé, ce qui conduit au phénomène de tolérance muqueuse. Mais des stimuli environnementaux peuvent provoquer un déséquilibre du microbiote. Cette dysbiose déclenche la libération excessive de zonuline qui entraîne une hyper-perméabilité intestinale, permettant un passage accru d'antigènes provenant de la lumière intestinale vers la lamina propria. Ces antigènes y activent l'immunité innée sous-muqueuse, provoquant ainsi la libération d'IFN-γ et de TNF-α, ce qui exacerbe l'augmentation de la perméabilité intestinale et de la réponse immunitaire. Cela conduit à un cercle vicieux qui provoque une rupture de tolérance et finalement, l'apparition de MIC chez des individus génétiquement prédisposés. C'est donc le terrain génétique spécifique à chaque individu qui déterminera quel organe ou quel tissu sera éventuellement ciblé par le processus inflammatoire.

La libération de zonuline est induite principalement par des peptides provenant de la gliadine ou de bactéries.

En plus de entérotoxines produites, plusieurs pathogènes entériques, comme Escherichia coli et Salmonella typhi provoquent une libération de zonuline lorsqu'ils sont directement appliqués sur la surface apicale des entérocytes[10].

La gliadine est l'autre déclencheur de la libération de zonuline[11],[12]. La gliadine appliquée sur la surface apicale des entérocytes provoque la libération de zonuline et une augmentation subséquente de la perméabilité. L'augmentation de la perméabilité, mais non la libération de zonuline, a été bloquée par le prétraitement de l'inhibiteur de zonuline AT-1001[11]. Les peptides spécifiques issus de la gliadine sont capables de se lier au récepteur CXCR3 sur la surface apicale des entérocytes entraînant une libération de zonuline dépendante de MyD88[13], molécule clé dans la voie de signalisation des TLR. Le récepteur CXCR3 est également sur-exprimée sur la surface apicale des patients cœliaques[13].

La gliadine est également capable de provoquer une libération de zonuline et de cytokines pro-inflammatoires à partir de macrophages similaire à la réponse observée après une exposition bactérienne[14]. La libération de zonuline par les macrophages est également dépendante de MyD88, mais indépendante de TLR2 et TLR4[13].

La zonuline est impliquée dans de nombreuses MIC. La maladie cœliaque (CD) et le diabète de type 1 (DT1), sont deux pathologies dans lesquelles le rôle de la zonuline a été bien démontrée. Dans les autres MIC la zonuline est augmentée mais le mécanisme précis n’a pas encore été décrit.

La muqueuse intestinale

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La paroi de l'intestin humain est composée d'une seule et fine couche de cellules épithéliales, recouverte d'un mucus protecteur et reposant sur une membrane basale. Quand on calcule sa superficie totale, en déplissant toutes les villosités, on arrive au nombre impressionnant de 400m2 , ce qui représente de loin la plus grande interface entre l'environnement et l'intérieur du corps humain. Une muqueuse intestinale fine comme une feuille de papier à cigarette et possédant une surface d'échange aussi impressionnante nécessite, d'une part, une bonne cohésion entre les cellules épithéliales et, d'autre part un système immunitaire sous-jacent très efficace. C'est ainsi qu'environ 70% du système immunitaire entoure l'intestin, en formant ce que l'on appelle le GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue).

Une telle superficie et une telle finesse sont en rapport avec son rôle primordial qu'est l'assimilation efficace, rapide, mais néanmoins sélective des nutriments. Cette sélectivité est assurée par une cohésion quasi parfaite entre les parois latérales des entérocytes. Le tout est complété par une couche de mucus protecteur, qui a toute son importance également et qui, lorsqu'il est défaillant, participe au développement de diverses pathologies. N'oublions pas que la lumière intestinale possède une flore bactérienne potentiellement dangereuse. La protection contre ces micro-organismes et leurs toxines doit être particulièrement efficace. En outre, les aliments présents dans la lumière intestinales constituent une source importante d'antigènes puissants pour notre organisme.

Les jonctions serrées

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Les cellules épithéliales sont maintenues ensemble par des jonctions serrées, des jonctions adhérentes et des desmosomes[15]. Mais ces jonctions serrées ne constituent pas une barrière imperméable en bloquant le passage paracellulaire à toute macromolécule, de façon stricte et continue. Ce sont par contre des structures dynamiques qui sont impliquées dans la régulation physiologique et pathologique du passage inter-cellulaire d'antigènes, de macro-molécules et de germes intestinaux[16].

Les jonctions serrées sont les complexes de jonction les plus apicaux reliant fermement deux cellules épithéliales ou endothéliales voisines, en assurant l'étanchéité de la paroi. Elles sont constitués de protéines transmembranaires comprenant, entre autres, des occludines[17], claudines[18], molécules d'adhésion jonctionnelle (JAM)[19], tricellulin[20], et angulines[21]. Ces protéines transmembranaires interagissent entre elles et avec des protéines intracellulaires, notamment les zonula occludens (ZO), qui sont ancrées au cytosquelette d'actine. L'interaction des occludines, des claudines, des JAM et des tricellulines entre deux cellules adjacentes et avec les ZO contrôle le passage para-cellulaire.

La régulation des jonctions serrées est essentielle au maintien de l'homéostasie de la barrière, à la fois entre les compartiments corporels et entre le corps et l'environnement externe. Lors d’une inflammation, des cytokines telles que le TNF-α ou l'IFN-γ entraînent une hyper-perméabilité intestinale (Leaky Gut Syndrom en anglais). L'effet du TNF-α sur la barrière intestinale est impliqué dans les maladies inflammatoires de l'intestin, telle que la maladie de Crohn (MC)[22], la maladie du greffon contre l'hôte[23] et la maladie cœliaque (MC)[24]. C'est pour cette raison que l'on prescrit des anti-TNF dans la maladie de Crohn[22].

Les récepteurs transmembranaires Toll-like (TLR) reconnaissent des fragments microbiens (Flagelle, LPS,...) et adaptent la réponse immunitaire. TLR2, exprimé sur la plupart des cellules intestinales, cible aussi bien les bactéries gram-négatives que gram-positives[25]. Sa stimulation[26] exerce un effet protecteur sur la perméabilité intestinale[27].

L'hyper-perméabilité intestinale

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Une hyper-perméabilité intestinale se retrouve dans de nombreuses MIC, dont les maladies inflammatoires de l'intestin ou MICI que sont ma maladie de Crohn (MCr) et la recto-colite ulcéro-hémorragique (RCUH)[28], la maladie cœliaque (CD)[4],[29],[30],[31], les IBS[32], entérocolites nécrosantes[33],[34],[35]. Cette hyper-perméabilité intestinale est également présente lors de poussées de maladie auto-immune (MAI) comme la sclérose en plaques (SEP)[36], la polyarthrite rhumatoïde (PR)[28], le diabète de type 1 (T1D)[37], l'asthme[38],[39]. On la retrouve aussi lors de troubles du spectre autistique (TSA)[40].

Dans des conditions physiologiques normales, la majorité (environ 90%) des antigènes qui traversent l'épithélium intestinal passent par la voie transcellulaire. La voie transcellulaire est régulée et conduit à la dégradation lysosomiale des antigènes en petits peptides non immunogènes. Les 10% restants de protéines traversent l'épithélium par la voie paracellulaire sous forme de protéines intégrales intactes ou de peptides partiellement digérés. Ce passage d'antigènes est étroitement régulé par la modulation de la perméabilité intestinale, ce qui, en conditions normales, permet le développement du phénomène de tolérance antigénique[4].

Par contre une hyper-perméabilité intestinale contribuera au développement de maladies inflammatoires chroniques, à condition que des caractères génétiques le permettent. L'hyper-perméabilité intestinale influence donc le système immunitaire sous-muqueuse[41] en entraînant une augmentation de l' IFN-γ et l' IL-10, particulièrement en présence d'un microbiote anormal[41].

La zonuline: principal régulateur des jonctions serrées

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La Zonula occludens (Zot), une entérotoxine du Vibrio cholera est capable d’ouvrir de manière réversible les jonctions serrées inter-cellulaires[42]. Via une signalisation intracellulaire complexe, elle entraîne le désassemblage des complexes de jonction serrées[43]. De la même façon, la zonuline est capable d'augmenter la perméabilité[42] à la fois du jéjunum et de l' iléon distal[44]. Des souris exposées à la zonuline montrent une augmentation de la perméabilité gastro-duodénale et de l'intestin grêle pendant les 24 heures suivant l'exposition[45]. En cas de maladie cœliaque on observe une augmentation des niveaux de zonuline[30].

La zonuline est la pré-haptoglobine

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La zonuline correspond à pré-HP2 et perd ses effets lorsqu'elle est scindée sous sa forme mature HP2.

Haptoglobine (HP) est une protéine apparue il y a 450 millions d'années chez des poissons osseux[46]. Sa fonction principale est de se lier à l'hémoglobine libre (Hb) afin de prévenir le stress oxydatif. Le complexe HP-Hb est éliminé par les monocytes/macrophages[47]. Chez l’homme, HP se trouve sous 2 formes HP1 et HP2 . HP subit un clivage enzymatique en une chaîne α et β. La chaîne β est identique dans Hp1 et Hp2, alors que la chaîne α existe sous 2 formes, α-1 et α-2, correspondant à HP1 et HP2 , contenant un domaine de contrôle du complément[48],[49]. Donc 3 combinaisons génétiques sont possibles chez l'homme: HP1-1 (HP1 homozygote), Hp2-1 (HP2-1 hétérozygote) et HP2-2 (Hp2 homozygote). Après le clivage de la pré-Hp, les chaînes α et β forment des polymères qui sont la forme fonctionnelle mature de HP.

Avant la découverte de la zonuline en tant que pré-HP2, aucune fonction biologique. Fait intéressant, la HP était historiquement utilisée cliniquement comme marqueur de l’inflammation générale, semblable à la C-réactive protéine (CRP). La découverte de la zonuline en tant que pré-HP2 explique les niveaux élevés de HP au cours de l’inflammation.

Parmi les 23 maladies liés à HP, 11 se sont révélées plus fréquentes chez les patients présentant le génotype HP2-1 ou HP2-2 64. Le phénotype HP2-2 a également été associée à un pronostic plus mauvais des maladies infectieuses telles que le VIH[50] et la tuberculose[51]. HP2 a également été associé à des troubles auto-immuns, comme la maladie cœliaque[45],[52] ou maladie de Crohn MCr[53],[54], à des troubles neurologiques tels que l'épilepsie[55] ou la schizophrénie[56], ainsi qu'à des complications du diabète (néphropathie[57] et rétinopathie[58]), ainsi que la maladie de Chagas[59],[60].

Diagnostic

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Les dosages sériques ou fécaux de la Zonuline sont un indicateur fonctionnel de la perméabilité intestinale. Sa surproduction est mise en cause, entre autres, dans les maladies auto-immunes et inflammatoires[61],[62].

Traitements

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Sa production peut se voir accrue en cas d'exposition à des agents pathogènes, des pesticides, des bactéries, des perturbateurs endocriniens ou en cas d'alimentation non adaptée.

Pathologies impliquées

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Troubles auto-immuns

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Maladie cœliaque

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La MC est une entéropathie auto-immune déclenchée par l'ingestion de grains contenant du gluten chez des individus génétiquement prédisposés. La MC est une maladie génétique complexe dans laquelle de nombreuses associations de gènes ont été identifiées. Le statut HLA a été identifié comme représentant jusqu'à 40% de la charge génétique. La présence de DQ2 ou de DQ8 est nécessaire mais non suffisante pour développer une MC, car environ 40% de la population en général a également DQ2 ou DQ8. L'ingestion de gluten chez les patients atteints de MC provoque la destruction des villosités intestinales. Le diagnostic repose sur un dépistage sérologique montrant la présence d’auto-anticorps anti-enzyme transglutaminase tissulaire, suivie d'une endoscopie supérieure avec biopsie duodénale montrant une entéropathie auto-immune cœliaque typique caractérisée par la présence de lymphocytes intraépithéliaux, une hyperplasie dans les cryptes et un émoussement des villosités. Les options thérapeutiques actuelles se limitent au régime sans gluten (RSG). Le RSG permet à la muqueuse intestinale de guérir et à l’architecture des villosités de revenir à la normale dans de nombreux cas. La MC est une maladie systémique qui peut toucher de nombreux organes et provoquer plusieurs symptômes extra-intestinaux.

Le gluten est une molécule complexe composée de gliadine et de gluténines. La gliadine est une sous-unité de la protéine gluten qui se trouve dans le blé, le seigle et l’orge. Des recherches approfondies ont permis d'identifier au moins 50 épitopes toxiques. Leurs effets incluent la cytotoxicité, l'immunomodulation et la perturbation de la barrière. Le fragment d'α-gliadine a été cartographié avec des domaines spécifiques exerçant différents effets sur le corps. Le peptide 31-43 exerce un effet cytotoxique, le 57-89 (appelé 33mer) exerce un effet immunomodulateur, le 111-130 et le 151-170 sont capables de se lier à CXCR3 et de libérer la zonuline 88 et que le 261-277 provoque la libération d'interleukine 8 (IL-8)[63].

La MC a été utilisée comme trouble modèle pour étudier l’effet de la zonuline puisque son implication dans le développement et la pathogenèse de la maladie ont été bien documentées[4],[6],[11],[12],[13],[29],[30],[64],[65],[66],[67],[68]. Chez les patients CD, la zonuline est produite après l'ingestion de gluten[29]. La libération de zonuline peut être mesurée à la fois chez les patients CD en rémission et chez les témoins sains, bien que chez les témoins en bonne santé, le niveau de libération de zonuline soit faible et étroitement régulé, la zonuline revenant à son niveau initial dans les 20 minutes[29]. À l'inverse, les patients CD présentaient une libération de zonuline beaucoup plus robuste et prolongée après la stimulation par la gliadine 34, suivie d'une augmentation significative de la perméabilité intestinale. La libération de zonuline et l'augmentation subséquente de la perméabilité intestinale ont été bloquées à l'aide de l'antagoniste de la zonuline AT-1001[29]. Les patients CD en rémission complète sans stimulation par de la gliadine avaient des taux sanguins de zonuline augmentés et corrélés à une augmentation de la perméabilité par rapport aux témoins sains[29].

AT1001 (acétate de Larazotide) est un peptide synthétique de 8 acides aminés antagoniste de la voie de la zonuline[69]. Des essais pré-cliniques ont montré l' acétate de larazotide pour être en mesure d'empêcher l'activité de la zonuline[9],[70],[71]. Les résultats des essais cliniques de phase II ont montré que, suite à une provocation au gluten, l'acétate de larazotide est capable de diminuer la perméabilité, de diminuer de 100 fois les symptômes gastro-intestinaux et extra-intestinaux et de bloquer l'augmentation des anticorps tTG[72],[73]. En outre, une étude menée sur des patients présentant des symptômes persistants malgré le respect d'un RSG strict a montré que le larazotide pouvait réduire leurs symptômes[74]. Il est entré dans la phase III des essais cliniques chez les patients CD.

Diabète de type 1

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Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune provoquée par la destruction de la cellule β du pancréas productrice d'insuline[75]. La pathogénie exacte du DT1 n’est pas complètement comprise, mais des facteurs génétiques et environnementaux semblent être en jeu. Le DT1 partage une association génétique avec CD avec le locus HLA, en particulier HLA DQ2 et DQ8. Le déclencheur du DT1 n’a pas été découvert, mais de nombreux facteurs environnementaux possibles ont été examinés, bien qu’aucun d’entre eux n’ait été confirmé en tant qu’agent causal clair du DT1. Le DT1 présente des défis pathogènes similaires aux autres troubles auto-immuns, car le déclencheur environnemental doit franchir la barrière intestinale et interagir avec le système immunitaire. Les symptômes gastro-intestinaux chez les patients DT1 ont été bien documentés, mais ils seraient dus à une altération de la motilité intestinale consécutive à une neuropathie autonome[76]. Des études récentes ont décrit une augmentation de la perméabilité intestinale pour éliminer ces symptômes gastro-intestinaux et le développement du DT1[77],[78]. Ces études, y compris celles menées chez des rats à tendance biochimique prédisposés au diabète (BBDP), qui développent spontanément un DT1, suggèrent un rôle pathogène possible des défauts de la barrière intestinale dans le DT1. Les rats BBDP ont une augmentation de la perméabilité intestinale dans l'intestin grêle (mais pas dans le côlon), ce qui précède la perte de tolérance au glucose d'au moins un mois[79]. De plus, l'analyse histologique des cellules des îlots pancréatiques au moment de la perte de la fonction barrière était normale[79]. Ces études montrent que la perte de la fonction de barrière intestinale se produit avant les dommages histologiques ou la perte de tolérance au glucose observés chez les DT1. Des expériences ultérieures ont confirmé ces résultats et ont montré que la perméabilité intestinale accrue était dépendante de la zonuline[80]. En outre, l' administration orale de l'AT1001 de blocage de la zonuline (acétate d'larazotide) chez les rats BBDP corriger le défaut d'étanchéité à l'intestin et réduit l'incidence du diabète[80].

L'implication de la zonuline dans le DT1 observée chez les rats BBDP a été confirmée par des études chez l'homme montrant que 50% environ des patients DT1 ont présenté une augmentation des taux de zonuline sérique, certains d'entre eux montrant ces modifications dans la phase prédiabétique de la maladie[81]. Fait intéressant, un sous-ensemble (environ 25%) de parents au premier degré de patients atteints de DT1 a également présenté une augmentation de la zonuline sérique[82]. Ces données suggèrent que la zonuline pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse du DT1 chez un sous-groupe de patients.

Maladie inflammatoire de l'intestin

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Il a été démontré que l’augmentation de la perméabilité intestinale joue un rôle crucial dans la pathogenèse de la DPC et de la CU[83],[84],[85],[86],[87]. On a montré une relation directe entre l'augmentation de la perméabilité de l'intestin grêle et le développement d'une colite. Le traitement avec l'inhibiteur de zonuline AT-1001 a entraîné une réduction significative de la gravité de la colite[88]. L'augmentation de la perméabilité de l'intestin grêle aux antigènes bactériens ou alimentaires active le système immunitaire sous-jacent dont certaines cellules migrent vers le gros intestin où elles provoquent une colite plus grave. Par conséquent, la restauration d'une fonction normale de barrière de l'intestin grêle peut constituer un traitement efficace contre la colite.

Sclérose en plaque

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Les patients atteints de sclérose en plaques (SEP) présentent une perméabilité accrue des barrières hémato-encéphalique (BHE) et intestinale. Les patients atteints de SEP présentent une augmentation des taux de zonuline sérique, mais uniquement lors des poussées[81]. Le modèle expérimental d'encéphalomyélite auto-immune (EAE) chez la souris démontre que la perméabilité et la zonuline intestinales augmentent avant l'apparition des symptômes neurologiques, y suggérant son rôle crucial[89].

Troubles métaboliques et obésité

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Obésité

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L’obésité a récemment été associée à une inflammation chronique[90],[91],[92]. Dans un modèle de souris obésité, une augmentation de la perméabilité intestinale et de l'absorption des macromolécules a été observée[93]. En outre, les patients obèses risquent de développer des complications secondaires, telles qu'un taux de cholestérol élevé, un diabète de type 2 (DT2), une maladie coronarienne, une hypertension artérielle et un accident vasculaire cérébral. Trois études ont montré que le taux de zonuline sérique était augmenté chez les sujets obèses par rapport aux sujets non obèses[94],[95],[96]. Zak-Golab et al. ont montré une corrélation entre les bactéries totales et les taux sériques de zonuline. Ils suggèrent que le microbiote intestinal peut entraîner une augmentation des niveaux de zonuline, avec une perméabilité intestinale anormale à l'endotoxine (lipopolysaccharide - LPS) et, finalement, une micro-inflammation observée lors de l'obésité[95].

Des preuves ont également été fournies suggérant que la zonuline est non seulement associée à l'obésité, mais également à ses complications métaboliques. La zonuline sérique a été augmentée chez les patients atteints de DT2[96],[97], et il a été suggéré, par une analyse multivariée, que la relation entre la sensibilité à l'insuline et la zonuline sérique puisse être modulée par l'IL-6[94]. Il est intéressant de noter que le promoteur de la zonuline est sous le contrôle de l'IL-6[98] et que, par conséquent, la modulation de la zonuline par l'IL-6 peut être liée mécaniquement à son expression. En outre, la zonuline sérique était augmentée chez les enfants obèses atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) par rapport aux enfants obèses sans NAFLD et en corrélation avec la sévérité de la stéatose[99].

Syndrome des ovaires polykystiques

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Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (PCOS en anglais) est une endocrinopathie chez les femmes en âge de procréer, due à des taux élevés d'androgènes. Il a été rapporté que la constitution génétique et l'environnement contribuent tous deux au développement du SOPK[100]. La majorité des femmes atteintes du SOPK sont en surpoids et résistent à l'insuline. Il est bien décrit que le SOPK se caractérise par un état d'inflammation chronique. Des études ont suggéré une augmentation de la zonuline associée à une altération de la perméabilité intestinale[101] en tant qu'éléments pathogènes clés, ainsi que du microbiote intestinal, pour le développement du SOPK[102].

Maladies pulmonaires

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En plus du tractus gastro-intestinal, le poumon est une autre surface muqueuse où la fonction altérée des jonctions serrées peut jouer un rôle dans diverses maladies. Les mécanismes d'inflammation des voies respiratoires ne sont pas encore complètement établis.

Lésion pulmonaire aiguë

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Des fuites du contenu plasmatique dans les poumons sont observées dans les cas de lésions pulmonaires aiguës et de syndrome de détresse respiratoire aiguë[103]. Zonulin a été impliqué dans le désassemblage des jonctions serrées du poumon dans l’ALI[104]. Le blocage de la voie de zonuline par AT-1001 ou par la zonuline anticorps neutralisants a réduit la gravité de ALI[104]. En outre, à la fois la zonuline et son peptide agoniste, AT-1002, l' intensification de ALI et augmentation de la perméabilité pulmonaire. On pense que le mécanisme passe par l'activation du complément dépendant de la zonuline dans les poumons[104].

Asthme

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Outre l'augmentation de la perméabilité pulmonaire, la perméabilité intestinale a également été impliquée dans d'autres maladies pulmonaires comme l'asthme[38][39]. Les données préliminaires suggèrent qu’un sous-groupe de patients asthmatiques présente une augmentation des taux de zonuline sérique et que 40% environ ont une perméabilité intestinale accrue[4].

Ces données suggèrent que les muqueuses pulmonaire et intestinale pourraient être des voies par lesquelles des antigènes spécifiques peuvent accéder à la sous-muqueuse, une exposition ultérieure au système immunitaire entraînant une inflammation des poumons.

Maladies cardiaques

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Maladie de l'artère coronaire

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La maladie coronarienne est une cause majeure de décès dans le monde. Plusieurs études ont montré un lien entre les agents pathogènes infectieux et la coronaropathie[105],[106],[107]. En outre, des entérobactéries ont été détectées dans des biopsies de plaques d'athérosclérose. Il a été démontré que les patients atteints de coronaropathie présentaient une augmentation des taux sériques de zonuline et d’ entérobactéries dans le sang[108]. Ces données suggèrent que la translocation bactérienne dépendant de la zonuline peut entraîner une augmentation des taux de bactéries dans la circulation, avec l'apparition subséquente de la plaque d'athérosclérose conduisant à la coronaropathie.

Troubles neurologiques

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La BHE est formée de cellules endothéliales et sépare le sang en circulation du cerveau. Étant donné que la zonuline peut également moduler les jonctions serrées endothéliales, il a été supposé que la dérégulation de la zonuline pourrait être impliquée dans la pathogenèse des troubles neurologiques.

Il a également été démontré que Zonulin était impliqué dans des tumeurs cérébrales, en particulier des gliomes[109],[110]. Skardelly et al. ont montré une augmentation de l’expression de la zonuline dans les gliomes, corrélée au degré de malignité et à la dégradation de la BHE[110]. Des études in vitro sur une lignée de cellules de gliome ont montré que la zonuline était exprimée en quantités élevées par rapport aux cellules témoins non-gliomes[109]. De plus, il a été démontré que la zonuline induisait la transmigration des cellules progénitrices neuronales à travers la BHE[109].

Maladies infectieuses systémiques

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Septicémie

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La dysfonction de la barrière intestinale a été impliquée dans la pathogenèse et la progression de la septicémie. Yoseph et al. ont montré dans un modèle expérimental de sepsis que l'expression des protéines à jonction serrée est altérée[111]. Chez les patients atteints de septicémie, les taux de zonuline sérique ont augmenté[112]. septicémies post-chirurgicale continue d'être une complication fréquente malgré les progrès des techniques chirurgicales et les soins périopératoires. On a émis l'hypothèse que la zonuline pourrait être un facteur clé de la septicémie postopératoire[113]. Liu et al . ont décrit comment les traitements avec des probiotiques peuvent réduire la septicémie postopératoire et sont corrélés à une diminution des taux sériques de zonuline[113]. Ces données suggèrent qu'une augmentation de la libération de zonuline par les entérocytes entraîne la migration de bactéries à travers l'épithélium, ce qui peut entraîner une septicémie.

HIV

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L'intestin joue un rôle essentiel dans l'immuno-pathogenèse du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)[114],[115],[116]. La diminution des niveaux de zonuline était corrélée à une mortalité accrue chez les patients VIH[117]. Les traitements par maraviroc et raltegracir (antagoniste de récepteur de CCR5 et inhibiteur de l' intégrase) augmentent la zonuline[118]. Ces données combinées suggèrent que la voie de la zonuline dans sa fonction d'immunité innée peut protéger contre l'infection par le VIH.

Maladies intestinales

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Syndrome de l'intestin irritable

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La physiopathologie menant au développement du syndrome du côlon irritable (SII) est inconnue, mais il a été rapporté que les patients atteints du SII avaient une perméabilité intestinale accrue[32]. Des données récentes montrent des patients atteints d'IBS associée à la diarrhée (IBS-D) ayant augmenté les niveaux de zonuline sérique 144. Les surnageants fécaux dilués de patients humains atteints du SCI-D ont augmenté la perméabilité de la muqueuse de la souris lorsqu’ils ont été ajoutés à la surface apicale. En outre,patients IBS-D qui portent soit le génotype HLA-DQ2 ou DQ8 ont augmenté perméabilité intestinale rapport à IBS-D qui ne portent pas un de ces génotypes HLA[119]. Prises ensemble, ces données suggèrent que la signalisation de la zonuline via PAR2 pourrait être impliquée dans la pathogenèse de l'IBS-D.

Sensibilité non-cœliaque au gluten

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La sensibilité non-cœliaque au gluten (SNCG) est une maladie récemment décrite qui présente des signes cliniques similaires à la maladie cœliaque (MC) mais sans provoquer les dommages intestinaux caractéristiques de la MC [120]. On a signalé que les patients atteints de SNCG pourraient avoir une augmentation de la perméabilité intestinale après une exposition au gluten[31] et une élévation de la zonuline sérique[121].

Entéropathie environnementale

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L'entéropathie environnementale (EE) est une maladie d'étiologie inconnue dans les pays en développement. L'hypothèse est que l'exposition constante aux agents infectieux dans l'intestin proximal entraîne une augmentation de la perméabilité intestinale, un excès de macromolécules et un trafic d'endotoxines qui déclenchent une inflammation chronique conduisant à une entéropathie qui ressemble structurellement à la MC. Comme dans le cas de la MC, l’entéropathie entraîne une diminution de l’absorption des nutriments essentiels, entraînant éventuellement un retard de croissance. Nous avons récemment montré que les taux sériques de zonuline et d’autres marqueurs du dysfonctionnement de la barrière étaient corrélés au retard de croissance chez les patients EE[122]. Ces données ont fourni des preuves supplémentaires qu'une perte fonctionnelle de la fonction de barrière pourrait jouer un rôle clé dans la physiopathologie et l'EE.

Entérocolite nécrosante

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L'entérocolite nécrosante est une maladie dévastatrice qui affecte les prématurés, entraînant une translocation bactérienne provoquant une infection locale, une inflammation et éventuellement une nécrose de l'intestin. Des modifications de l'expression et de la localisation des protéines des jonctions serrées ont été décrites dans plusieurs études [33],[34],[35],[123],[124]. Une étude récente démontre le rôle de la zonuline. Le traitement de cellules Caco2 avec le probiotique bifidobacterium avant leur exposition au LPS a diminué la libération de zonuline et préservé la compétence des jonctions serrées[125].

Voir aussi

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Références

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  1. ↑ Alessio Fasano, « Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications », Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association, vol. 10, no 10,‎ , p. 1096–1100 (ISSN 1542-7714, PMID 22902773, PMCID PMC3458511, DOI 10.1016/j.cgh.2012.08.012, lire en ligne, consulté le )
  2. ↑ a et b Bach JF. Effet des infections sur la susceptibilité aux maladies auto-immunes et allergiques . N Engl J Med 2002; 347 : 911-20; PMID: 12239261; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra020100 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  3. ↑ Garcia-Lafuente A, Antolin M, Guarner F, Crespo E, Malagelada JR.. Modulation of colonic barrier function by the composition of the commensal flora in the rat. Gut 2001; 48:503-7; PMID:11247894; http://dx.doi.org/10.1136/gut.48.4.503 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  4. ↑ a b c d et e Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev 2011; 91:151-75; PMID:21248165; http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2008 [PubMed] [CrossRef]
  5. ↑ Arrieta MC, Bistritz L, Meddings JB .. Altérations de la perméabilité intestinale . Gut 2006; 55 : 1512-20; PMID: 16966705; http://dx.doi.org/10.1136/gut.2005.085373 [ Article gratuit de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  6. ↑ a et b Fasano A, Shea-Donohue T.. Mechanisms of disease: the role of intestinal barrier function in the pathogenesis of gastrointestinal autoimmune diseases. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2:416-22; PMID:16265432; http://dx.doi.org/10.1038/ncpgasthep0259 [PubMed] [CrossRef]
  7. ↑ Arrieta MC, Madsen K, Doyle J, Meddings J.. Reducing small intestinal permeability attenuates colitis in the IL10 gene-deficient mouse. Gut 2009; 58:41-8; PMID:18829978; http://dx.doi.org/10.1136/gut.2008.150888 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  8. ↑ Visser JT, Lammers K, Hoogendijk A, Boer MW, Brugman S, Beijer-Liefers S, Zandvoort A, Harmsen H, Welling G, Stellaard F, et al. Restoration of impaired intestinal barrier function by the hydrolysed casein diet contributes to the prevention of type 1 diabetes in the diabetes-prone BioBreeding rat. Diabetologia 2010; 53:2621-8; PMID:20853098; http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1903-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  9. ↑ a et b Watts T, Berti I, Sapone A, Gerarduzzi T, Not T, Zielke R, Fasano A.. Role of the intestinal tight junction modulator zonulin in the pathogenesis of type I diabetes in BB diabetic-prone rats. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:2916-21; PMID:15710870; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0500178102 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  10. ↑ El Asmar R, Panigrahi P, Bamford P, Berti I, Not T, Coppa GV, Catassi C, Fasano A.. Host-dependent zonulin secretion causes the impairment of the small intestine barrier function after bacterial exposure. Gastroenterology 2002; 123:1607-15; PMID:12404235; http://dx.doi.org/10.1053/gast.2002.36578 [PubMed] [CrossRef]
  11. ↑ a b et c Clemente MG, De Virgiliis S, Kang JS, Macatagney R, Musu MP, Di Pierro MR, Drago S, Congia M, Fasano A.. Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier function. Gut 2003; 52:218-23; PMID:12524403; http://dx.doi.org/10.1136/gut.52.2.218 [PMC free article][PubMed] [CrossRef]
  12. ↑ a et b Thomas KE, Sapone A, Fasano A, Vogel SN.. Gliadin stimulation of murine macrophage inflammatory gene expression and intestinal permeability are MyD88-dependent: role of the innate immune response in Celiac disease. J Immunol 2006; 176:2512-21; PMID:16456012; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.176.4.2512 [PubMed] [CrossRef]
  13. ↑ a b c et d Lammers KM, Lu R, Brownley J, Lu B, Gerard C, Thomas K, Rallabhandi P, Shea-Donohue T, Tamiz A, Alkan S, et al. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology 2008; 135:194-204 e3; PMID:18485912; http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2008.03.023 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  14. ↑ Thomas KE, Sapone A, Fasano A, Vogel SN.. Gliadin stimulation of murine macrophage inflammatory gene expression and intestinal permeability are MyD88-dependent: role of the innate immune response in Celiac disease. J Immunol 2006; 176:2512-21; PMID:16456012; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.176.4.2512 [PubMed] [CrossRef]
  15. ↑ Farquhar MG, Palade GE.. Junctional complexes in various epithelia. J Cell Biol 1963; 17:375-412; PMID:13944428; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.17.2.375 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  16. ↑ Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat Rev Immunol 2009; 9:799-809; PMID:19855405; http://dx.doi.org/10.1038/nri2653 [PubMed] [CrossRef]
  17. ↑ Furuse M, Hirase T, Itoh M, Nagafuchi A, Yonemura S, Tsukita S.. Occludin: a novel integral membrane protein localizing at tight junctions. J Cell Biol 1993; 123:1777-88; PMID:8276896; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.123.6.1777 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  18. ↑ Furuse M, Fujita K, Hiiragi T, Fujimoto K, Tsukita S.. Claudin-1 and -2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin. J Cell Biol 1998; 141:1539-50; PMID:9647647; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.141.7.1539 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  19. ↑ Martin-Padura I, Lostaglio S, Schneemann M, Williams L, Romano M, Fruscella P, Panzeri C, Stoppacciaro A, Ruco L, Villa A, et al. Junctional adhesion molecule, a novel member of the immunoglobulin superfamily that distributes at intercellular junctions and modulates monocyte transmigration. J Cell Biol 1998; 142:117-27; PMID:9660867; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.142.1.117 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  20. ↑ Ikenouchi J, Furuse M, Furuse K, Sasaki H, Tsukita S, Tsukita S.. Tricellulin constitutes a novel barrier at tricellular contacts of epithelial cells. J Cell Biol 2005; 171:939-45; PMID:16365161; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200510043 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  21. ↑ Higashi T, Tokuda S, Kitajiri S, Masuda S, Nakamura H, Oda Y, Furuse M.. Analysis of the ‘angulin’ proteins LSR, ILDR1 and ILDR2–tricellulin recruitment, epithelial barrier function and implication in deafness pathogenesis. J Cell Sci 2013; 126:966-77; PMID:23239027; http://dx.doi.org/10.1242/jcs.116442 [PubMed] [CrossRef]
  22. ↑ a et b Noth R, Stuber E, Hasler R, Nikolaus S, Kuhbacher T, Hampe J, Bewig B, Schreiber S, Arlt A.. Anti-TNF-α antibodies improve intestinal barrier function in Crohn's disease. J Crohns Colitis 2012; 6:464-9; PMID:22398062; http://dx.doi.org/10.1016/j.crohns.2011.10.004 [PubMed] [CrossRef]
  23. ↑ Brown GR, Lindberg G, Meddings J, Silva M, Beutler B, Thiele D.. Tumor necrosis factor inhibitor ameliorates murine intestinal graft-vs.-host disease. Gastroenterology 1999; 116:593-601; PMID:10029618; http://dx.doi.org/10.1016/S0016-5085(99)70181-2 [PubMed] [CrossRef]
  24. ↑ Marafini I, Monteleone I, Di Fusco D, Cupi ML, Paoluzi OA, Colantoni A, Ortenzi A, Izzo R, Vita S, De Luca E, et al. TNF-α Producing Innate Lymphoid Cells (ILCs) Are Increased in Active Celiac Disease and Contribute to Promote Intestinal Atrophy in Mice. PLoS One 2015; 10:e0126291; PMID:25950701; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0126291 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  25. ↑ Cario E, Rosenberg IM, Brandwein SL, Beck PL, Reinecker HC, Podolsky DK.. Lipopolysaccharide activates distinct signaling pathways in intestinal epithelial cell lines expressing Toll-like receptors. J Immunol 2000; 164:966-72; PMID:10623846; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.164.2.966 [PubMed] [CrossRef]
  26. ↑ Cario E, Gerken G, Podolsky DK.. Toll-like receptor 2 enhances ZO-1-associated intestinal epithelial barrier integrity via protein kinase C. Gastroenterology 2004; 127:224-38; PMID:15236188; http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2004.04.015 [PubMed] [CrossRef]
  27. ↑ Cario E, Gerken G, Podolsky DK.. Toll-like receptor 2 controls mucosal inflammation by regulating epithelial barrier function. Gastroenterology 2007; 132:1359-74; PMID:17408640; http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2007.02.056 [PubMed] [CrossRef]
  28. ↑ a et b Mielants H, De Vos M, Goemaere S, Schelstraete K, Cuvelier C, Goethals K, Maertens M, Ackerman C, Veys EM.. Intestinal mucosal permeability in inflammatory rheumatic diseases. II. Role of disease. J Rheumatol 1991; 18:394-400; PMID:1906939 [PubMed]
  29. ↑ a b c d e et f Drago S, El Asmar R, Di Pierro M, Grazia Clemente M, Tripathi A, Sapone A, Thakar M, Iacono G, Carroccio A, D'Agate C, et al. Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol 2006; 41:408-19; PMID:16635908; http://dx.doi.org/10.1080/00365520500235334 [PubMed] [CrossRef]
  30. ↑ a b et c Fasano A, Not T, Wang W, Uzzau S, Berti I, Tommasini A, Goldblum SE.. Zonulin, a newly discovered modulator of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease. Lancet 2000; 355:1518-9; PMID:10801176; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02169-3 [PubMed] [CrossRef]
  31. ↑ a et b Hollon J, Puppa EL, Greenwald B, Goldberg E, Guerrerio A, Fasano A.. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients 2015; 7:1565-76; PMID:25734566; http://dx.doi.org/10.3390/nu7031565 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  32. ↑ a et b Camilleri M, Gorman H.. Intestinal permeability and irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2007; 19:545-52; PMID:17593135; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2982.2007.00925.x [PubMed] [CrossRef]
  33. ↑ a et b Bergmann KR, Liu SX, Tian R, Kushnir A, Turner JR, Li HL, Chou PM, Weber CR, De Plaen IG.. Bifidobacteria stabilize claudins at tight junctions and prevent intestinal barrier dysfunction in mouse necrotizing enterocolitis. Am J Pathol 2013; 182:1595-606; PMID:23470164; http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.01.013 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  34. ↑ a et b Clark JA, Doelle SM, Halpern MD, Saunders TA, Holubec H, Dvorak K, Boitano SA, Dvorak B.. Intestinal barrier failure during experimental necrotizing enterocolitis: protective effect of EGF treatment. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 291:G938-49; PMID:16798726; http://dx.doi.org/10.1152/ajpgi.00090.2006 [PubMed] [CrossRef]
  35. ↑ a et b Hogberg N, Stenback A, Carlsson PO, Wanders A, Lilja HE.. Genes regulating tight junctions and cell adhesion are altered in early experimental necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 2013; 48:2308-12; PMID:24210204; http://dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2013.06.027 [PubMed] [CrossRef]
  36. ↑ Yacyshyn B, Meddings J, Sadowski D, Bowen-Yacyshyn MB.. Multiple sclerosis patients have peripheral blood CD45RO+ B cells and increased intestinal permeability. Dig Dis Sci 1996; 41:2493-8; PMID:9011463; http://dx.doi.org/10.1007/BF02100148 [PubMed] [CrossRef]
  37. ↑ Mooradian AD, Morley JE, Levine AS, Prigge WF, Gebhard RL.. Abnormal intestinal permeability to sugars in diabetes mellitus. Diabetologia 1986; 29:221-4; PMID:3519337; http://dx.doi.org/10.1007/BF00454879 [PubMed] [CrossRef]
  38. ↑ a et b Benard A, Desreumeaux P, Huglo D, Hoorelbeke A, Tonnel AB, Wallaert B.. Increased intestinal permeability in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:1173-8; PMID:8648009; http://dx.doi.org/10.1016/S0091-6749(96)70181-1 [PubMed] [CrossRef]
  39. ↑ a et b Hijazi Z, Molla AM, Al-Habashi H, Muawad WM, Molla AM, Sharma PN.. Intestinal permeability is increased in bronchial asthma. Arch Dis Child 2004; 89:227-9; PMID:14977697; http://dx.doi.org/10.1136/adc.2003.027680 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  40. ↑ D'Eufemia P, Celli M, Finocchiaro R, Pacifico L, Viozzi L, Zaccagnini M, Cardi E, Giardini O.. Abnormal intestinal permeability in children with autism. Acta Paediatr 1996; 85:1076-9; PMID:8888921; http://dx.doi.org/10.1111/j.1651-2227.1996.tb14220.x [PubMed] [CrossRef]
  41. ↑ a et b Boirivant M, Amendola A, Butera A, Sanchez M, Xu L, Marinaro M, Kitani A, Di Giacinto C, Strober W, Fuss IJ.. A transient breach in the epithelial barrier leads to regulatory T-cell generation and resistance to experimental colitis. Gastroenterology 2008; 135:1612-23 e5; PMID:18765239; http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2008.07.028 [PubMed] [CrossRef]
  42. ↑ a et b Fasano A, Baudry B, Pumplin DW, Wasserman SS, Tall BD, Ketley JM, Kaper JB.. Vibrio cholerae produces a second enterotoxin, which affects intestinal tight junctions. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:5242-6; PMID:2052603; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.88.12.5242 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  43. ↑ Fasano A, Uzzau S, Fiore C, Margaretten K.. The enterotoxic effect of zonula occludens toxin on rabbit small intestine involves the paracellular pathway. Gastroenterology 1997; 112:839-46; PMID:9041245; http://dx.doi.org/10.1053/gast.1997.v112.pm9041245 [PubMed] [CrossRef]
  44. ↑ Wang W, Uzzau S, Goldblum SE, Fasano A.. Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. J Cell Sci 2000; 113 Pt 24:4435-40; PMID:11082037 [PubMed]
  45. ↑ a et b Tripathi A, Lammers KM, Goldblum S, Shea-Donohue T, Netzel-Arnett S, Buzza MS, Antalis TM, Vogel SN, Zhao A, Yang S, et al. Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin-2. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:16799-804; PMID:19805376; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906773106 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  46. ↑ Wicher KB, Fries E.. Haptoglobin, a hemoglobin-binding plasma protein, is present in bony fish and mammals but not in frog and chicken. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:4168-73; PMID:16537503; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0508723103 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  47. ↑ Asleh R, Marsh S, Shilkrut M, Binah O, Guetta J, Lejbkowicz F, Enav B, Shehadeh N, Kanter Y, Lache O, et al. Genetically determined heterogeneity in hemoglobin scavenging and susceptibility to diabetic cardiovascular disease. Circ Res 2003; 92:1193-200; PMID:12750308; http://dx.doi.org/10.1161/01.RES.0000076889.23082.F1 [PubMed] [CrossRef]
  48. ↑ Kurosky A, Barnett DR, Lee TH, Touchstone B, Hay RE, Arnott MS, Bowman BH, Fitch WM.. Covalent structure of human haptoglobin: a serine protease homolog. Proc Natl Acad Sci U S A 1980; 77:3388-92; PMID:6997877; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3388 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  49. ↑ Polticelli F, Bocedi A, Minervini G, Ascenzi P.. Human haptoglobin structure and function–a molecular modelling study. FEBS J 2008; 275:5648-56; PMID:18959750; http://dx.doi.org/10.1111/j.1742-4658.2008.06690.x [PubMed] [CrossRef]
  50. ↑ Delanghe JR, Langlois MR, Boelaert JR, Van Acker J, Van Wanzeele F, van der Groen G, Hemmer R, Verhofstede C, De Buyzere M, De Bacquer D, et al. Haptoglobin polymorphism, iron metabolism and mortality in HIV infection. AIDS 1998; 12:1027-32; PMID:9662199; http://dx.doi.org/10.1097/00002030-199809000-00010 [PubMed] [CrossRef]
  51. ↑ Kasvosve I, Gomo ZA, Mvundura E, Moyo VM, Saungweme T, Khumalo H, Gordeuk VR, Boelaert JR, Delanghe JR, De Bacquer D, et al. Haptoglobin polymorphism and mortality in patients with tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4:771-5; PMID:10949330 [PubMed]
  52. ↑ Papp M, Foldi I, Nemes E, Udvardy M, Harsfalvi J, Altorjay I, Mate I, Dinya T, Varvolgyi C, Barta Z, et al. Haptoglobin polymorphism: a novel genetic risk factor for celiac disease development and its clinical manifestations. Clinical Chemistry 2008; 54:697-704; PMID:18258668; http://dx.doi.org/10.1373/clinchem.2007.098780 [PubMed] [CrossRef]
  53. ↑ Papp M, Lakatos PL, Palatka K, Foldi I, Udvardy M, Harsfalvi J, Altorjay I, Mate I, Dinya T, Varvolgyi C, et al. Haptoglobin polymorphisms are associated with Crohn's disease, disease behavior, and extraintestinal manifestations in Hungarian patients. Dig Dis Sci 2007; 52:1279-84; PMID:17357835; http://dx.doi.org/10.1007/s10620-006-9615-1 [PubMed] [CrossRef]
  54. ↑ Vanuytsel T, Vermeire S, Cleynen I.. The role of Haptoglobin and its related protein, Zonulin, in inflammatory bowel disease. Tissue Barriers 2013; 1:e27321; PMID:24868498; http://dx.doi.org/10.4161/tisb.27321 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  55. ↑ Gloria-Bottini F, Lucarelli P, Saccucci P, Cozzoli E, Cerminara C, Curatolo P, Bottini E.. Genetic polymorphism and idiopathic generalized epilepsy. Evidence of interaction between haptoglobin and ACP1 systems. Neuropediatrics 2008; 39:357-8; PMID:19569003; http://dx.doi.org/10.1055/s-0029-1202834 [PubMed] [CrossRef]
  56. ↑ Maes M, Delanghe J, Bocchio Chiavetto L, Bignotti S, Tura GB, Pioli R, Zanardini R, Altamura CA, et al. Haptoglobin polymorphism and schizophrenia: genetic variation on chromosome 16. Psychiatry Res2001; 104:1-9; PMID:11600184; http://dx.doi.org/10.1016/S0165-1781(01)00298-0 [PubMed] [CrossRef]
  57. ↑ Nakhoul FM, Zoabi R, Kanter Y, Zoabi M, Skorecki K, Hochberg I, Leibu R, Miller B, Levy AP.. Haptoglobin phenotype and diabetic nephropathy. Diabetologia 2001; 44:602-4; PMID:11380078; http://dx.doi.org/10.1007/s001250051666 [PubMed] [CrossRef]
  58. ↑ Nakhoul FM, Marsh S, Hochberg I, Leibu R, Miller BP, Levy AP.. Haptoglobin genotype as a risk factor for diabetic retinopathy. JAMA 2000; 284:1244-5; PMID:10979109; http://dx.doi.org/10.1001/jama.284.10.1244-a [PubMed] [CrossRef]
  59. ↑ Calderoni DR, Andrade Tdos S, Grotto HZ.. Haptoglobin phenotype appears to affect the pathogenesis of American trypanosomiasis. Ann Trop Med Parasitol 2006; 100:213-21; PMID:16630378; http://dx.doi.org/10.1179/136485906X86356 [PubMed] [CrossRef]
  60. ↑ Jorge SE, Abreu CF, Guariento ME, Sonati Mde F.. Haptoglobin genotypes in Chagas' disease. Clin Biochem 2010; 43:314-6; PMID:19804773; http://dx.doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2009.09.020 [PubMed] [CrossRef]
  61. ↑ Alessio Fasano, « Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases », Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1258,‎ , p. 25–33 (ISSN 1749-6632, PMID 22731712, PMCID PMC3384703, DOI 10.1111/j.1749-6632.2012.06538.x, lire en ligne, consulté le )
  62. ↑ Craig Sturgeon et Alessio Fasano, « Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases », Tissue Barriers, vol. 4, no 4,‎ , e1251384 (ISSN 2168-8370, PMID 28123927, PMCID PMC5214347, DOI 10.1080/21688370.2016.1251384, lire en ligne, consulté le )
  63. ↑ Lammers KM, Khandelwal S, Chaudhry F, Kryszak D, Puppa EL, Casolaro V, Fasano A.. Identification of a novel immunomodulatory gliadin peptide that causes interleukin-8 release in a chemokine receptor CXCR3-dependent manner only in patients with coeliac disease. Immunology 2010; 132(3):432-40; PMID:21091908 [PMC free article] [PubMed]
  64. ↑ Tripathi A, Lammers KM, Goldblum S, Shea-Donohue T, Netzel-Arnett S, Buzza MS, Antalis TM, Vogel SN, Zhao A, Yang S, et al. Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin-2. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:16799-804; PMID:19805376; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906773106 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  65. ↑ Fasano A. Regulation of intercellular tight junctions by zonula occludens toxin and its eukaryotic analogue zonulin. Ann N Y Acad Sci 2000; 915:214-22; PMID:11193578; http://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb05244.x [PubMed] [CrossRef]
  66. ↑ Fasano A. Intestinal zonulin: open sesame! Gut 2001; 49:159-62; PMID:11454785; http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.2.159 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  67. ↑ Fasano A. Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Am J Pathol 2008; 173:1243-52; PMID:18832585; http://dx.doi.org/10.2353/ajpath.2008.080192 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  68. ↑ Smecuol E, Sugai E, Niveloni S, Vazquez H, Pedreira S, Mazure R, Moreno ML, Label M, Mauriño E, Fasano A, et al. Permeability, zonulin production, and enteropathy in dermatitis herpetiformis. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:335-41; PMID:15822038; http://dx.doi.org/10.1016/S1542-3565(04)00778-5 [PubMed] [CrossRef]
  69. ↑ Di Pierro M, Lu R, Uzzau S, Wang W, Margaretten K, Pazzani C, Maimone F, Fasano A.. Zonula occludens toxin structure-function analysis. Identification of the fragment biologically active on tight junctions and of the zonulin receptor binding domain. J Biol Chem 2001; 276:19160-5; PMID:11278543; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M009674200 [PubMed] [CrossRef]
  70. ↑ Gopalakrishnan S, Tripathi A, Tamiz AP, Alkan SS, Pandey NB.. Larazotide acetate promotes tight junction assembly in epithelial cells. Peptides 2012; 35:95-101; PMID:22401910; http://dx.doi.org/10.1016/j.peptides.2012.02.016 [PubMed] [CrossRef]
  71. ↑ Gopalakrishnan S, Durai M, Kitchens K, Tamiz AP, Somerville R, Ginski M, Paterson BM, Murray JA, Verdu EF, Alkan SS, et al. Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. Peptides 2012; 35:86-94; PMID:22401908; http://dx.doi.org/10.1016/j.peptides.2012.02.015 [PubMed] [CrossRef]
  72. ↑ Kelly CP, Green PH, Murray JA, Dimarino A, Colatrella A, Leffler DA, Alexander T, Arsenescu R, Leon F, Jiang JG, et al. Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37:252-62; PMID:23163616; http://dx.doi.org/10.1111/apt.12147 [PubMed] [CrossRef]
  73. ↑ Leffler DA, Kelly CP, Abdallah HZ, Colatrella AM, Harris LA, Leon F, Arterburn LA, Paterson BM, Lan ZH, Murray JA.. A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol 2012; 107:1554-62; PMID:22825365; http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.211 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  74. ↑ Leffler DA, Kelly CP, Green PH, Fedorak RN, DiMarino A, Perrow W, Rasmussen H, Wang C, Bercik P, Bachir NM, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2015; 148:1311-9 e6; PMID:25683116; http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.02.008 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  75. ↑ Krumbhaar EB. Spontaneous Diabetes in a Dog. J Exp Med 1916; 24:361-5; PMID:19868047; http://dx.doi.org/10.1084/jem.24.4.361 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  76. ↑ Feldman M, Schiller LR.. Disorders of gastrointestinal motility associated with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1983; 98:378-84; PMID:6402969; http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-98-3-378 [PubMed] [CrossRef]
  77. ↑ Carratu R, Secondulfo M, de Magistris L, Iafusco D, Urio A, Carbone MG, Pontoni G, Cartenì M, Prisco F.. Altered intestinal permeability to mannitol in diabetes mellitus type I. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28:264-9; PMID:10067726; http://dx.doi.org/10.1097/00005176-199903000-00010 [PubMed] [CrossRef]
  78. ↑ De Magistris L, Secondulfo M, Iafusco D, Carbone AG, Urio A, Pontoni G, Carratu R.. Altered mannitol absorption in diabetic children. Ital J Gastroenterol 1996; 28:367; PMID:8891852 [PubMed]
  79. ↑ a et b Meddings JB, Jarand J, Urbanski SJ, Hardin J, Gall DG.. Increased gastrointestinal permeability is an early lesion in the spontaneously diabetic BB rat. Am J Physiol 1999; 276:G951-7; PMID:10198339 [PubMed]
  80. ↑ a et b Watts T, Berti I, Sapone A, Gerarduzzi T, Not T, Zielke R, Fasano A. Le rôle de la zonuline modulatrice à jonction serrée intestinale dans la pathogénie du diabète de type I chez le rat à tendance diabétique BB . Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102 : 2916-21; PMID: 15710870; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0500178102 [ Article libre de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  81. ↑ a et b Fasano A. Zonulin et sa régulation de la fonction de barrière intestinale: la porte biologique à l'inflammation, à l'auto-immunité et au cancer . Physiol Rev 2011; 91 : 151 à 75; PMID: 21248165; http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2008 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  82. ↑ Sapone A, L Magistris, Pietzak M, Clemente MG, Tripathi A, Cucca F, Lampis R, Kryszak D, Cartenì M, Generoso M, et al. La régulation positive de la zonuline est associée à une augmentation de la perméabilité intestinale chez les sujets atteints de diabète de type 1 et leurs proches . Diabète 2006; 55 : 1443-9; PMID: 16644703; http://dx.doi.org/10.2337/db05-1593 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  83. ↑ Buhner S, Buning C, Genschel J, Kling K, Herrmann D, Dignass A, Kuechler I, Krueger S, Schmidt HH, Lochs H.. Genetic basis for increased intestinal permeability in families with Crohn's disease: role of CARD15 3020insC mutation? Gut 2006; 55:342-7; PMID:16000642; http://dx.doi.org/10.1136/gut.2005.065557 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  84. ↑ Buning C, Geissler N, Prager M, Sturm A, Baumgart DC, Buttner J, Bühner S, Haas V, Lochs H.. Increased small intestinal permeability in ulcerative colitis: rather genetic than environmental and a risk factor for extensive disease? Inflamm Bowel Dis 2012; 18:1932-9; PMID:22344959; http://dx.doi.org/10.1002/ibd.22909 [PubMed] [CrossRef]
  85. ↑ Peeters M, Geypens B, Claus D, Nevens H, Ghoos Y, Verbeke G, Baert F, Vermeire S, Vlietinck R, Rutgeerts P.. Clustering of increased small intestinal permeability in families with Crohn's disease. Gastroenterology 1997; 113:802-7; PMID:9287971; http://dx.doi.org/10.1016/S0016-5085(97)70174-4 [PubMed] [CrossRef]
  86. ↑ Teahon K, Smethurst P, Levi AJ, Menzies IS, Bjarnason I.. Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their first degree relatives. Gut 1992; 33:320-3; PMID:1568650; http://dx.doi.org/10.1136/gut.33.3.320 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  87. ↑ Wyatt J, Vogelsang H, Hubl W, Waldhoer T, Lochs H.. Intestinal permeability and the prediction of relapse in Crohn's disease. Lancet 1993; 341:1437-9; PMID:8099141; http://dx.doi.org/10.1016/0140-6736(93)90882-H [PubMed] [CrossRef]
  88. ↑ Arrieta MC, Madsen K, Doyle J, Meddings J .. La réduction de la perméabilité de l'intestin grêle atténue la colite chez la souris déficiente en gène IL10 . Gut 2009; 58 : 41-8; PMID: 18829978; http://dx.doi.org/10.1136/gut.2008.150888 [ Article gratuit de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  89. ↑ Nouri M, A Bredberg, Westrom B, Lavasani S. Un dysfonctionnement de la barrière intestinale se développe au début de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale et peut être induit par le transfert adoptif de cellules T auto-réactives . PLoS One 2014; 9 : e106335; PMID: 25184418; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0106335 [ Article gratuit de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  90. ↑ Olszanecka-Glinianowicz M, Chudek J, Kocelak P, Szromek A, Zahorska-Markiewicz B.. Body fat changes and activity of tumor necrosis factor α system–a 5-year follow-up study. Metabolism 2011; 60:531-6; PMID:20580040; http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2010.04.023 [PubMed] [CrossRef]
  91. ↑ Olszanecka-Glinianowicz M, Zahorska-Markiewicz B, Janowska J, Zurakowski A.. Serum concentrations of nitric oxide, tumor necrosis factor (TNF)-α and TNF soluble receptors in women with overweight and obesity. Metabolism 2004; 53:1268-73; PMID:15375781; http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2004.07.001 [PubMed] [CrossRef]
  92. ↑ Zahorska-Markiewicz B, Janowska J, Olszanecka-Glinianowicz M, Zurakowski A.. Serum concentrations of TNF-α and soluble TNF-α receptors in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24:1392-5; PMID:11126333; http://dx.doi.org/10.1038/sj.ijo.0801398 [PubMed] [CrossRef]
  93. ↑ Ferraris RP, Vinnakota RR.. Intestinal nutrient transport in genetically obese mice. Am J Clin Nutr1995; 62:540-6; PMID:7661115 [PubMed]
  94. ↑ a et b Moreno-Navarrete JM, Sabater M, Ortega F, Ricart W, Fernandez-Real JM.. Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesity-associated insulin resistance. PLoS One 2012; 7:e37160; PMID:22629362; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0037160 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  95. ↑ a et b Zak-Golab A, Kocelak P, Aptekorz M, Zientara M, Juszczyk L, Martirosian G, Chudek J, Olszanecka-Glinianowicz M.. Gut microbiota, microinflammation, metabolic profile, and zonulin concentration in obese and normal weight subjects. Int J Endocrinol 2013; 2013:674106; PMID:23970898; http://dx.doi.org/10.1155/2013/674106 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  96. ↑ a et b Zhang D, Zhang L, Zheng Y, Yue F, Russell RD, Zeng Y.. Circulating zonulin levels in newly diagnosed Chinese type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract 2014; 106:312-8; PMID:25238913; http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2014.08.017 [PubMed] [CrossRef]
  97. ↑ Jayashree B, Bibin YS, Prabhu D, Shanthirani CS, Gokulakrishnan K, Lakshmi BS, Mohan V, Balasubramanyam M.. Increased circulatory levels of lipopolysaccharide (LPS) and zonulin signify novel biomarkers of proinflammation in patients with type 2 diabetes. Mol Cell Biochem 2014; 388:203-10; PMID:24347174; http://dx.doi.org/10.1007/s11010-013-1911-4 [PubMed] [CrossRef]
  98. ↑ Oliviero S, Cortese R.. The human haptoglobin gene promoter: interleukin-6-responsive elements interact with a DNA-binding protein induced by interleukin-6. EMBO J 1989; 8:1145-51; PMID:2787245 [PMC free article] [PubMed]
  99. ↑ Pacifico L, Bonci E, Marandola L, Romaggioli S, Bascetta S, Chiesa C.. Increased circulating zonulin in children with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2014; 20:17107-14; PMID:25493023; http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v20.i45.17107 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  100. ↑ Diamanti-Kandarakis E, Kandarakis H, Legro RS.. The role of genes and environment in the etiology of PCOS. Endocrine 2006; 30:19-26; PMID:17185788; http://dx.doi.org/10.1385/ENDO:30:1:19 [PubMed] [CrossRef]
  101. ↑ Zhang D, Zhang L, Yue F, Zheng Y, Russell R.. Serum zonulin is elevated in women with polycystic ovary syndrome and correlates with insulin resistance and severity of anovulation. Eur J Endocrinol 2015; 172:29-36; PMID:25336505; http://dx.doi.org/10.1530/EJE-14-0589 [PubMed] [CrossRef]
  102. ↑ Tremellen K, Pearce K.. Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA)–a novel theory for the development of Polycystic Ovarian Syndrome. Med Hypotheses 2012; 79:104-12; PMID:22543078; http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2012.04.016 [PubMed] [CrossRef]
  103. ↑ Ware LB, Matthay MA.. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342:1334-49; PMID:10793167; http://dx.doi.org/10.1056/NEJM200005043421806 [PubMed] [CrossRef]
  104. ↑ a b et c Rittirsch D, Flierl MA, Nadeau BA, Day DE, Huber-Lang MS, Grailer JJ, Zetoune FS, Andjelkovic AV, Fasano A, Ward PA.. Zonulin as prehaptoglobin2 regulates lung permeability and activates the complement system. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2013; 304:L863-72; PMID:23564505; http://dx.doi.org/10.1152/ajplung.00196.2012 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  105. ↑ Eurich DT, Johnstone JJ, Minhas-Sandhu JK, Marrie TJ, Majumdar SR.. Pneumococcal vaccination and risk of acute coronary syndromes in patients with pneumonia: population-based cohort study. Heart2012; 98:1072-7; PMID:22739637; http://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2012-301743 [PubMed] [CrossRef]
  106. ↑ Neumann T, Lulsdorf KA, Krings P, Reinsch N, Erbel R. Coronary artery disease in HIV-infected subjects. Results of 101 coronary angiographies. Herz 2011; 36:18-23 [PubMed]
  107. ↑ Vcev A, Nakic D, Mrden A, Mirat J, Balen S, Ruzic A, Persić V, Soldo I, Matijević M, Barbić J, et al. Helicobacter pylori infection and coronary artery disease. Coll Antropol 2007; 31:757-60; PMID:18041385 [PubMed]
  108. ↑ Li C, Gao M, Zhang W, Chen C, Zhou F, Hu Z, Zeng C.. Zonulin Regulates Intestinal Permeability and Facilitates Enteric Bacteria Permeation in Coronary Artery Disease. Sci Rep 2016; 6:29142; PMID:27353603; http://dx.doi.org/10.1038/srep29142 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  109. ↑ a b et c Diaz-Coranguez M, Segovia J, Lopez-Ornelas A, Puerta-Guardo H, Ludert J, Chavez B, Meraz-Cruz N, González-Mariscal L.. Transmigration of neural stem cells across the blood brain barrier induced by glioma cells. PLoS One 2013; 8:e60655; PMID:23637756; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0060655 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  110. ↑ a et b Skardelly M, Armbruster FP, Meixensberger J, Hilbig H.. Expression of Zonulin, c-kit, and Glial Fibrillary Acidic Protein in Human Gliomas. Transl Oncol 2009; 2:117-20; PMID:19701495; http://dx.doi.org/10.1593/tlo.09115 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  111. ↑ Yoseph BP, Klingensmith NJ, Liang Z, Breed ER, Burd EM, Mittal R, Dominguez JA, Petrie B, Ford ML, Coopersmith CM.. Mechanisms of Intestinal Barrier Dysfunction in Sepsis. Shock 2016; 46:52-9; PMID:27299587; http://dx.doi.org/10.1097/SHK.0000000000000565 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  112. ↑ Klaus DA, Motal MC, Burger-Klepp U, Marschalek C, Schmidt EM, Lebherz-Eichinger D, Krenn CG, Roth GA.. Increased plasma zonulin in patients with sepsis. Biochem Med (Zagreb) 2013; 23:107-11; PMID:23457771; http://dx.doi.org/10.11613/BM.2013.013 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  113. ↑ a et b Liu Z, Li C, Huang M, Tong C, Zhang X, Wang L, Peng H, Lan P, Zhang P, Huang N, et al. Positive regulatory effects of perioperative probiotic treatment on postoperative liver complications after colorectal liver metastases surgery: a double-center and double-blind randomized clinical trial. BMC Gastroenterol2015; 15:34; PMID:25881090; http://dx.doi.org/10.1186/s12876-015-0260-z [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  114. ↑ Deeks SG, Tracy R, Douek DC.. Systemic effects of inflammation on health during chronic HIV infection. Immunity 2013; 39:633-45; PMID:24138880; http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.10.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  115. ↑ Sandler NG, Wand H, Roque A, Law M, Nason MC, Nixon DE, Pedersen C, Ruxrungtham K, Lewin SR, Emery S, et al. Plasma levels of soluble CD14 independently predict mortality in HIV infection. J Infect Dis 2011; 203:780-90; PMID:21252259; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiq118 [PMC free article][PubMed] [CrossRef]
  116. ↑ Tenorio AR, Zheng Y, Bosch RJ, Krishnan S, Rodriguez B, Hunt PW, Plants J, Seth A, Wilson CC, Deeks SG, et al. Soluble markers of inflammation and coagulation but not T-cell activation predict non-AIDS-defining morbid events during suppressive antiretroviral treatment. J Infect Dis 2014; 210:1248-59; PMID:24795473; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu254 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  117. ↑ Hunt PW, Sinclair E, Rodriguez B, Shive C, Clagett B, Funderburg N, Robinson J, Huang Y, Epling L, Martin JN, et al. Gut epithelial barrier dysfunction and innate immune activation predict mortality in treated HIV infection. J Infect Dis 2014; 210:1228-38; PMID:24755434; http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu238 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  118. ↑ Serrano-Villar S, Sainz T, Ma ZM, Utay NS, Chun TW, Mann S, Kashuba AD, Siewe B, Albanese A, Troia-Cancio P, et al. Effects of Combined CCR5/Integrase Inhibitors-Based Regimen on Mucosal Immunity in HIV-Infected Patients Naive to Antiretroviral Therapy: A Pilot Randomized Trial. PLoS Pathog 2016; 12:e1005540; PMID:27015639; http://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1005540 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  119. ↑ Vazquez-Roque MI, Camilleri M, Smyrk T, Murray JA, O'Neill J, Carlson P, Lamsam J, Eckert D, Janzow D, Burton D, et al. Association of HLA-DQ gene with bowel transit, barrier function, and inflammation in irritable bowel syndrome with diarrhea. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012; 303:G1262-9; PMID:23042942; http://dx.doi.org/10.1152/ajpgi.00294.2012 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  120. ↑ Volta U, Caio G, Tovoli F, De Giorgio R.. Non-celiac gluten sensitivity: questions still to be answered despite increasing awareness. Cell Mol Immunol 2013; 10:383-92; PMID:23934026; http://dx.doi.org/10.1038/cmi.2013.28 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  121. ↑ Barbaro MR, Cremon C, Caio G, Bellacosa L, De Giorgio R, Volta U, et al. The role of zonulin in non-celiac gluten sensitivity and irritable bowel syndrome. United Euro Gastroenterol J 2015; 3:A87
  122. ↑ Guerrant RL, Leite AM, Pinkerton R, Medeiros PH, Cavalcante PA, DeBoer M, Kosek M, Duggan C, Gewirtz A, Kagan JC, et al. Biomarkers of Environmental Enteropathy, Inflammation, Stunting, and Impaired Growth in Children in Northeast Brazil. PLoS One 2016; 11:e0158772; PMID:27690129; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0158772 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  123. ↑ Rentea RM, Liedel JL, Welak SR, Cassidy LD, Mayer AN, Pritchard KA Jr., Oldham KT, Gourlay DM.. Intestinal alkaline phosphatase administration in newborns is protective of gut barrier function in a neonatal necrotizing enterocolitis rat model. J Pediatr Surg 2012; 47:1135-42; PMID:22703783; http://dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2012.03.018 [PubMed] [CrossRef]
  124. ↑ Shiou SR, Yu Y, Chen S, Ciancio MJ, Petrof EO, Sun J, Claud EC.. Erythropoietin protects intestinal epithelial barrier function and lowers the incidence of experimental neonatal necrotizing enterocolitis. J Biol Chem 2011; 286:12123-32; PMID:21262973; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M110.154625 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  125. ↑ Ling X, Linglong P, Weixia D, Hong W.. Protective Effects of Bifidobacterium on Intestinal Barrier Function in LPS-Induced Enterocyte Barrier Injury of Caco-2 Monolayers and in a Rat NEC Model. PLoS One 2016; 11:e0161635; PMID:27551722; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0161635 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
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