Voir la source de Fumarase

{{Infobox/Début}}
{{Infobox Protéine
 | nom                 = Fumarase
 | nom approuvé        = Fumarate hydratase
 | image               = Fumarase 3e04.png
 | image-taille        = 270
 | légende             = Structure d'une fumarase humaine ({{PDB|3E04}})
 | symbole             = FH
 | synonymes           = 
 | fonction            = 
 | distribution        = 
 | N°_EC               = 4.2.1.2
 | PDB_liste           = {{PDB2|}}
}}
{{Infobox Protéine/Caractéristiques espèces
 | nom espèce          = Homo sapiens
 | chromosome          = 1
 | bras                = q
 | bande               = 43
 | fin_de_locus        = 
 | localisation        = 
 | point isoélectrique = 
 | masse_en_daltons    = 54637
 | nbre_de_residus     = 510
 | AltSymbols          = 
 | mise_en_boite       = oui
 | DrugBank            = 
 | EntrezGene          = 2271
 | HGNCid              = 3700
 | OMIM                = 136850
 | RefSeq_ARNm         = {{RefSeq|NM_000143}}
 | RefSeq_prot         = {{RefSeq|NP_000134.2}}
 | Ensembl             = ENSG00000091483
 | UniProt             = P07954
 | PDB_liste           = {{PDB2|3E04}}
 | symbole             = FH
 | hugo                = 3700
}}
{{Infobox/Fin}}
{{Infobox Enzyme
 | nom     = Fumarate hydratase
 | image   = 1fuo.jpg
 | légende = Dimère de fumarase d'[[Escherichia coli|''E. coli'']] avec, en haut, [[Acide malique|malate]] en vert et [[Acide citrique|citrate]] en jaune ({{PDB|1FUO}})
 | EC      = {{N° EC|4|2|1|2}}
 | CAS     = {{CAS|9|0|3|2|8|8|6}}
 | index   = 4.2.1.2
 | UIBMB   = 4/2/1/2
 | code GO = 0004333
}}
La '''fumarase''', ou '''fumarate hydratase''', est une [[lyase]] qui [[catalyse]] la [[réaction]] :

:{| align="center"
|- align="center" valign="middle"
| [[Fichier:Fumarat.svg|140px]]
| &nbsp; + &nbsp; [[Eau|{{fchim|H|2|O}}]] &nbsp; {{équil}} &nbsp;
| [[Fichier:L-Malat.svg|150px]]
|- align="center" valign="middle"
| '''[[Acide fumarique|Fumarate]]'''
| &nbsp;
| '''[[Acide malique|<small>L</small>-malate]]'''
|}

Cette [[enzyme]] existe sous une forme [[cytosol]]ique, par laquelle elle intervient dans le [[métabolisme]] du [[Acide fumarique|fumarate]] et de certains [[Acide aminé|acides aminés]], et sous une forme [[Mitochondrie|mitochondriale]], par laquelle elle intervient à la {{8e|étape}} du [[cycle de Krebs]] pour catalyser l'[[Réaction d'hydratation|hydratation]] du [[Acide fumarique|fumarate]] en [[Acide malique|<small>L</small>-malate]]. Sa localisation dans un [[compartiment cellulaire]] cible est déterminée par la présence ou l'absence d'un [[peptide signal]] de l'[[Extrémité N-terminale|extrémité ''N''-terminale]] : la présence de cette séquence ''N''-terminale détermine une localisation mitochondriale tandis que son absence détermine une localisation cytosolique. 

Outre le cycle de Krebs, elle intervient également dans le [[cycle de Krebs inverse]] (fixation du [[Dioxyde de carbone|{{fchim|CO|2}}]]), et joue un rôle dans le [[cancer du rein]]. Une mutation de son [[gène]] a été associée au développement de [[léïomyome]]s de la [[peau]] et de l'[[utérus]] en relation avec un cancer du rein.

== Structure et mécanisme catalytique ==

L'étude de la structure cristallisée de plusieurs fumarases C d'''[[Escherichia coli]]'' a révélé que cette enzyme possède deux sites de liaison aux [[Acide dicarboxylique|dicarboxylates]] : le [[site actif]] et le {{nobr|site B}}. L'observation du déplacement du [[Résidu (biochimie)|résidu]] [[Histidine|His129]] du {{nobr|site B}} laisse penser que de l'[[eau]] occupe ce site en permanence. Ce déplacement suggère également que l'accès au site [[Allostérie|allostérique]] B est contrôlé par la conversion [[imidazole]] {{équil}} imidazolium<ref name="10.1107/S0907444905024194">
{{Article
 | langue      = en
 | nom1        = T. Weaver
 | titre       = Structure of free fumarase C from ''Escherichia coli''
 | périodique  = Acta Crystallographica Section D
 | volume      = 61
 | numéro      = Pt 10
 | jour        = 
 | mois        = octobre
 | année       = 2005
 | pages       = 1395-1401
 | url texte   = http://scripts.iucr.org/cgi-bin/paper?S0907444905024194
 | consulté le = 6 février 2016
 | doi         = 10.1107/S0907444905024194
 | pmid        = 16204892
 | pmc         = 
}}</ref>.

La figure ci-dessous illustre le [[mécanisme réactionnel]] de la fumarase. Deux groupes acide-base catalysent le transfert de protons, et l'état d'ionisation de ces groupes est en partie défini par les deux formes E1 et E2 de cette enzyme. À l'état E1, le groupe se présente sous une forme neutre A–H/B, tandis qu'à l'état E2 il se présente sous une forme [[Zwitterion|zwittérionique]] A<sup>−</sup>/BH<sup>+</sup>. C'est l'état E1 qui se lie au [[Acide fumarique|fumarate]] et favorise sa conversion en [[Acide malique|malate]], tandis que l'état E2 se lie au malate et favorise sa conversion en fumarate. Les deux formes doivent subir une isomérisation lors de chaque [[cycle catalytique]].

[[Fichier:FumaraseMechanismE1CB.png|redresse=2|centre|vignette|{{en}} Mécanisme réactionnel de la fumarase.]]

Malgré son importance biologique, le mécanisme réactionnel de la fumarase n'est pas entièrement compris. La conversion du fumarate en <small>L</small>-malate est mieux comprise que la réaction inverse et implique l'[[Réaction d'hydratation|hydratation]] [[Stéréospécificité|stéréospécifique]] par [[Réaction d'addition|addition]] ''trans'' d'un [[Groupe fonctionnel|groupe]] [[hydroxyle]] et d'un [[atome]] d'[[hydrogène]]. La réaction inverse fait quant à elle intervenir une élimination acidobasique catalysée par {{Lien|trad=E1cB-elimination reaction|lang=en|fr=élimination E1cB}} intermédiaire [[carbanion]]ique.

== Maladies associées ==

Un déficit en fumarase provoque une maladie appelé [[acidurie fumarique]], caractérisée par l'[[hydramnios]] et des anomalies cérébrales du fœtus. Pendant la période néonatale, l'acidurie fumarique se manifeste notamment par de sévères atteintes neurologiques, une mauvaise alimentation, un [[Retard de croissance staturo-pondérale|retard de croissance]] et une [[hypotonie]]. On doit suspecter cette maladie chez l'enfant présentant de multiples anomalies neurologiques sévères en l'absence de crise métabolique aiguë. Un accroissement isolé de la concentration en acide fumarique dans les urines, décelée par dosage des acides organiques urinaires, suggère fortement une acidurie fumarique. L'activité insuffisante à la fois de la forme [[cytosol]]ique et de la forme [[Mitochondrie|mitochondriale]] de l'enzyme peut provoquer ces symptômes. Il existe des tests génétiques moléculaires permettant de déceler la maladie.

La fumarase est très répandue dans les [[Tissu biologique|tissus]] à la fois chez le fœtus et chez l'adulte. Une fraction importante de l'[[Expression génétique|expression]] de cette enzyme se déroule dans la [[peau]], la [[Glande parathyroïde|parathyroïde]], la [[lymphe]] et le [[côlon]]. Plusieurs maladies humaines liées à la fumarase ont été associées à des [[Mutation génétique|mutations]] affectant la production et la maturation de cette enzyme. Les [[Mutation faux-sens|mutations faux-sens]] et les [[délétion]]s affectant l'[[extrémité 3']] du [[gène]] peuvent conduire à l'[[acidurie fumarique]], tandis que celles affectant l'[[extrémité 5']] — allant d'une [[paire de bases]] à l'ensemble du gène — peuvent conduire au [[léïomyome]] et au [[cancer du rein]]<ref name="10.1110/ps.0201502">
{{Article
 | langue      = en
 | nom1        = Marcel Estévez, Jeremy Skarda, Josh Spencer, Leonard Banaszak et Todd M. Weaver
 | titre       = X-ray crystallographic and kinetic correlation of a clinically observed human fumarase mutation
 | périodique  = Protein Science
 | volume      = 11
 | numéro      = 6
 | jour        = 
 | mois        = juin
 | année       = 2002
 | pages       = 1552-1557
 | url texte   = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1110/ps.0201502/abstract
 | consulté le = 15 juillet 2016
 | doi         = 10.1110/ps.0201502
 | pmid        = 12021453
 | pmc         = 2373640
}}</ref>.

== Notes et références ==

{{Références}}

{{Palette|Respiration cellulaire}}

{{Portail|biochimie}}

[[Catégorie:EC 4.2.1]]
[[Catégorie:Cycle de Krebs]]
[[Catégorie:Chromosome 1 humain]]