Utilisateur:PHAM Quang Toan

INTRODUCTION: La protéine NEMO (NF-kappa-B essential modulator)[modifier | modifier le code]

La protéine NEMO (NF-kB Essential Modulator) est une sous-unité régulatrice d’une protéine kinase (IKK) impliquée dans la voie de signalisation des facteurs de transcription NF-kB. Ultimement, cette cascade de signalisations jouera un rôle primordial dans la réponse immunitaire et inflammatoire, dans l’oncogénèse et dans la régulation de l’apoptose.

DESCRIPTION DE LA PROTÉINE[modifier | modifier le code]

NEMO : (NF-kappa-B essential modulator)

  SYNONYMES: 
  * Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit gamma
  * I-kappa-B kinase gamma
  * IKK-gamma
  * IKKG 
  * IkB kinase-associated protein 1
  * IKKAP1	
  * FIP-3

La protéine NEMO est retrouvée dans presque tous les types de cellules animales. Chez l’homme, elle est composée de 419 acides aminés ; codée au niveau du chromosome Xq28. Isolée, cette protéine n’est pas fonctionnelle car elle fait, en réalité, partie d’une molécule trimérique : la protéine kinase IKK (Ik-B kinase).

Une proteine kinase est une enzyme qui permet la phosphorylation des acides aminés spécifiques sur des protéines cibles (dans ce cas : des sérines et des thréonines). En d’autres mots, elle permet l’activation ou l’inhibition de d’autres protéines par l’ajout d’ions phosphates.

IKK est donc composée de 3 sous-unités : IKK-α, IKK-β et IKK-γ. IKK-γ (communément appelée NEMO) est donc la sous-unité régulatrice en permettant l’activation ou l’inhibition de la protéine kinase. Les sous-unités « α » et « β » forme les parties fonctionnelles et catalytiques de la protéine.

FONCTION[modifier | modifier le code]

De façon globale, on peut dire que NEMO est l’intermédiaire (le pont) entre les signaux extracellulaires et les facteurs de transcription intracellulaires. Les mécanismes spécifiques des voies de signalisations seront expliqués en détails dans la prochaine section.

Ce que nous devons retenir à ce stade, c’est que la protéine NEMO fonctionne comme un interrupteur, lorsque la protéine est activée (allumée), elle stimule indirectement la réponse immunitaire et inflammatoire et empêchant l’apoptose, en favorisant la prolifération cellulaire et la production de protéines impliquées dans le combat contre les agents infectieux (ex : cytokines, interleukine, immunoglobuline, etc.).

Cependant, si l’interrupteur demeure constamment allumé (ex : mutation), même en l’absence d’agents initiateurs, l’activités cellulaires deviennent alors anarchiques et les risques de développer des tumeurs et des maladies inflammatoires augmentent de façon exponentielle.

NEMO est donc essentielle au développement de la vie. Des scientifiques on tenté par génie génitque d’inséré des gènes mutés de NEMO dans des embryons de souris rendant ainsi la protéine non fonctionnelle. Suite à ces tests, vers le milieu de la gestion, tous les embryons sont morts suite à une dégénérescence hépatique dont la cause est une augmentation excessive et incontrolé d’apoptoses.

De plus, on a retrouvé des homologues de NEMO chez arthropodes; plus précisément chez la mouche drosophile. En effet, bien que les insectes sont incapables de produire des anticorps, ils peuvent cependant sécréter certains peptides dont le iNOS: un oxide nitrique extrêmement toxique pour les bactéries. Si l’on suit cette ligne de pensée, l’origine de NEMO remonte à plus de 500 millions d’années.

VOIE DE SIGNALISATION DE NEMO[modifier | modifier le code]

LIGANDS : La voie de signalisation de NEMO débute par un stress extracellulaire souvant associé à des ligands. Ces sécrétions protéiques peuvent provenir de cellules voisnes infectées (ex : cytokines, radicaux libres interleukines, etc.); d'endotoxine (ex : TNF-α « tumor necrosis factor alpha induce cytolysis »;d'antigènes viraux (ex: T-cell lymphotrophic virus Tax protein); d'antigènes bactériens (ex : LPS = lipopolysaccharides caractéristiques des bactéries Gram négatif) et de radiation UV
Activation des récepteurs transmembranaires : Ces ligands diffusent dans le milieu extracellulaire et entre en contact avec des récepteurs transmembranaires spécifiques qui sont en réalités des kinases membranaires. Le récepteur va s’activer en captant des ions phosphores au niveau de son extrémité N-terminal intracellulaire.
Oligomérisation de NEMO : Lorsque NEMO entre en contact avec le récepteur, cette dernière subit changement conformationnel au niveau de sa structure tridimentionnelle qui va permettre de stabiliser et d’activer les sous-unités α et β par la phosphorilation des résidues sérines (177 et 181 pour IKK-β et 176 et 180 pour IKK-α)
Activation des facteurs de transcription NF-kB : Les facteurs de transcription NF-kB sont séquestrés dans le cytoplasme par des inhibiteurs Ik-B qui masquent les signaux de localisation nucléaire. Lorsque cette protéine est désactivé par la protéine kinase IKK, Ik-B va se détaché de NF-kB par ubiquitination et sera par la suite dégradé par les protéasomes. La dissociation Ik-B va permettre la libération du site actif NF-kB qui sera translocalisé du cytosol vers le noyau.
Début de la transcription : NF-kB va se fixer à des séquences spécifiques de l’ADN permettant ainsi l’initiation ou la régulation de la transcription cellulaire.

REGULATION DES GÈNES[modifier | modifier le code]

En somme, NEMO contribue de façon indirecte à stimuler le système immunitaire par la régulation de l’expression des gènes :

1)Au niveau de la réponse immunitaire naturelle, il y aura production de :

a)facteurs d’inflammation tels que les interleukines et cytokines qui permet en autre le chimiotactisme (attirent les neutrophiles vers les lieux d’infections

b)Endotoxine comme le TNF-α qui permet la cytolyse des cellules tumorales par nécrose.

2)Au niveau de la réponse immunitaire spécifique, il y aura :

a)Prolifération des lymphocytes B qui sont impliqués dans la réponse humorale dont le rôle principale est la mémoire immunitaire et la production d’anticorps (immunoglobuline).

b)Production d’anticorps : Stimulation de l’expression des gènes codant la chaîne lourde des IgG. Par contre lorsqu’une mutation ce produit au niveau du gène (Xq28) codant le gène de NEMO, la protéine devient non fonctionnelle et induit l’apoptose prématurée des lymphocytes B.

3)Radiation UV: Certaines protéines sont produites et qui sont impliqués dans la pigmentation de la peau comme la mélanine.

MUTATION[modifier | modifier le code]

Ser369 / Alanine augmentation de l’activité régulatrice de NEMO Augmentation = maladie inflammatoire... constitutif = cancer

- CANCER activer de façon constitutif contribue au dévelloppement de certains types de cancer. (dont le cancer du sein et la leucemie)

Med : Bloquer activiter de NEMO peut causer l’arret de la prolifération et de la survie cellulaire et favorise l’apoptose cellulaire... dont peut avoir un avenir prometeur pour les traitements contre le cancer.

- Maladies inflammatoires - Autoimmune - Immunodéficience (donc augmentation des infections)

INCONTINENTIA PIGMENTI (IP) maladie héréditaire dominante (mutation Xq28) – moins de NEMO fonctionnelle... donc augmentation apoptose

ADENOVIRUS : - adenovirus protein Ad E3-14.7K • Intéragit avec NEMO (FIP-3) • empêche l’activité du TNF-a (tumor necrosis factor alpha induce cytolysis)S • empêche l’apoptose cellulaire

Dysplasie ectodermique avec immunodéficience (EDA-ID)

Cible privillégiéee pour le développement de nouvelles drogues anti-inflammatoires et anti-cancéreuses