« Protéine de Tamm-Horsfall » : différence entre les versions
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La protéine de Tamm–Horsfall ([[Uromoduline]]), aussi connue sous le nom d’uromoduline, est une [[glycoprotéine]] qui, chez l’[[Homo sapiens|espèce humaine]], est codée par le gène UMOD situé sur le chromosome 16<ref name=":0">{{Article|langue=en|auteur1=Jeanpierre C.|auteur2=Whitmore S.A.|auteur3=Austruy E.|auteur4=Cohen-Salmon M.|auteur5=Callen D.F.|auteur6=Junien C.|titre=Chromosomal assignment of the uromodulin gene (UMOD) to 16p13.11|périodique=Cytogenet Cell Genet|volume=62|numéro=4|date=03/1993|issn=1424-8581|pmid=8382593|doi=10.1159/000133470|lire en ligne=https://www.karger.com/Article/Abstract/133470|pages=185-187}}</ref>{{,}}<ref name=":1">{{Lien web|langue=en|titre=UMOD uromodulin [ Homo sapiens (human) ]|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=7369|site=www.ncbi.nlm.nih.gov|date=23/09/2018|consulté le=11/10/2018}}</ref>. L’uromoduline est la protéine la plus abondante excrétée dans l’[[urine]] en condition normale<ref name=":2">{{Article|langue=en|auteur1=Lau WH|auteur2=Leong WS|auteur3=Ismail Z|auteur4=Gam LH|titre=Qualification and application of an ELISA for the determination of Tamm Horsfall protein (THP) in human urine and its use for screening of kidney stone disease.|périodique=Int. J. Biol. Sci.|volume=4|numéro=4|date=2008|issn=1449-2288|pmid=18695745|pmcid=2500153|doi=10.7150/ijbs.4.215|lire en ligne=http://www.ijbs.com/v04p0215.pdf|pages=215-222}}</ref>. Des [[Mutation (génétique)|mutations]] dans le gène UMOD causent des maladies rénales. |
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== Historique. == |
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La protéine a été décrite en tant que « [[wikt:mucoprotéine|mucoprotéine]] urinaire » par Kah Morner<ref>{{Article|langue=de|auteur1=MORNER KAH|titre=Untersuchungen uber die Proteinstoffe und die eiweissfallenden substanzen des normalen Meschenharns.|périodique=Skand Arch Physiol|volume=6|date=1895|issn=|lire en ligne=|pages=332-337}}</ref> puis a été purifiée pour la première fois en [[1952 en science|1952]] par [[Igor Tamm]] et {{Lien|trad=Frank_Horsfall|fr=Frank Horsfall|texte=Frank Horsfall}} dans l'urine d'individus en bonne santé (figure 1)<ref>{{Article|langue=en|auteur1=TAMM I.|auteur2=HORSFALL F.L.|titre=A mucoprotein derived from human urine which reacts with influenza, mumps, and Newcastle disease viruses.|périodique=J Exp Med.|volume=1|date=01/1952|issn=|pmid=14907962|pmcid=PMC2212053|doi=10.1084/jem.95.1.71|lire en ligne=http://jem.rupress.org/content/95/1/71.full-text.pdf|pages=71-97}}</ref>. L’uromoduline a ensuite été détecté dans l'urine de tous les placentas de [[Mammifère|mammifères]] étudiés<ref>{{Article|langue=en|auteur1=WALLACE AC|auteur2=NAIRN RC|titre=Tamm Horsfall protein in kidneys of human embryos and foreign species.|périodique=Pathology|volume=3|numéro=4|date=1971|issn=|lire en ligne=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/00313027109073751?tab=permissions&scroll=top|pages=303-310}}</ref>. |
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[[Fichier:THP_fig1.jpg|alt=|centré|vignette|523x523px|Figure 1. Stratégie de purification de la protéine de Tamm-Horsfall dans l'urine.]] |
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== Gène. == |
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Le [[gène]] UMOD humain est situé sur le [[Chromosome 16 humain|chromosome 16]] (figure 2)<ref name=":1" />. Bien que plusieurs variants de [[Transcription (biologie)|transcription]] puissent exister pour ce gène, les natures complètes de deux seulement ont été décrites à ce jour<ref name=":0" />{{,}}<ref name=":1" />. Ces deux représentent les principales variantes de ce gène et codent la même [[isoforme]]<ref name=":0" />{{,}}<ref name=":1" />. |
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[[Fichier:THP_fig2.jpg|alt=|centré|vignette|672x672px|Figure 2. Structure du gène UMOD.]] |
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== Protéine et structure 3D. == |
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La [[Séquence biologique|séquence protéique]] (figure 3) contient un [[peptide signal]] [[Extrémité N-terminale|N-terminal]] de 24 [[Acide aminé|acides aminés]], suivi de trois domaines analogues à un [[facteur de croissance épidermique]] (EGF pour ''Epidermal Growth Factor''), un domaine {{Lien|trad=Zona_pellucida-like_domain|fr=zona pellucida|texte=zona pellucida}} (ZP) et un site de fixation d'ancrage GPI<ref name=":3">{{Article|langue=en|auteur1=Franca M. Iorember|auteur2=V. Matti Vehaskari|titre=Uromodulin: old friend with new roles in health and disease.|périodique=Pediatr Nephrol.|volume=29|numéro=7|date=07/2014|issn=|pmid=23880785|doi=10.1007/s00467-013-2563-z|lire en ligne=https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00467-013-2563-z.pdf|pages=1151–1158}}</ref>. Le [[peptide]] [[Extrémité C-terminale|C-terminal]] d'origine intracellulaire est constitué d'acides aminés [[Hydrophobie (physique)|hydrophobes]] qui agissent comme un signal pour la ER-transpeptidase (ER pour [[Réticulum endoplasmique|Réticulum Endoplasmique]])<ref name=":3" />. |
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[[Fichier:THP_fig3.jpg|alt=|centré|vignette|711x711px|Figure 3. Modèle structural de l'uromoduline urinaire (zone jaune) et de son homologue réticulé glycosylphosphatidylinositol (GPI) rénal. ZP : Zona pellucida, NH<sub>2</sub><nowiki> : extrémité N-terminale, Asn : Asparagine, Phe : Phénylalanine, Ser : Sérine.(adapté de [8]).</nowiki>]] |
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Après clivage du peptide hydrophobe par cette [[enzyme]] (ER-transpeptidase), une ancre GPI préformée est ajoutée à la « nouvelle » extrémité C-terminale<ref name=":4">{{Article|langue=en|auteur1=Luca Rampoldi|auteur2=Francesco Scolari|auteur3=Antonio Amoroso|auteur4=GianMarco Ghiggeri|auteur5=Olivier Devuyst|titre=The rediscovery of uromodulin (Tamm–Horsfall protein): from tubulointerstitial nephropathy to chronic kidney disease.|périodique=Kidney International|volume=80|numéro=4|date=08/2011|issn=|pmid=21654721|doi=10.1038/ki.2011.134|lire en ligne=https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(15)55047-3/pdf|pages=338–347}}</ref>. Après une maturation supplémentaire dans l'[[appareil de Golgi]], l'uromoduline est transportée vers la [[membrane plasmique]] apicale sous forme de polymères libérés dans la lumière (tubulaire) après clivage protéolytique (''destruction des protéines en leurs éléments constitutifs, qui est assurée dans la cellule vivante par des enzymes dites protéolytiques ; en biochimie, la [[protéolyse]] est l'hydrolyse des protéines sous l'action des enzymes : la protéine se décompose en plusieurs morceaux'') par une [[Peptidase|protéase]] inconnue (figure 4)<ref name=":4" />. Le clivage est nécessaire pour la polymérisation des [[Monomère|monomères]] d'uromoduline dans la lumière tubulaire, processus probablement facilité par le domaine ZP<ref name=":4" />. |
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[[Fichier:THP_fig4.jpg|alt=|centré|vignette|690x690px|Figure 4. Modèle de maturation, d'excrétion et de polymérisation de l'uromoduline.]] |
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L’uromoduline est synthétisée dans des cellules épithéliales tubulaires épaisses à membres ascendants (TAL). Il est inséré de manière co-traductionnelle dans le réticulum endoplasmique où ont lieu les ancrages GPI, la formation de ponts disulfures intramoléculaires (au sein de la THP) puis la [[N-glycosylation]]. Dans le Golgi, toutes les chaînes de glucoses attachées à la protéine de Tamm-Horsfall sont modifiées, à l'exception de celle d'une [[asparagine]] qui conserve un fragment à haute teneur en [[mannose]]. L’uromoduline atteint la membrane plasmique dans une conformation incompétente de polymérisation maintenue par l'interaction de deux motifs [[Hydrophobie (physique)|hydrophobes]] (rouge), l'un dans le domaine ZP et l'autre localisé entre le domaine ZP et le site d'ancrage GPI. Le clivage protéolytique par une protéase inconnue libère l'interaction hydrophobe, générant un monomère qui est assemblé en polymères<ref name=":4" />. |
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La THP est produite par la [[Rein|branche ascendante de l’anse de Henlé]] du rein de mammifère (figure 5)<ref name=":5">{{Article|langue=en|auteur1=Kumar S.|auteur2=Muchmore A.|titre=Tamm-Horsfall protein--uromodulin (1950-1990).|périodique=Kidney International|volume=37|numéro=6|date=06/1990|issn=|pmid=2194064|lire en ligne=https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(15)34890-0/pdf|pages=1395-1401}}</ref>. |
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[[Fichier:THP_fig5.jpg|alt=|centré|vignette|598x598px|Figure 5. La répartition de la THP dans le néphron humain est limitée à la branche ascendante et le début du tubule contourné distal (adapté de [10]).]] |
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Alors que la molécule sous forme de monomère a un [[Masse moléculaire|poids moléculaire]] (PM) d'environ 80 000 Daltons (Da), elle est physiologiquement présente dans l'urine en [[polymère]] pouvant atteindre 7 x 10<sup>7</sup> Da<ref name=":5" />. Lorsque cette protéine est concentrée à [[Potentiel hydrogène|pH]] faible (pH inférieur au pH neutre ayant la valeur de 7,4), elle forme un gel<ref name=":5" />. L’uromoduline représente la protéine la plus abondante dans l'urine humaine normale (résultats basés sur les déterminations de [[spectrométrie de masse]] MS/MS)<ref name=":5" />. |
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La structure tridimensionnelle de la protéine de Tamm-Horsfall ([https://www.rcsb.org/structure/4WRN PDB: 4WRN]) a été rapportée en janvier [[2016]]. La protéine de Tamm-Horsfall a une [[densité électronique]] révélant un quatrième domaine de type EGF qui se situe avant le domaine ZP (figure 6)<ref name=":6">{{Article|langue=en|auteur1=Marcel Bokhove|auteur2=Kaoru Nishimura|auteur3=Martina Brunati|auteur4=Ling Han|auteur5=Daniele de Sanctis|auteur6=Luca Rampoldi|auteur7=Luca Jovine|titre=A structured interdomain linker directs self-polymerization of human uromodulin.|périodique=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.|volume=113|numéro=6|date=09/02/2016|issn=|pmid=26811476|pmcid=PMC4760807|doi=10.1073/pnas.1519803113|lire en ligne=http://www.pnas.org/content/pnas/113/6/1552.full.pdf|pages=1552–1557}}</ref>. L'EGF IV consiste en une courte [[hélice alpha]] N-terminale et en un [[pont disulfure]] constitué d'un [[Feuillet bêta|feuillet β]] antiparallèle (figure 7)<ref name=":6" />. |
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[[Fichier:THP_fig6.jpg|alt=|vignette|329x329px|Figure 6. Structure cristallographique de la THP.]] |
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[[Fichier:THP_fig7.jpg|vignette|302x302px|Figure 7. Orientation possible par rapport à la membrane plasmique due à l'ancrage au GPI (adapté de [11]).|alt=]] |
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== Fonctions de la protéine. == |
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L'uromoduline peut agir comme un inhibiteur constitutif de la [[Cristallisation (chimie)|cristallisation]] du [[calcium]] dans les [[Liquide biologique|fluides]] rénaux<ref name=":7">{{Article|langue=en|auteur1=Olivier Devuyst|auteur2=Eric Olinger|auteur3=Luca Rampoldi|titre=Uromodulin: from physiology to rare and complex kidney disorders.|périodique=Nat Rev Nephrol|volume=13|numéro=9|date=09/2017|issn=|pmid=28781372|doi=10.1038/nrneph.2017.101|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28781372|pages=525-544}}</ref>. L'excrétion de l'uromoduline dans l'urine peut constituer un moyen de défense contre les [[Infection urinaire|infections des voies urinaires]] causées par des [[Bactérie|bactéries]] uropathogènes<ref name=":7" />. |
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Des études ont révélées que le THP peut jouer un rôle dans la physiologie règlementaire et participe effectivement à la fonction de [[Transporteur membranaire|transporteur]]<ref name=":7" />. Des études ont montré que ''[[Escherichia coli]]'', qui exprime des pili sensibles au [[mannose]], peut également être piégé par les [[Chaîne latérale|chaînes latérales]] de la protéine de Tamm-Horsfall contenant du mannose<ref name=":7" />. La THP peut également jouer un rôle important dans la protection contre les lésions rénales par une régulation à la baisse de l'[[inflammation]] (figure 8)<ref name=":7" />. |
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[[Fichier:THP_fig8.jpg|alt=|centré|vignette|361x361px|Figure 8. Rôles physiologiques de l’uromoduline (adapté de [12]).]] |
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== Mutations de la protéine de Tamm-Horsfall et ses conséquences cellulaires et phénotypiques. == |
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L'uropontine, la néphrocalcine et l'uromoduline sont les trois glycoprotéines urinaires connues affectant la formation de calculs rénaux contenant du calcium. La diminution des taux de THP dans l'urine s'est révélée être un bon indicateur de calculs rénaux<ref name=":2" />. Les défauts de ce gène sont associés aux troubles rénaux [[Transmission autosomique dominante|autosomiques dominants]] de la néphropathie kystique rénale 2 (MCKD2) et de la néphropathie hyperurémique d'origine juvénile familiale (FJHN). |
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Ces troubles sont caractérisés par une [[hyperuricémie]], une [[Goutte (maladie)|goutte]] et une [[insuffisance rénale]] progressive juvéniles<ref name=":1" />. |
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Des [[anticorps]] contre la protéine de Tamm – Horsfall ont été observés dans diverses formes de [[Néphrite (médecine)|néphrite]] (néphropathie balkanique, par exemple), mais il reste à déterminer si ces résultats présentent un intérêt physiopathologique<ref>{{Article|langue=en|auteur1=Vizjak A|auteur2=Trnacević S|auteur3=Ferluga D|auteur4=Halilbasić A|titre=Renal function, proteinx ecretion, and pathology of Balkan endemic nephropathy. IV. Immunohistology.|périodique=Kidney Int. Suppl.|volume=34|date=11/1991|issn=|pmid=1762338|lire en ligne=https://web.a.ebscohost.com/abstract?direct=true&profile=ehost&scope=site&authtype=crawler&jrnl=00986577&AN=15012127&h=DQYt3BeNQBLCMqRJSZR12ADok35NykqjWTSCP7Upo1JKeuWZ9wRm9TmyBBMGI9iGDFwa7P2KPiX2AvReQHshHg%3d%3d&crl=c&resultNs=AdminWebAuth&resultLocal=ErrCrlNotAuth&crlhashurl=login.aspx%3fdirect%3dtrue%26profile%3dehost%26scope%3dsite%26authtype%3dcrawler%26jrnl%3d00986577%26AN%3d15012127|pages=S68–S74}}</ref>. Une autre maladie associée à des [[Mutation (génétique)|mutations]] dans ce gène est la "maladie rénale tubulo-interstitielle autosomique dominante"<ref name=":7" />. |
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Dans le [[myélome multiple]], le tubule contourné distal et le canal collecteur des reins contiennent souvent des protéines exprimées, constituées principalement de la chaîne légère de l'[[Superfamille des immunoglobulines|immunoglobuline]], appelée [[Protéine de Bence-Jones|protéine de Bence Jones]], mais contenant également souvent la protéine de Tamm – Horsfall<ref>{{Ouvrage|langue=en|auteur1=Abbas AK|auteur2=Gerber R|auteur3=Mitchell RS|auteur4=Kumar V|auteur5=Fausto N|titre=Pocket companion to Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease.|passage=353|lieu=Philadelphia|éditeur=Elsevier|date=2006|pages totales=|isbn=|lire en ligne=}}</ref>{{,}}<ref>{{Ouvrage|langue=en|auteur1=Aster JC|titre=Robbins Basic Patholog|passage=The Hematopoietic and Lymphoid Systems (p. 455)|lieu=Philadelphia|éditeur=Elsevier|date=2007|pages totales=|isbn=1-4160-2973-7|lire en ligne=}}</ref>. |
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Dans la MCKD2, la THP mutée s’accumule dans le [[réticulum endoplasmique rugueux]] (RER) et dans l’appareil de Golgi (figure 9)<ref name=":7" />{{,}}<ref>{{Article|langue=en|auteur1=Hannah Loftus|auteur2=Albert C. M. Ong|titre=Cystic kidney diseases: many ways to form a cyst.|périodique=Pediatr Nephrol|volume=28|numéro=1|date=01/2013|issn=|pmid=22736301|pmcid=PMC3505496|doi=10.1007/s00467-012-2221-x|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3505496/pdf/467_2012_Article_2221.pdf|pages=33–49}}</ref>. |
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[[Fichier:THP_fig9.jpg|alt=|centré|vignette|473x473px|Figure 9. Conséquences cellulaires de la mutation du gène UMOD dans la MCKD2 (adapté de [16]).]] |
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== Références. == |
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{{Portail|biochimie}} |
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Dernière version du 27 août 2022 à 13:11
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