« Score polygénique » : différence entre les versions

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En 2019, des scores polygéniques pour bien plus d'une centaine de phénotypes ont été développés à partir de statistiques d'association à l'échelle du génome.<ref name="PGSCatalog">{{cite web|title=The Polygenic Score (PGS) Catalog|url=http://www.pgscatalog.org|access-date=29 April 2020|website=Polygenic Score (PGS) Catalog|quote=An open database of polygenic scores and the relevant metadata required for accurate application and evaluation}}</ref> Cela inclut des scores qui peuvent être classés comme anthropométriques, comportementaux, cardiovasculaires, de maladie non cancéreuse, psychiatriques/neurologiques, et de réponse au traitement/médicament.<ref name="atlas">{{cite journal | vauthors = Richardson TG, Harrison S, Hemani G, Davey Smith G | title = An atlas of polygenic risk score associations to highlight putative causal relationships across the human phenome | journal = eLife | volume = 8 | pages = e43657 | date = March 2019 | pmid = 30835202 | pmc = 6400585 | doi = 10.7554/eLife.43657 | doi-access = free }}</ref>
En 2019, des scores polygéniques pour bien plus d'une centaine de phénotypes ont été développés à partir de statistiques d'association à l'échelle du génome.<ref name="PGSCatalog">{{cite web|title=The Polygenic Score (PGS) Catalog|url=http://www.pgscatalog.org|access-date=29 April 2020|website=Polygenic Score (PGS) Catalog|quote=An open database of polygenic scores and the relevant metadata required for accurate application and evaluation}}</ref> Cela inclut des scores qui peuvent être classés comme anthropométriques, comportementaux, cardiovasculaires, de maladie non cancéreuse, psychiatriques/neurologiques, et de réponse au traitement/médicament.<ref name="atlas">{{cite journal | vauthors = Richardson TG, Harrison S, Hemani G, Davey Smith G | title = An atlas of polygenic risk score associations to highlight putative causal relationships across the human phenome | journal = eLife | volume = 8 | pages = e43657 | date = March 2019 | pmid = 30835202 | pmc = 6400585 | doi = 10.7554/eLife.43657 | doi-access = free }}</ref>

==== Exemples de performance de prédiction de maladie ====
Lors de la prédiction du risque de maladie, un score polygénique (PGS) donne un score continu qui estime le risque d'avoir ou de contracter la maladie, dans une certaine période de temps prédéfinie. Une mesure courante pour évaluer de telles estimations continues de questions oui/non (voir Classification binaire) est l'aire sous la courbe ROC (AUC). Quelques exemples de résultats de performance des PGS, mesurés en AUC (0 ≤ AUC ≤ 1 où un nombre plus grand implique une meilleure prédiction), comprennent :

En 2018, AUC ≈ 0,64 pour la maladie coronarienne en utilisant ~120 000 individus britanniques.<ref>{{cite bioRxiv|biorxiv=10.1101/218388|title=Genome-wide polygenic score to identify a monogenic risk-equivalent for coronary disease|date=2017-11-15|vauthors=Khera A, Chaggin M, Aragam KG, Emdin CA, Klarin D, Haas ME, Roselli C, Natarajan P, Kathiresan S}}</ref>{{Ref|Khera2018AUC|A}}En 2019, AUC ≈ 0,63 pour le cancer du sein, développé à partir de ~95 000 sujets cas et ~75 000 témoins d'ascendance européenne.<ref name="Mavaddat2019">{{cite journal | vauthors = Mavaddat N, Michailidou K, Dennis J, Lush M, Fachal L, Lee A, etal | title = Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes | journal = American Journal of Human Genetics | volume = 104 | issue = 1 | pages = 21–34 | date = January 2019 | pmid = 30554720 | pmc = 6323553 | doi = 10.1016/j.ajhg.2018.11.002 | doi-access = free }}</ref>En 2019, AUC ≈ 0,71 pour l'hypothyroïdie pour ~24 000 sujets cas et ~463 000 témoins d'ascendance européenne.<ref name="Lello2019" />En 2020, AUC ≈ 0,71 pour la schizophrénie, en utilisant 90 cohortes comprenant ~67 000 sujets cas et ~94 000 témoins avec ~80 % d'ascendance européenne et ~20 % d'ascendance est-asiatique.<ref>{{cite journal|vauthors=Ripke S, Walters JT, O'Donovan MC|date=2020-09-12|title=Mapping genomic loci prioritises genes and implicates synaptic biology in schizophrenia|work=medRxiv|volume=preprint|doi=10.1101/2020.09.12.20192922|collaboration=Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium|s2cid=221635239}}</ref> Notez que ces résultats utilisent uniquement des informations génétiques en entrée ; l'inclusion d'informations supplémentaires comme l'âge et le sexe améliore souvent considérablement les prédictions. Le prédicteur de maladie coronarienne et le prédicteur d'hypothyroïdie ci-dessus atteignent des AUC d'environ 0,80 et ~0,78, respectivement, lorsqu'ils incluent également l'âge et le sexe.<ref name="pmid30104762" /><ref name="Lello2019" />
== Avantages chez l'homme ==
Contrairement à de nombreuses autres méthodes de laboratoire clinique ou d'imagerie, le risque génétique germinal d'un individu peut être calculé à la naissance pour une variété de maladies après séquençage de leur ADN une seule fois.


== Notes et références ==
== Notes et références ==

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Version du 16 juillet 2023 à 23:06

Le score polygénique, également connu sous le nom de score de risque polygénique (ou PRS pour Polygenic Risk Score), est une valeur numérique dérivée d'une analyse génomique. Il est utilisé pour prédire la probabilité qu'un individu développe une certaine maladie ou caractéristique en fonction de son profil génétique. Le score polygénique est un nombre qui résume l'effet estimé de nombreuses variantes génétiques sur le phénotype d'un individu, généralement calculé comme une somme pondérée des allèles associés au trait.[1][2][3] Il reflète la prédisposition génétique estimée d'un individu pour un trait donné et peut être utilisé comme prédicteur de ce trait.[4][5][6]

Le score polygénique est calculé en additionnant les effets de nombreux variants génétiques associés à une maladie ou un trait donné. Ces scores sont généralement basés sur les résultats d'études d'association pangénomique (GWAS) qui identifient les variants génétiques associés à un certain trait ou risque de maladie. Chaque variante est pondérée en fonction de son association avec le trait ou la maladie.

Les scores polygéniques sont couramment utilisés en génétique pour prédire les risques de maladies complexes comme les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 ou la schizophrénie. Ils sont également utilisés pour estimer les caractéristiques quantitatives, telles que la taille ou le quotient intellectuel.[7]

Les progrès récents en génétique ont permis la création de prédicteurs polygéniques de traits humains complexes, y compris le risque pour de nombreuses maladies complexes,[8][9], qui sont généralement affectées par de nombreux variants génétiques qui confèrent chacun un faible effet sur le risque global.[10][11] Dans un prédicteur de risque polygénique, le risque à vie (ou dans une certaine tranche d'âge) pour la maladie est une fonction numérique capturée par le score qui dépend des états de milliers de variants génétiques individuels (c'est-à-dire, single nucleotide polymorphisms, ou SNP).

Calcul d'un score de risque polygénique

Un score polygénique (PGS)[12] est construit à partir des "poids" dérivés d'une étude d'association pangénomique (GWAS). Dans une GWAS, les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) sont testés pour une association entre les cas et les témoins. Les résultats d'une GWAS fournissent la force de l'association à chaque SNP, par exemple la taille de l'effet, et une valeur p pour la signification statistique. La taille de l'effet dérivée de GWAS pour un SNP est souvent désignée comme le 'poids'. Un score de risque polygénique typique est ensuite calculé en ajoutant le nombre d'allèles modifiant le risque à travers un grand nombre de SNP, où chaque nombre d'allèles pour chaque SNP est multiplié par le poids pour le SNP.[13] En forme mathématique, le score polygénique estimé est obtenu comme la somme à travers m nombre de SNP avec des allèles augmentant le risque pondérés par leurs poids, .

Cette idée peut être généralisée à l'étude de tout trait, et est un exemple du terme mathématique plus général analyse de régression.

Utilité clinique des scores polygéniques

Une étude majeure examinant le rôle des scores de risque polygénique dans la maladie cardiovasculaire a ravivé l'intérêt pour le potentiel clinique des scores polygéniques.[6] Cette étude a démontré qu'un individu ayant le score de risque polygénique le plus élevé (top 1%) avait un risque cardiovasculaire à vie >10% comparable à ceux avec des variantes génétiques rares. Cette comparaison est importante car la pratique clinique peut être influencée en sachant quels individus ont cette cause génétique rare de maladie cardiovasculaire.[14] Depuis cette étude, les scores de risque polygénique ont montré leur promesse pour la prédiction de la maladie à travers d'autres traits.[2] Les scores de risque polygénique ont été largement étudiés dans l'obésité, la maladie coronarienne, le diabète, le cancer du sein, le cancer de la prostate, la maladie d'Alzheimer et les maladies psychiatriques.[3] En 2023, des études démontrent une précision accrue par rapport à ces études précédentes.

Performance prédictive chez les humains

Même si un score polygénique peut ne pas faire de prédictions diagnostiques fiables à travers toute une population, il peut néanmoins faire des prédictions très précises pour les individus présentant un risque extrêmement élevé ou faible. L'utilité clinique peut donc encore être grande même si les mesures moyennes de performance de prédiction sont modérées.[9]

Le dépistage génétique des embryons est courant avec des millions de biopsies et de tests effectués chaque année dans le monde. Des méthodes de génotypage ont été développées de sorte que le génotype de l'embryon et le score polygénique résultant puissent être déterminés avec une grande précision.[15][16] [17] [18][19][20]

En 2019, des scores polygéniques pour bien plus d'une centaine de phénotypes ont été développés à partir de statistiques d'association à l'échelle du génome.[21] Cela inclut des scores qui peuvent être classés comme anthropométriques, comportementaux, cardiovasculaires, de maladie non cancéreuse, psychiatriques/neurologiques, et de réponse au traitement/médicament.[22]

Exemples de performance de prédiction de maladie

Lors de la prédiction du risque de maladie, un score polygénique (PGS) donne un score continu qui estime le risque d'avoir ou de contracter la maladie, dans une certaine période de temps prédéfinie. Une mesure courante pour évaluer de telles estimations continues de questions oui/non (voir Classification binaire) est l'aire sous la courbe ROC (AUC). Quelques exemples de résultats de performance des PGS, mesurés en AUC (0 ≤ AUC ≤ 1 où un nombre plus grand implique une meilleure prédiction), comprennent :

En 2018, AUC ≈ 0,64 pour la maladie coronarienne en utilisant ~120 000 individus britanniques.[23][A 1]En 2019, AUC ≈ 0,63 pour le cancer du sein, développé à partir de ~95 000 sujets cas et ~75 000 témoins d'ascendance européenne.[24]En 2019, AUC ≈ 0,71 pour l'hypothyroïdie pour ~24 000 sujets cas et ~463 000 témoins d'ascendance européenne.[9]En 2020, AUC ≈ 0,71 pour la schizophrénie, en utilisant 90 cohortes comprenant ~67 000 sujets cas et ~94 000 témoins avec ~80 % d'ascendance européenne et ~20 % d'ascendance est-asiatique.[25] Notez que ces résultats utilisent uniquement des informations génétiques en entrée ; l'inclusion d'informations supplémentaires comme l'âge et le sexe améliore souvent considérablement les prédictions. Le prédicteur de maladie coronarienne et le prédicteur d'hypothyroïdie ci-dessus atteignent des AUC d'environ 0,80 et ~0,78, respectivement, lorsqu'ils incluent également l'âge et le sexe.[6][9]

Avantages chez l'homme

Contrairement à de nombreuses autres méthodes de laboratoire clinique ou d'imagerie, le risque génétique germinal d'un individu peut être calculé à la naissance pour une variété de maladies après séquençage de leur ADN une seule fois.

Notes et références

  1. ↑ « Power and predictive accuracy of polygenic risk scores », PLOS Genetics, vol. 9, no 3,‎ , e1003348 (PMID 23555274, PMCID 3605113, DOI 10.1371/journal.pgen.1003348)
  2. ↑ a et b « The personal and clinical utility of polygenic risk scores », Nature Reviews. Genetics, vol. 19, no 9,‎ , p. 581–590 (PMID 29789686, DOI 10.1038/s41576-018-0018-x, S2CID 46893131)
  3. ↑ a et b « Towards clinical utility of polygenic risk scores », Human Molecular Genetics, vol. 28, no R2,‎ , R133–R142 (PMID 31363735, DOI 10.1093/hmg/ddz187)
  4. ↑ « The Current and Future Use of Ridge Regression for Prediction in Quantitative Genetics », BioMed Research International, vol. 2015,‎ , p. 143712 (PMID 26273586, PMCID 4529984, DOI 10.1155/2015/143712)
  5. ↑ « Prospects for using risk scores in polygenic medicine », Genome Medicine, vol. 9, no 1,‎ , p. 96 (PMID 29132412, PMCID 5683372, DOI 10.1186/s13073-017-0489-y)
  6. ↑ a b et c « Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations », Nature Genetics, vol. 50, no 9,‎ , p. 1219–1224 (PMID 30104762, PMCID 6128408, DOI 10.1038/s41588-018-0183-z)
  7. ↑ Bertrand Jordan, « Scores polygéniques et risque de cancer - Chroniques génomiques », médecine/sciences, vol. 36, no 5,‎ , p. 535–537 (ISSN 0767-0974 et 1958-5381, DOI 10.1051/medsci/2020088, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ « 23andMe pense que les scores de risque polygénique sont prêts pour le grand public, mais les experts ne sont pas si sûrs », sur MIT Technology Review, (consulté le )
  9. ↑ a b c et d « Prédiction génomique de 16 risques de maladies complexes comprenant l'infarctus du myocarde, le diabète, le cancer du sein et de la prostate », Scientific Reports, vol. 9, no 1,‎ , p. 15286 (PMID 31653892, PMCID 6814833, DOI 10.1038/s41598-019-51258-x, Bibcode 2019NatSR...915286L)
  10. ↑ « 10 ans de découverte GWAS : Biologie, fonction et traduction », American Journal of Human Genetics, vol. 101, no 1,‎ , p. 5–22 (PMID 28686856, PMCID 5501872, DOI 10.1016/j.ajhg.2017.06.005)
  11. ↑ « Prédiction génomique des traits humains complexes : parenté, architecture des traits et méta-modèles prédictifs », Human Molecular Genetics, vol. 24, no 14,‎ , p. 4167–4182 (PMID 25918167, PMCID 4476450, DOI 10.1093/hmg/ddv145)
  12. ↑ « Polygenic Risk Scores », sur Genome.gov (consulté le )
  13. ↑ « Tutoriel : un guide pour réaliser des analyses de scores de risque polygénique », Nature Protocols, vol. 15, no 9,‎ , p. 2759–2772 (PMID 32709988, PMCID 7612115, DOI 10.1038/s41596-020-0353-1, S2CID 220732490)
  14. ↑ « From Basic Science to Clinical Application of Polygenic Risk Scores: A Primer », JAMA Psychiatry, vol. 78, no 1,‎ , p. 101–109 (ISSN 2168-622X, PMID 32997097, DOI 10.1001/jamapsychiatry.2020.3049, S2CID 222169651)
  15. ↑ « Expanded clinical validation of Haploseek for comprehensive preimplantation genetic testing », Genetics in Medicine, vol. 23, no 7,‎ , p. 1334–1340 (PMID 33772222, DOI 10.1038/s41436-021-01145-6, S2CID 232377300)
  16. ↑ « Validation of concurrent preimplantation genetic testing for polygenic and monogenic disorders, structural rearrangements, and whole and segmental chromosome aneuploidy with a single universal platform », European Journal of Medical Genetics, vol. 62, no 8,‎ , p. 103647 (PMID 31026593, DOI 10.1016/j.ejmg.2019.04.004)
  17. ↑ « Screening embryos for polygenic conditions and traits: ethical considerations for an emerging technology », Genetics in Medicine, vol. 23, no 3,‎ , p. 432–434 (PMID 33106616, PMCID 7936952, DOI 10.1038/s41436-020-01019-3)
  18. ↑ « Three models for the regulation of polygenic scores in reproduction », Journal of Medical Ethics, vol. 47, no 12,‎ , e91 (PMID 33462079, PMCID 8639919, DOI 10.1136/medethics-2020-106588)
  19. ↑ « Subsidizing PGD: The Moral Case for Funding Genetic Selection », Journal of Bioethical Inquiry, vol. 16, no 3,‎ , p. 405–414 (PMID 31418161, PMCID 6831526, DOI 10.1007/s11673-019-09932-2)
  20. ↑ « Procreative beneficence: why we should select the best children », Bioethics, vol. 15, nos 5–6,‎ , p. 413–426 (ISBN 978-0-19-998187-8, PMID 12058767, DOI 10.1093/oxfordhb/9780199981878.013.26)
  21. ↑ « The Polygenic Score (PGS) Catalog », sur Polygenic Score (PGS) Catalog (consulté le ) : « An open database of polygenic scores and the relevant metadata required for accurate application and evaluation »
  22. ↑ « An atlas of polygenic risk score associations to highlight putative causal relationships across the human phenome », eLife, vol. 8,‎ , e43657 (PMID 30835202, PMCID 6400585, DOI 10.7554/eLife.43657)
  23. ↑ Modèle:Cite bioRxiv
  24. ↑ « Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes », American Journal of Human Genetics, vol. 104, no 1,‎ , p. 21–34 (PMID 30554720, PMCID 6323553, DOI 10.1016/j.ajhg.2018.11.002)
  25. ↑ « Mapping genomic loci prioritises genes and implicates synaptic biology in schizophrenia », {{Article}} : paramètre « périodique » manquant, vol. preprint,‎ (DOI 10.1101/2020.09.12.20192922, S2CID 221635239)


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