Immunothérapie des cancers

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Les grandes catégories d’immunothérapie.

L’immunothérapie des cancers est l'ensemble des actions centrées sur les défenses naturelles de l'organisme pour soutenir leur contribution à l'élimination des cellules malignes. Bien que l’idée de libérer le système immunitaire de l’hôte pour éradiquer le cancer remonte à il y a un siècle [1],[2] des progrès significatifs ont été réalisés dans les récentes recherches fondamentales et cliniques. Plusieurs types de cancer ont montré des réponses cliniques soutenues à l’immunothérapie [3],[4],[5],[6],[7],[8]bien qu’avec des taux de réponse limités et des mécanismes sous-jacents peu clairs [9].

Les mutations génétiques et les changements somatiques épigénétiques stables qui déterminent la progression d’un cancer sont la seule source potentielle de différences stables entre les cellules cancéreuses et les cellules normales qui peuvent servir de base à des thérapies anticancéreuses n’entraînant pas d’effets secondaires graves. Le problème fondamental, cependant, dans la lutte contre le cancer est que les cellules cancéreuses sont pour la plupart tellement semblables aux cellules normales qu'il est très difficile de trouver des différences qui peuvent servir de base à un traitement sans endommager certains aspects importants du fonctionnement normal.Il existe deux manières fondamentalement différentes d'utiliser le système immunitaire. La première consiste à augmenter l’efficacité du système immunitaire du patient atteint de cancer pour attaquer efficacement les différences entre le cancer du patient et les cellules normales. La seconde consiste à utiliser des anticorps, ou des cellules T et d’autres cellules du système immunitaire, qui sont conçus pour utiliser le système immunitaire du patient afin qu’il attaque les différences entre les tissus normaux et cancéreux.

Introduction[modifier | modifier le code]

Le cancer est une maladie du génome caractérisée par une instabilité génomique dans laquelle de nombreuses mutations ponctuelles s'accumulent et des altérations structurelles se produisent au cours du processus de progression tumorale [10],[11]. De telles variations génomiques pourraient donner naissance à des antigènes tumoraux, qui pourraient être reconnus par le système immunitaire en tant que non-soi et suscitent des réponses immunitaires cellulaires [12],[13]. Le système immunitaire joue un rôle essentiel dans l’immunosurveillance [14],[13] car les cellules immunitaires des systèmes immunitaires adaptatif et inné s’infiltrent dans le microenvironnement tumoral et contribuent à la modulation de la progression tumorale [15],[16]. Les cellules immunitaires innées, composées de cellules tueuses naturelles , d'éosinophiles, de basophiles et de cellules phagocytaires, notamment les mastocytes, les neutrophiles, les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques , participent à la suppression tumorale. soit en tuant directement les cellules tumorales, soit en déclenchant des réponses immunitaires adaptatives [17],[18],[19]. Le système immunitaire adaptatif fonctionne avec les lymphocytes, notamment les lymphocytes B et les lymphocytes T, parmi lesquels les lymphocytes B jouent un rôle majeur dans les réponses immunitaires humorales, alors que les lymphocytes T sont impliqué dans les réponses immunitaires à médiation cellulaire [13],[20],[21].


Des réponses immunitaires efficaces pourraient soit éradiquer les cellules malignes, soit altérer leurs phénotypes et leurs fonctions [12]. Cependant, les cellules cancéreuses ont développé de multiples mécanismes, tels que des défauts dans la machinerie de présentation des antigènes, la stimulation des voies de régulation négatives et le recrutement de populations de cellules immunosuppressives pour échapper à la surveillance immunitaire [22],[23],[24],[25],[26], ce qui entraîne une fonction entravée des cellules immunitaires et l'annulation des réponses immunitaires antitumorales.

Principales immunothérapies[modifier | modifier le code]

Thérapies par les virus oncolytiques[modifier | modifier le code]

Mécanismes d'actions des virus oncolytiques
Article détaillé : Virus oncolytique.

Depuis plus d’un siècle, l’immunothérapie traditionnelle s’attaque au cancer en exploitant les infections bactériennes ou virales pour renforcer les réponses immunitaires. Dès 1863, Virchow découvrit pour la première fois le lien entre les tumeurs et l'inflammation après avoir observé que les tissus néoplasiques étaient souvent décorés de leucocytes du système immunitaire [27]. Le premier cas d'immunothérapie anticancéreuse remonte à 1891, lorsque William Coley, le père de immunothérapie, a d’abord tenté d’exploiter le système immunitaire pour traiter le cancer après avoir remarqué que des mélanges de Streptococcus pyogenes et de Serratia marcescens vivants et inactivés pouvaient provoquer une régression tumorale chez les patients atteints de sarcome [28],[29]. Bien qu’une telle stratégie pionnière ait fourni une preuve de concept pour traiter le cancer en l'utilisation du système immunitaire, les mécanismes d'action inconnus et les risques potentiels d'infection ont entravé sa progression.

Des décennies plus tard, des thérapies virales oncolytiques ont été inventées, qui exploitent des virus génétiquement modifiés pour infecter les cellules tumorales et stimulent ainsi un environnement pro-inflammatoire pour augmenter l'immunité antitumorale systémique [30],[31]. Grâce aux progrès du génie génétique et des technologies de transformation virale, les thérapies virales oncolytiques ont fait beaucoup progrès ces dernières années. En particulier, le talimogène laherparepvec (T-Vec), également connu sous le nom d'Imlygic, un virus de l'herpès simplex génétiquement modifié, présente des avantages cliniques impressionnants pour les patients atteints d'un mélanome avancé et a été approuvé pour le traitement du mélanome métastatique non résécable [32].

Vaccins contre le cancer[modifier | modifier le code]

Le mécanisme du vaccin contre le cancer
Article détaillé : Vaccin contre le cancer.

Les vaccins contre le cancer utilisent des antigènes spécifiques de la tumeur pour déclencher des réponses immunitaires antitumorales médiées par les lymphocytes T. Des études cruciales ont découlé de l’identification de MZ2-E et MZ2-D, qui sont tous deux des antigènes dérivés du mélanome codés par la famille de gènes MAGE (antigène associé au mélanome) qui pourraient être reconnus par les cellules T cytotoxiques pour déclencher des réponses immunitaires antitumorales [33],[34]. Simultanément, un autre antigène du mélanome humain, le gpl00, était associé au rejet de la tumeur in vivo en induisant des réponses immunitaires médiées par les lymphocytes infiltrant la tumeur ) chez les patients atteints de mélanome [35]. Ces découvertes ont ouvert la voie à l'utilisation d'antigènes tumoraux comme vaccins. en immunothérapie du cancer. Outre les antigènes tumoraux, la vaccination à base de cellules dendritiques a également montré des résultats cliniques significatifs. Les cellules dendritiques sont les cellules présentatrices d'antigènes les mieux équipées et jouent un rôle essentiel dans le développement de l'immunité antitumorale [36]. Plus précisément, après activation par des antigènes tumoraux, les cellules dendritiques peuvent internaliser, traiter, puis présenter les épitopes traités aux cellules T et induire des lymphocytes T cytotoxiques [36]. En raison de leur compétence dans la présentation des antigènes, les cellules dendritiques sont exploitées dans les vaccins, qui impliquent la réinfusion de cellules dendritiques isolées pulsées avec des antigènes tumoraux ou des lysats de cellules tumorales et stimulées par un cocktail de maturation défini ex vivo [37]. Un exemple représentatif est le sipuleucel-T, une immunothérapie à base de cellules dendritiques qui a été approuvée pour le traitement du cancer avancé de la prostate [38]. En outre, des cellules tumorales entières peuvent également être utilisées pour provoquer des réponses immunitaires spontanées. GVAX, un vaccin contre le cancer composé de cellules tumorales autologues génétiquement modifiées pour sécréter un facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages, a été développé [39] et s'est révélé prometteur pour augmenter les réponses immunitaires spécifiques à la tumeur dans plusieurs types de cancer [40],[41],[42]. Ces progrès soulignent l'importance de vaccins contre les tumeurs dans les applications cliniques pour le traitement du cancer.

Thérapies aux cytokines[modifier | modifier le code]

Fonctionnant comme des messagers pour orchestrer les interactions cellulaires et les communications du système immunitaire, les cytokines sont libérées par les cellules immunitaires et non immunitaires en réponse à des stress cellulaires tels que l'infection, l'inflammation et la tumorigenèse [43]. Les cytokines sécrétées permettent la propagation rapide de la signalisation immunitaire dans un complexe mais efficace, et pourrait ainsi générer des réponses immunitaires puissantes et coordonnées pour cibler les antigènes [43],[44]. L'application potentielle des cytokines dans le traitement du cancer bénéficie de l'identification de l'interleukine 2 en 1976 [45]. L'interleukine 2, initialement appelée facteur de croissance des cellules T , a la capacité de développer les cellules T in vitro et in vivo et exerce ainsi des propriétés immunostimulatrices [46]. Comme exemple typique de thérapies par cytokines, l'administration de fortes doses d'interleukine 2 dans des applications cliniques pourrait conduire à une régression du cancer chez les patients atteints d'un cancer métastatique . En plus de l'interleukine 2, l'interféron alpha sert également de cytokine thérapeutique classique dans le traitement du cancer. Les interférons constituent une grande famille de cytokines, parmi lesquelles l'interféron alpha de type I, est un déterminant essentiel de l'efficacité de l'immunité antitumorale [47],[48],[49]. L'interféron alpha joue des rôles multiples dans le contrôle des tumeurs, notamment l'éradication directe cellules tumorales en induisant la sénescence et l'apoptose et en renforçant les réponses immunitaires antitumorales efficaces grâce à la stimulation de la maturation des cellules dendritiques et à l'amélioration de la cytotoxicité des lymphocytes T [47]. Des études cliniques ont prouvé le rôle thérapeutique de l'interféron alpha à des doses élevées dans la leucémie myéloïde chronique et le mélanome [50],[51]. Malgré les avantages cliniques, une mauvaise tolérabilité et une toxicité sévère entravent les applications ultérieures de ces cytokines en monothérapie, mais les cytokines sont toujours étudiées en association avec d'autres immunothérapies, telles que la thérapie par transfert cellulaire adoptif pour contourner ces obstacles.

Article détaillé : Cytokines dans l'immunothérapie des cancers.

Transfert adoptif de cellules[modifier | modifier le code]

Les transferts adoptifs de cellules utilisent des cellules immunitaires autologues, en particulier des lymphocytes T, qui sont isolées ou génétiquement modifiées, développées ex vivo et réinjectées aux patients pour éliminer les cellules cancéreuses et ont montré une efficacité clinique soutenue [52],[53],[54]. De fortes doses d'interleukine 2 accompagnées de cellules tueuses autologues activées par des lymphokines étaient efficaces lorsqu'elles étaient administrées à des patients atteints de cancers métastatiques [55]. Le transfert adoptif des lymphocytes infiltrant les tumeurs développés dans l'interleukine 2 ont montré une plus grande puissance thérapeutique [56],[57]. Ces études justifient l'utilisation des lymphocytes infiltrant les tumeurs pour traiter les cancers humains avancés.

Par la suite, le transfert adoptif de cellules T hautement sélectionnées réactives aux tumeurs contre des antigènes de différenciation surexprimés et auto-dérivés à des patients atteints de mélanome métastatique a conduit au repeuplement clonal persistant de cellules T chez des patients cancéreux [58], éclairant l'utilisation de cellules T génétiquement manipulées qui ciblent des néoantigénes spécifiques en transfert adoptif. Actuellement, deux types de cellules T génétiquement modifiées, les cellules T avec récepteur d'antigène chimérique et les cellules T avec le récepteur des cellules T modifiées , ont été inventées pour le transfert adoptif et ont réalisé des progrès substantiels dans le traitement des tumeurs malignes.

Les lymphocytes T avec récepteur antigénique chimérique[modifier | modifier le code]

Structure d'un récepteur antigénique chimérique
Article détaillé : récepteur antigénique chimérique.

Les thérapies cellulaires CAR-T utilisent des fragments d’anticorps pour reconnaître des antigènes spécifiques exprimés à la surface des cellules cancéreuses. La première génération de cellules CAR-T impliquait des cellules T génétiquement modifiées avec une spécificité d'anticorps en exprimant des complexes chimériques d'immunoglobuline-récepteur des cellules T en tant que récepteurs fonctionnels [59]. Cependant, ces lymphocytes T avec récepteur antigénique chimérique n'ont pas pu persister dans l'organisme jusqu'en 1998, lorsque des chercheurs ont établi une nouvelle génération de lymphocytes T avec récepteur antigénique chimérique en introduisant des molécules co-stimulatrices telles que CD28 dans les récepteur antigénique chimérique modifiés pour permettre aux cellules T modifiées de persister et de rester actives dans le corps [60],[61]. Ils ont ensuite démontré que le doublet CD28/CD3-zeta spécifique de CD19 des cellules T modifiées pourraient induire des rémissions moléculaires dans la leucémie lymphoblastique aiguë de l'adulte.64 D'autres molécules ont été examinées pour leur efficacité lorsqu'elles sont conjuguées dans des récepteurs antigéniques chimériques, comme l'anti-CD19 lié aux domaines de signalisation CD3-zeta et 4-1BB pourraient générer de puissantes réponses immunitaires spécifiques au CD19 chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique [62]. Ces résultats mettre en lumière l’efficacité antitumorale prometteuse des thérapies T avec récepteur antigénique chimérique dans les cancers humains.

Les lymphocytes T avec le récepteur des lymphocytes T modifiées[modifier | modifier le code]

La thérapie par cellules T avec le récepteur des lymphocytes T modifiées ou TCR-T a été rapportée pour la première fois par Clay et al., qui ont démontré que le transfert de gène du TCR dérivés de patients atteints de mélanome vers des lymphocytes du sang périphérique pouvait générer des cellules T effectrices présentant une réactivité antitumorale in vitro [63]. Le potentiel clinique d’une telle thérapie a ensuite été confirmé chez des patients atteints de mélanome métastatique présentant des tumeurs régressées lorsqu’ils étaient traités avec des cellules T créées de cette façon [64]. Notamment, l’antigène canonique cancer-testicule NY-ESO-1, exprimé de manière aberrante dans les cellules cancéreuses [65], a ont été ciblés à l’aide de lymphocytes T avec le récepteur des lymphocytes T génétiquement modifiées, qui ont induit des effets antitumoraux durables spécifiques à l’antigène et ont finalement conduit à une régression tumorale [54],[66].

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires[modifier | modifier le code]

Schéma du fonctionnement du blocage d'un point de contröle immunitaire
Article détaillé : Inhibiteur de point de contrôle.

James Allison et Tasuku Honjo ont découvert que certains anticorps, qui bloquent l'épuisement fonctionnel des lymphocytes T pourraient augmenter considérablement la réponse immunitaire aux tumeurs présentant des taux de mutation élevé et conduire ainsi à une thérapie considérablement améliorée pour ces tumeurs. Pour cette découverte, Allison et Honjo ont reçu le prix Nobel en 2018 [67]. L’épuisement des lymphocytes T fait partie du mécanisme normal de prévention de la suractivité d’une réponse immunitaire. Le blocage de cet épuisement des lymphocytes T par certains anticorps en cas de forte réponse immunitaire adaptative d'un cancer est appelé thérapie de blocage du point de contrôle immunitaire [68].

Les points de contrôle immunitaires sont des molécules de voies de signalisation co-inhibitrices qui agissent pour maintenir la tolérance immunitaire, mais ils sont souvent utilisés par les cellules cancéreuses pour échapper à l'immunosurveillance [69],[70]. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont conçus pour restaurer les réponses immunitaires antitumorales en interrompant les voies de signalisation inhibitrices et pour favoriser l'élimination des cellules malignes [71],[72]. Les cibles les plus largement utilisées pour les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont la molécule associée aux lymphocytes T cytotoxiques-4 (CTLA-4), le récepteur de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) et le ligand de mort cellulaire programmée-1 (PD -L1).

CTLA-4 est une molécule co-inhibitrice exprimée sur les cellules T et fonctionne pour réguler négativement l'activation des cellules T [73],[74]. Le blocage de CTLA-4 avec des anticorps pourrait induire des réponses immunitaires efficaces et conduire à la régression tumorale [75], ouvrant ainsi l'ère d'utiliser des anticorps pour relâcher les freins des cellules immunitaires afin de renforcer les réponses immunitaires antitumorales [75],[76]. Après des essais cliniques et des évaluations d'efficacité [3],[77], l'ipilimumab, un anticorps monoclonal contre CTLA-4, est devenu le premier inhibiteur de points de contrôle immunitaires approuvé pour le traitement du cancer en raison de sa capacité à améliorent l'activation des lymphocytes T et induisent des réponses durables [3],[78].

Le PD-1 est exprimé à la surface des lymphocytes T et on pensait à l'origine qu'il était impliqué dans la mort cellulaire programmée [79], mais, plus tard, il a été prouvé pour agir comme un régulateur négatif des réponses immunitaires [80],[81]. Cependant, les mécanismes de régulation de PD-1 sont restés insaisissables jusqu'à la découverte de son ligand, PD-L1 [82] qui est exprimé dans les tissus normaux et régule la tolérance immunitaire en supprimant la prolifération lymphocytaire induit par les cytokines [83]. Cependant, les cellules tumorales expriment également anormalement PD-L1 pour échapper à la surveillance immunitaire [84]. Des études ont montré que l'inhibition de PD-1 ou PD-L1 pourrait revigorer le système immunitaire. capacité cytotoxique des cellules T et induire une régression tumorale [85] ce qui suggère que PD-1 ou PD-L1 pourraient servir de cibles thérapeutiques. En effet, le blocage de la voie PD-1 a donné des résultats cliniques remarquables et des anticorps ciblant PD-1 ou PD-L1 ont été approuvés pour le traitement de plusieurs cancers [3],[86].

Bien que le blocage des points de contrôle soit une nouvelle approche spectaculaire de l'immunothérapie anticancéreuse, il est limité à un sous-ensemble relativement petit de cancers et, bien sûr, également limité par le développement d'une résistance au traitement en raison de la sélection de la microglobuline β2 et d'autres mutations qui interfèrent avec les réponses immunitaires cellulaires des lymphocytes T.

Thérapies directes par anticorps monoclonaux[modifier | modifier le code]

Depuis la découverte par César Milstein et Georges Köhler en 1975 d'anticorps monoclonaux de souris contre des antigènes définis, pour lesquels ils ont reçu le prix Nobel, la spécificité unique des anticorps monoclonaux de souris a suggéré leur utilisation possible en immunothérapie. Cependant, jusqu'au développement d'anticorps humanisés dérivés d'anticorps de souris en insérant leurs séquences de reconnaissance d'antigène dans un anticorps humain, il n'y avait aucune perspective réaliste de leur utilisation pour une immunothérapie réussie [87]. Les premières thérapies anticorps monoclonaux réussies étaient dirigées contre le récepteur du facteur de croissance épidermique pour le traitement du cancer colorectal et contre le facteur de croissance associé Her-2 exprimé dans une proportion de cancers du sein. Cette approche reposait sur l’hypothèse que de tels anticorps bloqueraient la croissance du cancer en bloquant l’interaction entre le facteur de croissance et son ligand. Par la suite, il est devenu clair que les anticorps monoclonaux fonctionnaient également en tuant par les cellules NK stimulées par la liaison de la partie Fc d'un anticorps monoclonal attachée aux cellules cancéreuses via leur récepteur Fcγ3 [88]. Bien que ces thérapies aient été largement utilisées, leur efficacité est très variable et pas aussi élevée qu’on l’espérait. De plus, il y avait des effets secondaires associés importants, probablement dus au blocage de la croissance et à la destruction des cellules tissulaires normales.

Voies de recherche[modifier | modifier le code]

Anticorps imitant les récepteurs des lymphocytes T—Tcrms[modifier | modifier le code]

Le T Cell Receptor Mimic Antibodies (Tcrms) est une autre voie qui consiste à concevoir des attaques immunitaires spécifiques contre des déterminants nouveaux ou relativement surexprimés dans les cancers, non seulement à la surface des cellules cancéreuses, mais également à l’intérieur des cellules. Cela soulève le problème selon lequel la destruction médiée par les lymphocytes T et par les anticorps ne fonctionne que pour des cibles situées à la surface des cellules[89].

Lorsqu'une protéine est exprimée à l'intérieur de la cellule, elle ne peut être reconnue à la surface cellulaire que par un peptide exprimé à la surface de la cellule par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I ou classe II. Le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I et le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II sont synthétisés à parte des gènes du complexe HLA Cela fait partie du processus normal par lequel les lymphocytes T reconnaissent les protéines étrangères comme les produits viraux qui ne sont exprimés qu’à l’intérieur d’une cellule infectée par un virus. Il est alors possible de fabriquer des anticorps qui reconnaissent la combinaison d’un peptide spécifique dérivé d’une protéine avec un produit HLA donné. Ceux-ci sont appelés anticorps imitant le récepteur des lymphocytes T car ils imitent le processus par lequel les lymphocytes T reconnaissent ces produits à l’aide du récepteur des lymphocytes T.

Cela dépend de l’ingénierie de la production d’une protéine unique qui lie une molécule HLA Classe I à son partenaire microglobuline β2 et au peptide dérivé de la protéine exprimée en interne. La protéine peut être produite en insérant la séquence d'ADN qui la code dans un vecteur viral ou plasmidique approprié sous le contrôle d'un promoteur puissant et en transfectant la construction dans des cellules qui synthétisent efficacement les protéines. La protéine produite peut ensuite être utilisée comme antigène de la manière habituelle pour immuniser des souris et produire des anticorps monoclonaux qui reconnaissent uniquement la combinaison HLA/β2m/peptide. Une telle approche pourrait en principe être utilisée pour fabriquer des anticorps spécifiques de la combinaison HLA avec des peptides issus des formes mutées des protéines Kras et TP53 que l’on trouve couramment dans les cancers [89],[90]. Cependant, l'application pratique de cette approche à la thérapie immunitaire spécifique dirigée contre les produits des gènes Kras et TP53 mutés s'est révélée très difficile.

Anticorps monoclonaux bispécifiques attirant les cellules T – TCBiMabs ou TCB[modifier | modifier le code]

Élimination d'une cellule cancéreuse par un anticorps bispécifique

Une autre approche pour utiliser des anticorps avec le système immunitaire de l'organisme pour traiter les cancers consiste à créer des anticorps monoclonaux dirigés à la fois contre un antigène cible à la surface des cellules cancéreuses et contre les cellules T en attachant l'anticorps ciblant la tumeur à un anticorps contre le CD3, qui est présent sur pratiquement tous les lymphocytes T fonctionnels. Ces anticorps bispécifiques peuvent alors rapprocher suffisamment les cellules T des cellules tumorales ciblées pour les tuer comme si elles reconnaissaient, par exemple, un composant viral à la surface des cellules [91]. Tous les composants d’un tel anticorps monoclonal modifié doivent être humanisés, c’est-à-dire basés sur un squelette d’anticorps humain, pour éviter les inévitables réponses immunitaires indésirables contre l’étrangeté d’un composant d’anticorps non humain [89].

De tels anticorps monoclonaux bispécifiques attirant les lymphocytes T ont d'abord été appelés BITES et étaient basés sur la fixation uniquement de la partie scFv d'un anticorps ciblant la tumeur à l'anti-CD3 [92]. Cela a été fait en partant de l’hypothèse que la plus petite taille d’un tel anticorps modifié améliorerait son accès au cancer. On s'est cependant alors rendu compte que la partie Fc d'un anticorps était nécessaire pour éviter qu'il ne se dégrade rapidement dans le sang, ce qui limite inévitablement son accès à un cancer. De plus, pour empêcher une activité immunitaire indésirable basée sur un domaine d'anticorps Fc fonctionnel, il était nécessaire d'inactiver la fonction Fc en introduisant des mutations appropriées qui n'interféraient pas avec la stabilité de l'anticorps dans le sang lorsqu'il était administré par voie IV. Les premiers essais cliniques du traitement des cancers colorectales par des anticorps monoclonaux bispécifiques en association avec un inhibiteur de point de contrôle anti-PDL-1 ont donné des résultats prometteurs [93].

Mort cellulaire immunogène[modifier | modifier le code]

Mécanismes de la mort cellulaire immunogène
Article détaillé : Mort cellulaire immunogène.

La mort cellulaire immunogène est un type de mort cellulaire régulée dans lequel une réponse immunitaire est déclenchée par la libération de motifs moléculaires associés aux dommages par les cellules mourantes, qui attirent les cellules immunitaires vers le site de mort cellulaire [94]. Le concept de mort cellulaire immunogène a été proposé pour la première fois en 2005 [95].

Au cours de la mort cellulaire immunogène, les cellules tumorales mourantes expriment la calréticuline à leur surface, qui fonctionne comme un signal « mange-moi » pour les cellules dendritiques et autres cellules phagocytaires [96]. Cette signalisation favorise la phagocytose des cellules mourantes par les cellules dendritiques, conduisant à l'activation d'une réponse immunitaire. La mort cellulaire immunogène implique également la libération de motif moléculaire associé aux dégâts, tels que l’adénosine triphosphate, la protéine HMGB1 et les protéines de choc thermique, par les cellules mourantes [97]. Ces motifs moléculaires associés aux dégâts activent les cellules dendritiques et d’autres cellules immunitaires, favorisant ainsi la présentation des antigènes et l’activation immunitaire [98]. De plus, l’interféron-gamma et le facteur de nécrose tumorale libérés par les cellules T effectrices attirent et activent d’autres cellules immunitaires, notamment les cellules tueuses naturelles et les macrophages, qui détectent et éradiquent les cellules cancéreuses [99].

La mort cellulaire immunogène est apparue comme une stratégie prometteuse pour le traitement du cancer. Il améliore potentiellement l’efficacité des traitements contre le cancer, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, qui à leur tour induisent une mort cellulaire immunogène dans les cellules cancéreuses [100]. Les thérapies basées sur la mort cellulaire immunogène offrent une protection durable contre la récidive du cancer et les métastases en favorisant les réponses immunitaires contre les cellules cancéreuses.

Les cellules immunitaires du microenvironement tumoral et leurs rôles dans l' immunothérapie[modifier | modifier le code]

Propriétés et changements des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral

En tant que composant majeur du microenvironnement tumoral, les infiltrats immunitaires contribuent à la progression tumorale et aux réponses immunothérapeutiques. Par conséquent, une meilleure compréhension des deux mécanismes innés et les cellules immunitaires adaptatives du microenvironnement tumoral sont essentielles pour déchiffrer les mécanismes des immunothérapies, définir des biomarqueurs prédictifs et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Lymphocyte T[modifier | modifier le code]

Les lymphocytes T sont devenus le centre d'intérêt de l'immunologie tumorale en raison de leur puissante capacité à tuer les tumeurs [101]. La fonction des lymphocytes T est initiée par l'engagement des récepteurs des lymphocytes T avec de courts peptides d'antigènes tumoraux présentés par des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité ou des molécules humaines. Les récepteurs des lymphocytes T sont produits par des réarrangements génétiques impliquant un grand nombre de recombinaisons aléatoires de segments de gènes du récepteur des lymphocytes T, dont le processus pourrait générer divers répertoires de récepteurs des lymphocytes T, conférant aux cellules T diversité et spécificité [102]. Les lymphocytes infiltrant les tumeurs jouent un rôle central dans l’immunité antitumorale efficace et différents types de lymphocytes T, notamment les lymphocytes T cytotoxiques, les lymphocytes T auxiliaires et les lymphocytes T régulateurs, sont impliqués dans les réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T au sein de l'environnement tumoral [103].

Les lymphocytes T cytotoxiques sont les principales cellules effectrices, fonctionnant avec des molécules cytotoxiques telles que les granzymes et la perforine.Bien que des études aient montré que la présence de lymphocytes infiltrant les tumeurs , en particulier de lymphocytes T cytotoxiques, est positivement corrélée à la survie des patients atteints de plusieurs cancers [104], les lymphocytes T cytotoxiques qui infiltrent les sites tumoraux échouent souvent. pour contrôler la croissance tumorale due à l'épuisement ou au dysfonctionnement sculpté par le microenvironnement tumoral immunosuppresseur [105],[106]. L'épuisement des lymphocytes T, caractérisé par la régulation positive de PD-1 et d'autres molécules inhibitrices, a été initialement décrit dans des modèles murins d'infection chronique par le virus de la chorioméningite lymphocytaire [107] et prouvé être répandu dans les cancers humains [107]. L'analyse des propriétés de trois populations de lymphocytes infiltrant les tumeurs CD8+ intratumorales avec différents niveaux d'expression de PD-1 provenant de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules et a montre que les lymphocytes infiltrant les tumeurs avec une expression élevée de PD-1 étaient épuisées mais prédictives des réponses aux anti-PD- 1 chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules [108]. De tels résultats, ainsi que l'efficacité clinique impressionnante des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires [109],[110], soulignent l'importance d'intervenir dans le dysfonctionnement des lymphocytes T dans le traitement du cancer.

Les lymphocytes T CD4 comprennent les lymphocytes T auxiliaire et les T régulateur. Les cellules lymphocytes T auxiliaire contribuent à l’immunité antitumorale soit en aidant les lymphocytes T effecteurs CD8 , soit en agissant comme des lymphocytes T cytotoxiques pour éliminer directement les cellules tumorales [111]. En revanche, les lymphocytes T régulateurs, indispensables au maintien de l’homéostasie, orchestrent l’immunité antitumorale en sapant directement la fonction des lymphocytes T. via des facteurs solubles immunosuppresseurs, ainsi qu'en empêchant indirectement l'activation des lymphocytes T via l'inhibition médiée par CTLA-4 des signaux co-stimulateurs des cellules présentatrices d'antigène[112]. Notamment, malgré l'effet du blocage de la signalisation négative pour renforcer l'amorçage des lymphocytes T, les anti-CTLA-4 pourraient également induire une déplétion des T régulateur [113], indiquant les mécanismes complexes des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires contribuant à l’immunité antitumorale.

Lymphocyte B[modifier | modifier le code]

Les lymphocytes B sont les cellules responsables de l’immunité humorale du système immunitaire adaptatif. En réponse à des cellules infectées ou à des cellules tumorales, les lymphocytes B se différencient en lymphocytes B mémoire ou en plasmocytes, ces derniers pouvant sécréter des immunoglobulines également appelées anticorps, pour se lier et neutraliser les antigènes cibles. Notamment, l'activation des cellules B impliquent l’interaction d’antigènes avec le récepteur des cellules B , une forme d’immunoglobulines liée à la membrane conférant aux cellules B une spécificité antigénique. Chaque cellule B héberge un récepteur unique dérivé d'un pool très diversifié du répertoire généré à partir du réarrangement aléatoire des segments du gène [114]. Lors de la rencontre avec l'antigène, le récepteur sélectionné pourrait être encore modifié. par recombinaison de changement de classe et hypermutation somatique au sein du centre germinatif, aboutissant à des anticorps optimisés contre les antigènes [115].

Bien que les lymphocytes B jouent un rôle crucial dans l’immunité humorale par la production d’anticorps, ils contribuent également à l’immunité cellulaire en agissant comme une cellule présentatrice d'antigène pour renforcer l’immunité médiée par les lymphocytes T et en modulant les réponses immunitaires par l’intermédiaire de cytokines ou de lymphocytes B régulateurs [116]. Les lymphocytes B aident à maintenir l'architecture des organes lymphoïdes secondaires et facilitent la formation de structures lymphoïdes tertiaires, des structures hautement organisées composées d'agrégats de cellules immunitaires telles que les cellules T, les cellules B et des cellules dendritiques folliculaires, sur les sites d'inflammation chronique et de tumeurs [117]. Les organes lymphoïdes secondaires sont particulièrement importantes. pour le recrutement et l’activation locale des lymphocytes B et des lymphocytes T, et contribuent ainsi à l’immunité à long terme [117].

En raison de la diversité de leurs fonctions dans l’immunité humorale et cellulaire, les lymphocytes B présentent une diversité phénotypique dans l’immunité antitumorale. Il a été démontré que les lymphocytes B infiltrant les tumeurs favorisent la progression tumorale en inhibant les réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T en sécrétant des médiateurs solubles. qui stimulent les fonctions proangiogéniques et protumorigènes des cellules myéloïdes ou en produisant des facteurs qui facilitent la transduction du signal dans les cellules cancéreuses [118],[119],[120]. Cependant, contrairement aux effets favorisant le cancer, de plus en plus d'études ont montré que les cellules B fonctionnent dans l'immunité antitumorale et pourraient favoriser le pronostic du patient [121],[122],[123].

Lymphocyte NK[modifier | modifier le code]

Les lymphocytes NK sont des cellules qui exercent des fonctions cytotoxiques sans l'intermédiaire du complexe majeur d'histocompatibilité et complètent ainsi la lyse tumorale. Les cellules NK éradiquent directement les cellules tumorales via des granules cytolytiques et coopèrent avec d'autres cellules immunitaires via des cytokines proinflammatoires et chimiokines [124],[125],[126]. L'activation des cellules NK est médiée par l'action combinée de récepteurs activateurs et inhibiteurs exprimés à la surface des lymphocytes NK. Plus précisément, les récepteurs inhibiteurs interagissent avec les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I exprimées sur les cellules normales et contribuent à l'autotolérance des cellules NK, tandis que les récepteurs activateurs détectent les signaux de stress cellulaire associés à une infection virale ou à la tumorigenèse. lorsque les cellules infectées par un virus ou les cellules tumorales perdent le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I, conduisant à l'activation de NK et à la fonction effectrice [125]. Cependant, de nouvelles études ont indiqué que les lymphocytes NK présentaient une fonction entravée avec une activité cytotoxique réduite et une expression altérée des cytokines proinflammatoires dans le microenvironnement tumoral [125]. Les cellules NK des tumeurs peuvent recruter des cellules des cellules dendritiques de type 1 dans le microenvironnement tumoral pour faciliter l'immunité antitumorale, tandis que les fonctions tumorales peuvent produire de la prostaglandine E2 pour altérer les cellules NK, conduisant à une évasion immunitaire [126]. Par conséquent, les cellules NK pourraient également servir de cibles possibles.

Plusieurs immunothérapies basées sur les NK ont été explorées, notamment le transfert adoptif de cellules NK autologues, qui fait référence à la transfusion de cellules NK activées et développées ex vivo chez des patients [127]; les thérapies cellulaires CAR-NK, qui impliquent la transfusion de cellules NK modifiées exprimant des récepteurs antigéniques chimériques contre un antigène tumoral spécifique [128]; les thérapies à base de cytokines, qui impliquent l'infusion de cytokines spécifiques pour augmenter l'activité des cellules NK [129]; et les thérapies basées sur des anticorps monoclonaux , faisant référence à l'administration d'anticorps pour bloquer les récepteurs inhibiteurs sur les cellules NK [130].

À l'instar des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, qui bloquent les voies d'inhibition des cellules T, le blocage des récepteurs antagonistes des cellules NK s'avère également prometteur, et plusieurs récepteurs antagonistes des cellules NK ont été explorés pour leur potentiel thérapeutique et leur utilisation clinique. [131],[132],[133].145,146,147 La famille des récepteurs d'immunoglobulines tueuses et l'hétérodimère CD94/NKG2A sont les principaux récepteurs inhibiteurs des cellules NK humaines [131], et les anticorps ciblant les récepteurs d'immunoglobulines tueuses, seuls ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, peuvent améliorer l'activité antitumorale des cellules NK [132]. De plus, les anticorps ciblant NKG2A montrent également une efficacité dans le déclenchement. Les réponses des cellules NK [133] et le monalizumab, un nouvel anticorps anti-NKG2A, sont actuellement évalués pour leur efficacité antitumorale dans des essais cliniques. Il est important de noter qu'en plus des récepteurs inhibiteurs, des récepteurs activateurs pourraient également être exploités, par exemple en administrant des cytokines pour réguler positivement leur expression ou en délivrant des anticorps recouvrant les cellules cibles pour provoquer une cytotoxicité NK [131].

Cellules myéloïdes[modifier | modifier le code]

Les cellules de la lignée myéloïde englobent des populations cellulaires hétérogènes jouent un rôle essentiel dans l’immunité tumorale.

Neutrophiles[modifier | modifier le code]

Bien que les neutrophiles assurent généralement une protection innée contre les infections bactériennes et fongiques, leur rôle dans l'immunité tumorale reste controversé. Les neutrophiles escortent les cellules tumorales circulantes dans la circulation sanguine et facilitaient le potentiel métastatique des cellules tumorales circulantes [134], mais les neutrophiles étaient essentiels à la polarisation d'un sous-ensemble de cellules T non conventionnelles présentant un phénotype inné et bénéficiaient ainsi de l'immunité antitumorale [135]. Les neutrophiles avaient différents états d'activation dans le microenvironnement tumoral, le phénotype N1 assumant une fonction antitumorigène et le phénotype N2 assumant une fonction protumorigène [136]. Ces résultats soulignent ensemble la diversité fonctionnelle des neutrophiles associés aux tumeurs.

Cellule dendritique[modifier | modifier le code]

Les cellules dendritiques sont les cellules présentatrices d'antigène clés et deux sous-ensembles majeurs de cellules dendritiques, les cellules dendritiques plasmacytoïdes et les cellules dendritiques conventionnelles ont été identifiées.

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont capables de produire des niveaux élevés d'interféron de type I et jouent un rôle important dans la modulation de l'immunité innée et adaptative. Bien que les cellules dendritiques plasmacytoïdes aient été initialement reconnues pour Leurs rôles dans l'immunité antivirale, l'intérêt récent s'est tourné vers leur contribution à la tumorigenèse. Les produits de sécrétion des cellules dendritiques plasmacytoïdes, en particulier l'interféron de type I, avaient des fonctions à la fois immunogènes et tolérogènes dans l'immunité tumorale [137]. Ces cytokines contribuent à un microenvironnement tumoral immunostimulateur en favorisant la maturation et l'activation des cellules dendritiques et des macrophages proinflammatoires, en augmentant la cytotoxicité des NK. et les lymphocytes T, et en facilitant la différenciation des lymphocytes B activés en plasmocytes [137] ; ils conduisent également un microenvironnement tumoral immunosuppresseur en recrutant des lymphocytes T régulateurs ou en induisant l'expression de molécules immunomodulatrices telles que celles impliquées dans les voies de régulation négatives [138]. De plus, les cellules dendritiques plasmacytoïdes peuvent agissent comme des APC professionnels pour réguler les réponses immunitaires antitumorales [139]. Ainsi, les rôles complexes des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans l’immunité tumorale restent insaisissables.

Les cellules dendritiques conventionnelles se composent de deux sous-types, décrits comme les cellules dendritiques conventionnelles de type 1 et les cellules dendritiques conventionnelles de type 2, qui démontrent différents phénotypes, fonctions et dépendances aux facteurs de transcription. Les types 1 sont spécialisés dans la présentation d'antigènes sur les molécules du complexe majeure d'histocompatibilité de classe I aux cellules T CD8, tandis que les types 2 sont compétents dans la présentation des antigènes sur les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II aux cellules T CD4 [140].

Les types 1 contribuent à l'immunité antitumorale par des effets locaux dans le microenvironnement tumoral et par la délivrance d'antigènes aux ganglions lymphatiques drainant la tumeur. Plus précisément, les types 1 du microenvironnement tumoral sécrètent des chimiokines telles que CXCL9 et CXCL10 pour faciliter le recrutement des lymphocytes T effectrices et des lymphocytes NK dans les tumeurs, et produisent des cytokines pour aider à maintenir les fonctions cytotoxiques des cellules effectrices [141]. Les types 1 peuvent migrer vers les ga,glions lymphatiques et délivrent des peptides antigéniques tumoraux aux lymphocytes T CD8 naïfs, conduisant à l'activation et au déclenchement de réponses immunitaires spécifiques à l'antigène [141].

Les types 2 constituent le sous-ensemble de cellules dendritiques le plus fréquent et le plus hétérogène, et ils favorisent un large éventail de systèmes immunitaires médiés par les lymphocytes T CD4. La fonction exacte des types 2 dans l’immunité antitumorale reste insaisissable.

Macrophage[modifier | modifier le code]

Les macrophages sont des cellules phagocytaires, comprenant une population hétérogène aux propriétés phénotypiques et fonctionnelles complexes dans le microenvironnement tumoral. Les macrophages peuvent éliminer les cellules malignes par phagocytose ou en produisant des facteurs solubles pour induire l'apoptose des cellules tumorales [142].En plus de leur capacité directe à détruire les tumeurs, les macrophages jouent un rôle important dans la modulation de la progression tumorale par le biais de mécanismes tels que l'angiogenèse, la fibrose et l'immunosurveillance. Les macrophages pourraient réguler l'angiogenèse dans le microenvironnement tumoral en sécrétant différentes molécules pour mobiliser ou neutraliser le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire afin d'exercer des fonctions proangiogéniques ou antiangiogéniques [143]. Les macrophages sont également des orchestrateurs cruciaux de la fibrose associée aux tumeurs par le biais de différents médiateurs pour favoriser ou inhiber l'accumulation de matrice extracellulaire et pour modifier le phénotype des fibroblastes voisins [144]. La fibrose induite pourrait réguler l'infiltration et l'activation des cellules T. De plus, les macrophages peuvent médier l'activation des lymphocytes T par l'interaction cellulaire en produisant de l'interleukine 12 et en exprimant des molécules co-stimulatrices, notamment CD86, alors qu'ils peuvent médier la suppression des lymphocytes T en exprimant des molécules inhibitrices des lymphocytes T, en sécrétant des cytokines immunosuppressives ou en favorisant l'activation des lymphocytes T. recrutement de lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs [144]. Ainsi, les macrophages associés aux tumeurs ont des effets profonds sur le microenvironnement tumoral et peuvent offrir de nouvelles opportunités pour l'immunothérapie du cancer.

Références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ (en) Jerry L. Adams, James Smothers, Roopa Srinivasan et Axel Hoos, « Big opportunities for small molecules in immuno-oncology », Nature Reviews Drug Discovery, vol. 14, no 9,‎ , p. 603–622 (ISSN 1474-1784, DOI 10.1038/nrd4596, lire en ligne, consulté le )
  2. ↑ (en) Axel Hoos et Cedrik M. Britten, « The immuno-oncology framework: Enabling a new era of cancer therapy », OncoImmunology, vol. 1, no 3,‎ , p. 334–339 (ISSN 2162-402X, PMID 22737609, PMCID PMC3382871, DOI 10.4161/onci.19268, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ a b c et d (en) F. Stephen Hodi, Steven J. O'Day, David F. McDermott et Robert W. Weber, « Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma », New England Journal of Medicine, vol. 363, no 8,‎ , p. 711–723 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 20525992, PMCID PMC3549297, DOI 10.1056/NEJMoa1003466, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ (en) Robert J. Motzer, Bernard Escudier, David F. McDermott et Saby George, « Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma », New England Journal of Medicine, vol. 373, no 19,‎ , p. 1803–1813 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 26406148, PMCID PMC5719487, DOI 10.1056/NEJMoa1510665, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ Ribas, A. Releasing the brakes on cancer. Immunother. N. Engl. J. Med. 373, 1490–1492 (2015).
  6. ↑ (en) Peter Schmid, Sylvia Adams, Hope S. Rugo et Andreas Schneeweiss, « Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer », New England Journal of Medicine, vol. 379, no 22,‎ , p. 2108–2121 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa1809615, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ (en) Leena Gandhi, Delvys Rodríguez-Abreu, Shirish Gadgeel et Emilio Esteban, « Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer », New England Journal of Medicine, vol. 378, no 22,‎ , p. 2078–2092 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa1801005, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ (en) « Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer », New England Journal of Medicine, vol. 379, no 9,‎ (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMc1808251, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ Wei, S. C., Duffy, C. R. & Allison, J. P. Fundamental mechanisms of immune checkpoint blockade therapy. Cancer Discov. 8, 1069–1086 (2018).
  10. ↑ (en) Michael R. Stratton, Peter J. Campbell et P. Andrew Futreal, « The cancer genome », Nature, vol. 458, no 7239,‎ , p. 719–724 (ISSN 1476-4687, PMID 19360079, PMCID PMC2821689, DOI 10.1038/nature07943, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ Ondrej Podlaha, Markus Riester, Subhajyoti De et Franziska Michor, « Evolution of the cancer genome », Trends in Genetics, vol. 28, no 4,‎ , p. 155–163 (ISSN 0168-9525, PMID 22342180, PMCID PMC3711268, DOI 10.1016/j.tig.2012.01.003, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ a et b (en) Hirokazu Matsushita, Matthew D. Vesely, Daniel C. Koboldt et Charles G. Rickert, « Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting », Nature, vol. 482, no 7385,‎ , p. 400–404 (ISSN 1476-4687, PMID 22318521, PMCID PMC3874809, DOI 10.1038/nature10755, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ a b et c (en) Matthew D. Vesely, Michael H. Kershaw, Robert D. Schreiber et Mark J. Smyth, « Natural Innate and Adaptive Immunity to Cancer », Annual Review of Immunology, vol. 29, no 1,‎ , p. 235–271 (ISSN 0732-0582 et 1545-3278, DOI 10.1146/annurev-immunol-031210-101324, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ Schreiber, R. D., Old, L. J. & Smyth, M. J. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 331, 1565–1570 (2011).
  15. ↑ Sergei I. Grivennikov, Florian R. Greten et Michael Karin, « Immunity, Inflammation, and Cancer », Cell, vol. 140, no 6,‎ , p. 883–899 (ISSN 0092-8674, PMID 20303878, PMCID PMC2866629, DOI 10.1016/j.cell.2010.01.025, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ R J Seager, Cynthia Hajal, Fabian Spill et Roger D Kamm, « Dynamic interplay between tumour, stroma and immune system can drive or prevent tumour progression », Convergent Science Physical Oncology, vol. 3, no 3,‎ , p. 034002 (ISSN 2057-1739, PMID 30079253, PMCID PMC6070160, DOI 10.1088/2057-1739/aa7e86, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ (en) Olivier Demaria, Stéphanie Cornen, Marc Daëron et Yannis Morel, « Harnessing innate immunity in cancer therapy », Nature, vol. 574, no 7776,‎ , p. 45–56 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/s41586-019-1593-5, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ (en) Seng-Ryong Woo, Leticia Corrales et Thomas F. Gajewski, « Innate Immune Recognition of Cancer », Annual Review of Immunology, vol. 33, no 1,‎ , p. 445–474 (ISSN 0732-0582 et 1545-3278, DOI 10.1146/annurev-immunol-032414-112043, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en) Leticia Corrales, Vyara Matson, Blake Flood et Stefani Spranger, « Innate immune signaling and regulation in cancer immunotherapy », Cell Research, vol. 27, no 1,‎ , p. 96–108 (ISSN 1748-7838, PMID 27981969, PMCID PMC5223230, DOI 10.1038/cr.2016.149, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ (en) Gemma K. Alderton et Yvonne Bordon, « Tumour immunotherapy — leukocytes take up the fight », Nature Reviews Immunology, vol. 12, no 4,‎ , p. 237–237 (ISSN 1474-1741, DOI 10.1038/nri3197, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ Grace J. Yuen, Ezana Demissie et Shiv Pillai, « B Lymphocytes and Cancer: A Love–Hate Relationship », Trends in Cancer, vol. 2, no 12,‎ , p. 747–757 (ISSN 2405-8033, PMID 28626801, PMCID PMC5472356, DOI 10.1016/j.trecan.2016.10.010, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ (en) Hung T. Khong et Nicholas P. Restifo, « Natural selection of tumor variants in the generation of “tumor escape” phenotypes », Nature Immunology, vol. 3, no 11,‎ , p. 999–1005 (ISSN 1529-2916, PMID 12407407, PMCID PMC1508168, DOI 10.1038/ni1102-999, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ Dori A. Thomas et Joan Massagué, « TGF-β directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance », Cancer Cell, vol. 8, no 5,‎ , p. 369–380 (ISSN 1535-6108, DOI 10.1016/j.ccr.2005.10.012, lire en ligne, consulté le )
  24. ↑ (en) Christian Blank, Thomas F. Gajewski et Andreas Mackensen, « Interaction of PD-L1 on tumor cells with PD-1 on tumor-specific T cells as a mechanism of immune evasion: implications for tumor immunotherapy », Cancer Immunology, Immunotherapy, vol. 54, no 4,‎ , p. 307–314 (ISSN 1432-0851, PMID 15599732, PMCID PMC11032914, DOI 10.1007/s00262-004-0593-x, lire en ligne, consulté le )
  25. ↑ Charles G. Drake, Elizabeth Jaffee et Drew M. Pardoll, « Mechanisms of Immune Evasion by Tumors », dans Advances in Immunology, vol. 90, Academic Press, coll. « Cancer Immunotherapy », , 51–81 p. (DOI 10.1016/s0065-2776(06)90002-9, lire en ligne)
  26. ↑ (en) Gabriel A. Rabinovich, Dmitry Gabrilovich et Eduardo M. Sotomayor, « Immunosuppressive Strategies that are Mediated by Tumor Cells », Annual Review of Immunology, vol. 25, no 1,‎ , p. 267–296 (ISSN 0732-0582 et 1545-3278, PMID 17134371, PMCID PMC2895922, DOI 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141609, lire en ligne, consulté le )
  27. ↑ Virchow, R. Cellular pathology. As based upon physiological and pathological histology. Lecture XVI-atheromatous affection of arteries. 1858. Nutr. Rev. 47, 23–25 (1989
  28. ↑ (en) Charlie O. Starnes, « Coley's toxins », Nature, vol. 360, no 6399,‎ , p. 23–23 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/360023b0, lire en ligne, consulté le )
  29. ↑ (en) Charlie O. Starnes, « Coley's toxins in perspective », Nature, vol. 357, no 6373,‎ , p. 11–12 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/357011a0, lire en ligne, consulté le )
  30. ↑ (en) Maurice Orange, Uwe Reuter et Uwe Hobohm, « Coley’s Lessons Remembered: Augmenting Mistletoe Therapy », Integrative Cancer Therapies, vol. 15, no 4,‎ , p. 502–511 (ISSN 1534-7354 et 1552-695X, PMID 27207233, PMCID PMC5739169, DOI 10.1177/1534735416649916, lire en ligne, consulté le )
  31. ↑ Russell, S. J., Peng, K. W. & Bell, J. C. Oncolytic virotherapy. Nat. Biotechnol. 30, 658–670 (2012).
  32. ↑ (en) Robert H.I. Andtbacka, Howard L. Kaufman, Frances Collichio et Thomas Amatruda, « Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma », Journal of Clinical Oncology, vol. 33, no 25,‎ , p. 2780–2788 (ISSN 0732-183X et 1527-7755, DOI 10.1200/JCO.2014.58.3377, lire en ligne, consulté le )
  33. ↑ (en) P. van der Bruggen, C. Traversari, P. Chomez et C. Lurquin, « A Gene Encoding an Antigen Recognized by Cytolytic T Lymphocytes on a Human Melanoma », Science, vol. 254, no 5038,‎ , p. 1643–1647 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.1840703, lire en ligne, consulté le )
  34. ↑ B Gaugler, B Van den Eynde, P van der Bruggen et P Romero, « Human gene MAGE-3 codes for an antigen recognized on a melanoma by autologous cytolytic T lymphocytes. », The Journal of experimental medicine, vol. 179, no 3,‎ , p. 921–930 (ISSN 0022-1007 et 1540-9538, PMID 8113684, PMCID PMC2191409, DOI 10.1084/jem.179.3.921, lire en ligne, consulté le )
  35. ↑ (en) Y Kawakami, S Eliyahu, C H Delgado et P F Robbins, « Identification of a human melanoma antigen recognized by tumor-infiltrating lymphocytes associated with in vivo tumor rejection. », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 91, no 14,‎ , p. 6458–6462 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 8022805, PMCID PMC44221, DOI 10.1073/pnas.91.14.6458, lire en ligne, consulté le )
  36. ↑ a et b (en) Jacques Banchereau et Ralph M. Steinman, « Dendritic cells and the control of immunity », Nature, vol. 392, no 6673,‎ , p. 245–252 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/32588, lire en ligne, consulté le )
  37. ↑ Beatris Mastelic-Gavillet, Klara Balint, Caroline Boudousquie et Philippe O. Gannon, « Personalized Dendritic Cell Vaccines—Recent Breakthroughs and Encouraging Clinical Results », Frontiers in Immunology, vol. 10,‎ (ISSN 1664-3224, PMID 31031762, PMCID PMC6470191, DOI 10.3389/fimmu.2019.00766, lire en ligne, consulté le )
  38. ↑ (en) Philip W. Kantoff, Celestia S. Higano, Neal D. Shore et E. Roy Berger, « Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer », New England Journal of Medicine, vol. 363, no 5,‎ , p. 411–422 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa1001294, lire en ligne, consulté le )
  39. ↑ (en) G Dranoff, E Jaffee, A Lazenby et P Golumbek, « Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 90, no 8,‎ , p. 3539–3543 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 8097319, PMCID PMC46336, DOI 10.1073/pnas.90.8.3539, lire en ligne, consulté le )
  40. ↑ (en) Robert Soiffer, Thomas Lynch, Martin Mihm et Ken Jung, « Vaccination with irradiated autologous melanoma cells engineered to secrete human granulocyte–macrophage colony-stimulating factor generates potent antitumor immunity in patients with metastatic melanoma », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 95, no 22,‎ , p. 13141–13146 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 9789055, PMCID PMC23738, DOI 10.1073/pnas.95.22.13141, lire en ligne, consulté le )
  41. ↑ (en) Elizabeth M. Jaffee, Ralph H. Hruban, Barbara Biedrzycki et Daniel Laheru, « Novel Allogeneic Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor–Secreting Tumor Vaccine for Pancreatic Cancer: A Phase I Trial of Safety and Immune Activation », Journal of Clinical Oncology, vol. 19, no 1,‎ , p. 145–156 (ISSN 0732-183X et 1527-7755, DOI 10.1200/JCO.2001.19.1.145, lire en ligne, consulté le )
  42. ↑ (en) Ravi Salgia, Thomas Lynch, Arthur Skarin et Joan Lucca, « Vaccination With Irradiated Autologous Tumor Cells Engineered to Secrete Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Augments Antitumor Immunity in Some Patients With Metastatic Non–Small-Cell Lung Carcinoma », Journal of Clinical Oncology, vol. 21, no 4,‎ , p. 624–630 (ISSN 0732-183X et 1527-7755, DOI 10.1200/JCO.2003.03.091, lire en ligne, consulté le )
  43. ↑ a et b (en) Thomas A. Waldmann, « Cytokines in Cancer Immunotherapy », Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 10, no 12,‎ , a028472 (ISSN 1943-0264, PMID 29101107, PMCID PMC6280701, DOI 10.1101/cshperspect.a028472, lire en ligne, consulté le )
  44. ↑ (en) Sylvia Lee et Kim Margolin, « Cytokines in Cancer Immunotherapy », Cancers, vol. 3, no 4,‎ , p. 3856–3893 (ISSN 2072-6694, PMID 24213115, PMCID PMC3763400, DOI 10.3390/cancers3043856, lire en ligne, consulté le )
  45. ↑ Morgan, D. A., Ruscetti, F. W. & Gallo, R. Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows. Science 193, 1007–1008 (1976).
  46. ↑ I. Yron, T. A. Wood, P. J. Spiess et S. A. Rosenberg, « In vitro growth of murine T cells. V. The isolation and growth of lymphoid cells infiltrating syngeneic solid tumors », Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 125, no 1,‎ , p. 238–245 (ISSN 0022-1767, PMID 6966652, lire en ligne, consulté le )
  47. ↑ a et b (en) Laurence Zitvogel, Lorenzo Galluzzi, Oliver Kepp et Mark J. Smyth, « Type I interferons in anticancer immunity », Nature Reviews Immunology, vol. 15, no 7,‎ , p. 405–414 (ISSN 1474-1741, DOI 10.1038/nri3845, lire en ligne, consulté le )
  48. ↑ Lotze, M. T., Line, B. R., Mathisen, D. J. & Rosenberg, S. A. The in vivo distribution of autologous human and murine lymphoid cells grown in T cell growth factor (TCGF): implications for the adoptive immunotherapy of tumors. J. Immunol. 125, 1487–1493 (1980).
  49. ↑ M. A. Cheever, P. D. Greenberg, C. Irle et J. A. Thompson, « Interleukin 2 administered in vivo induces the growth of cultured T cells in vivo », Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 132, no 5,‎ , p. 2259–2265 (ISSN 0022-1767, PMID 6609193, lire en ligne, consulté le )
  50. ↑ Italian Cooperative Study Group on Chronic, Myeloid, L. et al. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 330, 820–825 (1994).
  51. ↑ (en) J M Kirkwood, M H Strawderman, M S Ernstoff et T J Smith, « Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. », Journal of Clinical Oncology, vol. 14, no 1,‎ , p. 7–17 (ISSN 0732-183X et 1527-7755, DOI 10.1200/JCO.1996.14.1.7, lire en ligne, consulté le )
  52. ↑ (en) Steven A. Rosenberg et Nicholas P. Restifo, « Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer », Science, vol. 348, no 6230,‎ , p. 62–68 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 25838374, PMCID PMC6295668, DOI 10.1126/science.aaa4967, lire en ligne, consulté le )
  53. ↑ Daniel W Lee, James N Kochenderfer, Maryalice Stetler-Stevenson et Yongzhi K Cui, « T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial », The Lancet, vol. 385, no 9967,‎ , p. 517–528 (ISSN 0140-6736, PMID 25319501, PMCID PMC7065359, DOI 10.1016/s0140-6736(14)61403-3, lire en ligne, consulté le )
  54. ↑ a et b (en) Aaron P. Rapoport, Edward A. Stadtmauer, Gwendolyn K. Binder-Scholl et Olga Goloubeva, « NY-ESO-1–specific TCR–engineered T cells mediate sustained antigen-specific antitumor effects in myeloma », Nature Medicine, vol. 21, no 8,‎ , p. 914–921 (ISSN 1546-170X, PMID 26193344, PMCID PMC4529359, DOI 10.1038/nm.3910, lire en ligne, consulté le )
  55. ↑ (en) Steven A. Rosenberg, Michael T. Lotze, Linda M. Muul et Susan Leitman, « Observations on the Systemic Administration of Autologous Lymphokine-Activated Killer Cells and Recombinant Interleukin-2 to Patients with Metastatic Cancer », New England Journal of Medicine, vol. 313, no 23,‎ , p. 1485–1492 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJM198512053132327, lire en ligne, consulté le )
  56. ↑ (en) Steven A. Rosenberg, Paul Spiess et Rene Lafreniere, « A New Approach to the Adoptive Immunotherapy of Cancer with Tumor-Infiltrating Lymphocytes », Science, vol. 233, no 4770,‎ , p. 1318–1321 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.3489291, lire en ligne, consulté le )
  57. ↑ (en) Steven A. Rosenberg, Beverly S. Packard, Paul M. Aebersold et Diane Solomon, « Use of Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Interleukin-2 in the Immunotherapy of Patients with Metastatic Melanoma », New England Journal of Medicine, vol. 319, no 25,‎ , p. 1676–1680 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJM198812223192527, lire en ligne, consulté le )
  58. ↑ (en) Mark E. Dudley, John R. Wunderlich, Paul F. Robbins et James C. Yang, « Cancer Regression and Autoimmunity in Patients After Clonal Repopulation with Antitumor Lymphocytes », Science, vol. 298, no 5594,‎ , p. 850–854 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 12242449, PMCID PMC1764179, DOI 10.1126/science.1076514, lire en ligne, consulté le )
  59. ↑ (en) G Gross, T Waks et Z Eshhar, « Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 86, no 24,‎ , p. 10024–10028 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 2513569, PMCID PMC298636, DOI 10.1073/pnas.86.24.10024, lire en ligne, consulté le )
  60. ↑ (en) John Maher, Renier J. Brentjens, Gertrude Gunset et Isabelle Rivière, « Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRζ /CD28 receptor », Nature Biotechnology, vol. 20, no 1,‎ , p. 70–75 (ISSN 1546-1696, DOI 10.1038/nbt0102-70, lire en ligne, consulté le )
  61. ↑ Anja Krause, Hong-Fen Guo, Jean-Baptiste Latouche et Cuiwen Tan, « Antigen-dependent CD28 Signaling Selectively Enhances Survival and Proliferation in Genetically Modified Activated Human Primary T Lymphocytes », The Journal of Experimental Medicine, vol. 188, no 4,‎ , p. 619–626 (ISSN 0022-1007 et 1540-9538, PMID 9705944, PMCID PMC2213361, DOI 10.1084/jem.188.4.619, lire en ligne, consulté le )
  62. ↑ (en) « Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia; Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia; Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia », New England Journal of Medicine, vol. 374, no 10,‎ , p. 998–998 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMx160005, lire en ligne, consulté le )
  63. ↑ T. M. Clay, M. C. Custer, J. Sachs et P. Hwu, « Efficient transfer of a tumor antigen-reactive TCR to human peripheral blood lymphocytes confers anti-tumor reactivity », Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 163, no 1,‎ , p. 507–513 (ISSN 0022-1767, PMID 10384155, lire en ligne, consulté le )
  64. ↑ (en) Richard A. Morgan, Mark E. Dudley, John R. Wunderlich et Marybeth S. Hughes, « Cancer Regression in Patients After Transfer of Genetically Engineered Lymphocytes », Science, vol. 314, no 5796,‎ , p. 126–129 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 16946036, PMCID PMC2267026, DOI 10.1126/science.1129003, lire en ligne, consulté le )
  65. ↑ (en) Achim A. Jungbluth, Cristina R. Antonescu, Klaus J. Busam et Kristin Iversen, « Monophasic and biphasic synovial sarcomas abundantly express cancer/testis antigen ny-eso-1 but not mage-a1 or ct7 », International Journal of Cancer, vol. 94, no 2,‎ , p. 252–256 (ISSN 0020-7136 et 1097-0215, DOI 10.1002/ijc.1451, lire en ligne, consulté le )
  66. ↑ (en) Paul F. Robbins, Richard A. Morgan, Steven A. Feldman et James C. Yang, « Tumor Regression in Patients With Metastatic Synovial Cell Sarcoma and Melanoma Using Genetically Engineered Lymphocytes Reactive With NY-ESO-1 », Journal of Clinical Oncology, vol. 29, no 7,‎ , p. 917–924 (ISSN 0732-183X et 1527-7755, PMID 21282551, PMCID PMC3068063, DOI 10.1200/JCO.2010.32.2537, lire en ligne, consulté le )
  67. ↑ Alan J. Korman, Karl S. Peggs et James P. Allison, « Checkpoint Blockade in Cancer Immunotherapy », dans Advances in Immunology, Elsevier, , 297–339 p. (ISBN 978-0-12-022489-0, PMID 16730267, PMCID PMC1951510, DOI 10.1016/s0065-2776(06)90008-x, lire en ligne)
  68. ↑ (en) Dung T. Le, Jennifer N. Uram, Hao Wang et Bjarne R. Bartlett, « PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency », New England Journal of Medicine, vol. 372, no 26,‎ , p. 2509–2520 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 26028255, PMCID PMC4481136, DOI 10.1056/NEJMoa1500596, lire en ligne, consulté le )
  69. ↑ (en) Drew M. Pardoll, « The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy », Nature Reviews Cancer, vol. 12, no 4,‎ , p. 252–264 (ISSN 1474-1768, PMID 22437870, PMCID PMC4856023, DOI 10.1038/nrc3239, lire en ligne, consulté le )
  70. ↑ (en) Lieping Chen et Dallas B. Flies, « Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition », Nature Reviews Immunology, vol. 13, no 4,‎ , p. 227–242 (ISSN 1474-1741, PMID 23470321, PMCID PMC3786574, DOI 10.1038/nri3405, lire en ligne, consulté le )
  71. ↑ (en) Padmanee Sharma et James P. Allison, « The future of immune checkpoint therapy », Science, vol. 348, no 6230,‎ , p. 56–61 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.aaa8172, lire en ligne, consulté le )
  72. ↑ Padmanee Sharma et James P. Allison, « Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy: Toward Combination Strategies with Curative Potential », Cell, vol. 161, no 2,‎ , p. 205–214 (ISSN 0092-8674, PMID 25860605, PMCID PMC5905674, DOI 10.1016/j.cell.2015.03.030, lire en ligne, consulté le )
  73. ↑ (en) Jean-François Brunet, François Denizot, Marie-Françoise Luciani et Magali Roux-Dosseto, « A new member of the immunoglobulin superfamily—CTLA-4 », Nature, vol. 328, no 6127,‎ , p. 267–270 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/328267a0, lire en ligne, consulté le )
  74. ↑ Theresa L. Walunas, Deborah J. Lenschow, Christina Y. Bakker et Peter S. Linsley, « CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation », Immunity, vol. 1, no 5,‎ , p. 405–413 (ISSN 1074-7613, DOI 10.1016/1074-7613(94)90071-x, lire en ligne, consulté le )
  75. ↑ a et b (en) Dana R. Leach, Matthew F. Krummel et James P. Allison, « Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade », Science, vol. 271, no 5256,‎ , p. 1734–1736 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.271.5256.1734, lire en ligne, consulté le )
  76. ↑ (en) Drew Pardoll, « Update: Releasing the Brakes on Antitumor Immune Response », Science, vol. 271, no 5256,‎ , p. 1691–1691 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.271.5256.1691, lire en ligne, consulté le )
  77. ↑ (en) Matthew D. Hellmann, Tudor-Eliade Ciuleanu, Adam Pluzanski et Jong Seok Lee, « Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden », New England Journal of Medicine, vol. 378, no 22,‎ , p. 2093–2104 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 29658845, PMCID PMC7193684, DOI 10.1056/NEJMoa1801946, lire en ligne, consulté le )
  78. ↑ (en) Heidi Ledford, « Melanoma drug wins US approval », Nature, vol. 471, no 7340,‎ , p. 561–561 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/471561a, lire en ligne, consulté le )
  79. ↑ (en) Y. Ishida, Y. Agata, K. Shibahara et T. Honjo, « Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. », The EMBO Journal, vol. 11, no 11,‎ , p. 3887–3895 (PMID 1396582, PMCID PMC556898, DOI 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x, lire en ligne, consulté le )
  80. ↑ (en) Yasutoshi Agata, Akemi Kawasaki, Hiroyuki Nishimura et Yasumasa Ishida, « Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes », International Immunology, vol. 8, no 5,‎ , p. 765–772 (ISSN 0953-8178 et 1460-2377, DOI 10.1093/intimm/8.5.765, lire en ligne, consulté le )
  81. ↑ Hiroyuki Nishimura, Masato Nose, Hiroshi Hiai et Nagahiro Minato, « Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 Gene Encoding an ITIM Motif-Carrying Immunoreceptor », Immunity, vol. 11, no 2,‎ , p. 141–151 (ISSN 1074-7613, DOI 10.1016/s1074-7613(00)80089-8, lire en ligne, consulté le )
  82. ↑ (en) Haidong Dong, Gefeng Zhu, Koji Tamada et Lieping Chen, « B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion », Nature Medicine, vol. 5, no 12,‎ , p. 1365–1369 (ISSN 1546-170X, DOI 10.1038/70932, lire en ligne, consulté le )
  83. ↑ (en) Mary E. Keir, Manish J. Butte, Gordon J. Freeman et Arlene H. Sharpe, « PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity », Annual Review of Immunology, vol. 26, no 1,‎ , p. 677–704 (ISSN 0732-0582 et 1545-3278, PMID 18173375, PMCID PMC10637733, DOI 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331, lire en ligne, consulté le )
  84. ↑ (en) Gerald Willimsky et Thomas Blankenstein, « Sporadic immunogenic tumours avoid destruction by inducing T-cell tolerance », Nature, vol. 437, no 7055,‎ , p. 141–146 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/nature03954, lire en ligne, consulté le )
  85. ↑ Fumiya Hirano, Katsumi Kaneko, Hideto Tamura et Haidong Dong, « Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity », Cancer Research, vol. 65, no 3,‎ , p. 1089–1096 (ISSN 0008-5472, PMID 15705911, lire en ligne, consulté le )
  86. ↑ (en) Julie R. Brahmer, Scott S. Tykodi, Laura Q.M. Chow et Wen-Jen Hwu, « Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer », New England Journal of Medicine, vol. 366, no 26,‎ , p. 2455–2465 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 22658128, PMCID PMC3563263, DOI 10.1056/NEJMoa1200694, lire en ligne, consulté le )
  87. ↑ (en) Lutz Riechmann, Michael Clark, Herman Waldmann et Greg Winter, « Reshaping human antibodies for therapy », Nature, vol. 332, no 6162,‎ , p. 323–327 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/332323a0, lire en ligne, consulté le )
  88. ↑ (en) Frédéric Bibeau, Evelyne Lopez-Crapez, Frédéric Di Fiore et Simon Thezenas, « Impact of FcγRIIa-FcγRIIIa Polymorphisms and KRAS Mutations on the Clinical Outcome of Patients With Metastatic Colorectal Cancer Treated With Cetuximab Plus Irinotecan », Journal of Clinical Oncology, vol. 27, no 7,‎ , p. 1122–1129 (ISSN 0732-183X et 1527-7755, DOI 10.1200/JCO.2008.18.0463, lire en ligne, consulté le )
  89. ↑ a b et c (en) Walter Bodmer et Vita Golubovskaya, « Cancer Immunotherapy: Where Next? », Cancers, vol. 15, no 8,‎ , p. 2358 (ISSN 2072-6694, PMID 37190286, PMCID PMC10136918, DOI 10.3390/cancers15082358, lire en ligne, consulté le )
  90. ↑ Stanley R Frankel et Patrick A Baeuerle, « Targeting T cells to tumor cells using bispecific antibodies », Current Opinion in Chemical Biology, vol. 17, no 3,‎ , p. 385–392 (ISSN 1367-5931, DOI 10.1016/j.cbpa.2013.03.029, lire en ligne, consulté le )
  91. ↑ Christian Klein, Wolfgang Schaefer, Joerg T. Regula et Charles Dumontet, « Engineering therapeutic bispecific antibodies using CrossMab technology », Methods, vol. 154,‎ , p. 21–31 (ISSN 1046-2023, DOI 10.1016/j.ymeth.2018.11.008, lire en ligne, consulté le )
  92. ↑ Stanley R Frankel et Patrick A Baeuerle, « Targeting T cells to tumor cells using bispecific antibodies », Current Opinion in Chemical Biology, vol. 17, no 3,‎ , p. 385–392 (ISSN 1367-5931, DOI 10.1016/j.cbpa.2013.03.029, lire en ligne, consulté le )
  93. ↑ G. Argilés, J. Saro, N.H. Segal et I. Melero, « Novel carcinoembryonic antigen T-cell bispecific (CEA-TCB) antibody: Preliminary clinical data as a single agent and in combination with atezolizumab in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) », Annals of Oncology, vol. 28,‎ , iii151 (ISSN 0923-7534, DOI 10.1093/annonc/mdx302.003, lire en ligne, consulté le )
  94. ↑ (en) Jingyi Zhou, Gangyang Wang, Yinze Chen et Hongxia Wang, « Immunogenic cell death in cancer therapy: Present and emerging inducers », Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 23, no 8,‎ , p. 4854–4865 (ISSN 1582-1838 et 1582-4934, PMID 31210425, PMCID PMC6653385, DOI 10.1111/jcmm.14356, lire en ligne, consulté le )
  95. ↑ Noelia Casares, Marie O. Pequignot, Antoine Tesniere et François Ghiringhelli, « Caspase-dependent immunogenicity of doxorubicin-induced tumor cell death », The Journal of Experimental Medicine, vol. 202, no 12,‎ , p. 1691–1701 (ISSN 1540-9538 et 0022-1007, DOI 10.1084/jem.20050915, lire en ligne, consulté le )
  96. ↑ (en) Michel Obeid, Antoine Tesniere, François Ghiringhelli et Gian Maria Fimia, « Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death », Nature Medicine, vol. 13, no 1,‎ , p. 54–61 (ISSN 1546-170X, DOI 10.1038/nm1523, lire en ligne, consulté le )
  97. ↑ (en) Jitka Fucikova, Oliver Kepp, Lenka Kasikova et Giulia Petroni, « Detection of immunogenic cell death and its relevance for cancer therapy », Cell Death & Disease, vol. 11, no 11,‎ , p. 1–13 (ISSN 2041-4889, PMID 33243969, PMCID PMC7691519, DOI 10.1038/s41419-020-03221-2, lire en ligne, consulté le )
  98. ↑ Yuri V Bobryshev, « Dendritic cells and their role in atherogenesis », Laboratory Investigation, vol. 90, no 7,‎ , p. 970–984 (ISSN 0023-6837, DOI 10.1038/labinvest.2010.94, lire en ligne, consulté le )
  99. ↑ (en) Obinna Chijioke et Christian Muenz, « Dendritic Cell Derived Cytokines in Human Natural Killer Cell Differentiation and Activation », Frontiers in Immunology, vol. 4,‎ (ISSN 1664-3224, PMID 24273539, PMCID PMC3822368, DOI 10.3389/fimmu.2013.00365, lire en ligne, consulté le )
  100. ↑ (en) Asma Ahmed et Stephen W.G. Tait, « Targeting immunogenic cell death in cancer », Molecular Oncology, vol. 14, no 12,‎ , p. 2994–3006 (ISSN 1574-7891 et 1878-0261, PMID 33179413, PMCID PMC7718954, DOI 10.1002/1878-0261.12851, lire en ligne, consulté le )
  101. ↑ (en) Pierre G. Coulie, Benoît J. Van den Eynde, Pierre van der Bruggen et Thierry Boon, « Tumour antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy », Nature Reviews Cancer, vol. 14, no 2,‎ , p. 135–146 (ISSN 1474-1768, DOI 10.1038/nrc3670, lire en ligne, consulté le )
  102. ↑ Craig H Bassing, Wojciech Swat et Frederick W Alt, « The Mechanism and Regulation of Chromosomal V(D)J Recombination », Cell, vol. 109, no 2,‎ , S45–S55 (ISSN 0092-8674, DOI 10.1016/s0092-8674(02)00675-x, lire en ligne, consulté le )
  103. ↑ (en) Dmitrij Ostroumov, Nora Fekete-Drimusz, Michael Saborowski et Florian Kühnel, « CD4 and CD8 T lymphocyte interplay in controlling tumor growth », Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 75, no 4,‎ , p. 689–713 (ISSN 1420-9071, PMID 29032503, PMCID PMC5769828, DOI 10.1007/s00018-017-2686-7, lire en ligne, consulté le )
  104. ↑ (en) Andrew J. Gentles, Aaron M. Newman, Chih Long Liu et Scott V. Bratman, « The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers », Nature Medicine, vol. 21, no 8,‎ , p. 938–945 (ISSN 1546-170X, PMID 26193342, PMCID PMC4852857, DOI 10.1038/nm.3909, lire en ligne, consulté le )
  105. ↑ (en) Ira Mellman, George Coukos et Glenn Dranoff, « Cancer immunotherapy comes of age », Nature, vol. 480, no 7378,‎ , p. 480–489 (ISSN 1476-4687, PMID 22193102, PMCID PMC3967235, DOI 10.1038/nature10673, lire en ligne, consulté le )
  106. ↑ (en) Itay Tirosh, Benjamin Izar, Sanjay M. Prakadan et Marc H. Wadsworth, « Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell RNA-seq », Science, vol. 352, no 6282,‎ , p. 189–196 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 27124452, PMCID PMC4944528, DOI 10.1126/science.aad0501, lire en ligne, consulté le )
  107. ↑ a et b (en) Laura M. McLane, Mohamed S. Abdel-Hakeem et E. John Wherry, « CD8 T Cell Exhaustion During Chronic Viral Infection and Cancer », Annual Review of Immunology, vol. 37, no 1,‎ , p. 457–495 (ISSN 0732-0582 et 1545-3278, DOI 10.1146/annurev-immunol-041015-055318, lire en ligne, consulté le )
  108. ↑ (en) Daniela S. Thommen, Viktor H. Koelzer, Petra Herzig et Andreas Roller, « A transcriptionally and functionally distinct PD-1+ CD8+ T cell pool with predictive potential in non-small-cell lung cancer treated with PD-1 blockade », Nature Medicine, vol. 24, no 7,‎ , p. 994–1004 (ISSN 1546-170X, PMID 29892065, PMCID PMC6110381, DOI 10.1038/s41591-018-0057-z, lire en ligne, consulté le )
  109. ↑ (en) Caroline Robert, Georgina V. Long, Benjamin Brady et Caroline Dutriaux, « Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation », New England Journal of Medicine, vol. 372, no 4,‎ , p. 320–330 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa1412082, lire en ligne, consulté le )
  110. ↑ Jonathan E Rosenberg, Jean Hoffman-Censits, Tom Powles et Michiel S van der Heijden, « Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial », The Lancet, vol. 387, no 10031,‎ , p. 1909–1920 (ISSN 0140-6736, PMID 26952546, PMCID PMC5480242, DOI 10.1016/s0140-6736(16)00561-4, lire en ligne, consulté le )
  111. ↑ (en) Sebastian Kreiter, Mathias Vormehr, Niels van de Roemer et Mustafa Diken, « Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses to cancer », Nature, vol. 520, no 7549,‎ , p. 692–696 (ISSN 1476-4687, PMID 25901682, PMCID PMC4838069, DOI 10.1038/nature14426, lire en ligne, consulté le )
  112. ↑ (en) Atsushi Tanaka et Shimon Sakaguchi, « Regulatory T cells in cancer immunotherapy », Cell Research, vol. 27, no 1,‎ , p. 109–118 (ISSN 1748-7838, PMID 27995907, PMCID PMC5223231, DOI 10.1038/cr.2016.151, lire en ligne, consulté le )
  113. ↑ Spencer C. Wei, Jacob H. Levine, Alexandria P. Cogdill et Yang Zhao, « Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade », Cell, vol. 170, no 6,‎ , p. 1120–1133.e17 (ISSN 0092-8674, PMID 28803728, PMCID PMC5591072, DOI 10.1016/j.cell.2017.07.024, lire en ligne, consulté le )
  114. ↑ (en) Stephen L. Nutt, Philip D. Hodgkin, David M. Tarlinton et Lynn M. Corcoran, « The generation of antibody-secreting plasma cells », Nature Reviews Immunology, vol. 15, no 3,‎ , p. 160–171 (ISSN 1474-1741, DOI 10.1038/nri3795, lire en ligne, consulté le )
  115. ↑ (en) Susumu Tonegawa, « Somatic generation of antibody diversity », Nature, vol. 302, no 5909,‎ , p. 575–581 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/302575a0, lire en ligne, consulté le )
  116. ↑ (en) Frances E. Lund et Troy D. Randall, « Effector and regulatory B cells: modulators of CD4+ T cell immunity », Nature Reviews Immunology, vol. 10, no 4,‎ , p. 236–247 (ISSN 1474-1741, PMID 20224569, PMCID PMC3038334, DOI 10.1038/nri2729, lire en ligne, consulté le )
  117. ↑ a et b (en) Beth A. Helmink, Sangeetha M. Reddy, Jianjun Gao et Shaojun Zhang, « B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response », Nature, vol. 577, no 7791,‎ , p. 549–555 (ISSN 1476-4687, PMID 31942075, PMCID PMC8762581, DOI 10.1038/s41586-019-1922-8, lire en ligne, consulté le )
  118. ↑ (en) Zhihai Qin, Günther Richter, Thomas Schüler et Sabrina Ibe, « B cells inhibit induction of T cell-dependent tumor immunity », Nature Medicine, vol. 4, no 5,‎ , p. 627–630 (ISSN 1546-170X, DOI 10.1038/nm0598-627, lire en ligne, consulté le )
  119. ↑ Pauline Andreu, Magnus Johansson, Nesrine I. Affara et Ferdinando Pucci, « FcRγ Activation Regulates Inflammation-Associated Squamous Carcinogenesis », Cancer Cell, vol. 17, no 2,‎ , p. 121–134 (ISSN 1535-6108, PMID 20138013, PMCID PMC3082507, DOI 10.1016/j.ccr.2009.12.019, lire en ligne, consulté le )
  120. ↑ (en) Massimo Ammirante, Jun-Li Luo, Sergei Grivennikov et Sergei Nedospasov, « B-cell-derived lymphotoxin promotes castration-resistant prostate cancer », Nature, vol. 464, no 7286,‎ , p. 302–305 (ISSN 1476-4687, PMID 20220849, PMCID PMC2866639, DOI 10.1038/nature08782, lire en ligne, consulté le )
  121. ↑ (en) Khalid I. Al-Shibli, Tom Donnem, Samer Al-Saad et Magnus Persson, « Prognostic Effect of Epithelial and Stromal Lymphocyte Infiltration in Non–Small Cell Lung Cancer », Clinical Cancer Research, vol. 14, no 16,‎ , p. 5220–5227 (ISSN 1078-0432 et 1557-3265, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-08-0133, lire en ligne, consulté le )
  122. ↑ (en) Julie S. Nielsen, Rob A. Sahota, Katy Milne et Sara E. Kost, « CD20+ Tumor-Infiltrating Lymphocytes Have an Atypical CD27− Memory Phenotype and Together with CD8+ T Cells Promote Favorable Prognosis in Ovarian Cancer », Clinical Cancer Research, vol. 18, no 12,‎ , p. 3281–3292 (ISSN 1078-0432 et 1557-3265, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-12-0234, lire en ligne, consulté le )
  123. ↑ (en) Rita Cabrita, Martin Lauss, Adriana Sanna et Marco Donia, « Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma », Nature, vol. 577, no 7791,‎ , p. 561–565 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/s41586-019-1914-8, lire en ligne, consulté le )
  124. ↑ (en) Joseph C. Sun, Joshua N. Beilke et Lewis L. Lanier, « Adaptive immune features of natural killer cells », Nature, vol. 457, no 7229,‎ , p. 557–561 (ISSN 1476-4687, PMID 19136945, PMCID PMC2674434, DOI 10.1038/nature07665, lire en ligne, consulté le )
  125. ↑ a b et c Sourav Paul et Girdhari Lal, « The Molecular Mechanism of Natural Killer Cells Function and Its Importance in Cancer Immunotherapy », Frontiers in Immunology, vol. 8,‎ (ISSN 1664-3224, PMID 28955340, PMCID PMC5601256, DOI 10.3389/fimmu.2017.01124, lire en ligne, consulté le )
  126. ↑ a et b Jan P. Böttcher, Eduardo Bonavita, Probir Chakravarty et Hanna Blees, « NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control », Cell, vol. 172, no 5,‎ , p. 1022–1037.e14 (ISSN 0092-8674, PMID 29429633, PMCID PMC5847168, DOI 10.1016/j.cell.2018.01.004, lire en ligne, consulté le )
  127. ↑ (en) Loredana Ruggeri, Marusca Capanni, Elena Urbani et Katia Perruccio, « Effectiveness of Donor Natural Killer Cell Alloreactivity in Mismatched Hematopoietic Transplants », Science, vol. 295, no 5562,‎ , p. 2097–2100 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.1068440, lire en ligne, consulté le )
  128. ↑ (en) Yu-Hsiang Chang, John Connolly, Noriko Shimasaki et Kousaku Mimura, « A Chimeric Receptor with NKG2D Specificity Enhances Natural Killer Cell Activation and Killing of Tumor Cells », Cancer Research, vol. 73, no 6,‎ , p. 1777–1786 (ISSN 0008-5472 et 1538-7445, DOI 10.1158/0008-5472.CAN-12-3558, lire en ligne, consulté le )
  129. ↑ (en) Kevin C. Conlon, E. Lake Potter, Stefania Pittaluga et Chyi-Chia Richard Lee, « IL15 by Continuous Intravenous Infusion to Adult Patients with Solid Tumors in a Phase I Trial Induced Dramatic NK-Cell Subset Expansion », Clinical Cancer Research, vol. 25, no 16,‎ , p. 4945–4954 (ISSN 1078-0432 et 1557-3265, PMID 31142503, PMCID PMC6697593, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-18-3468, lire en ligne, consulté le )
  130. ↑ (en) Lucas Ferrari de Andrade, Rong En Tay, Deng Pan et Adrienne M. Luoma, « Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity », Science, vol. 359, no 6383,‎ , p. 1537–1542 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 29599246, PMCID PMC6626532, DOI 10.1126/science.aao0505, lire en ligne, consulté le )
  131. ↑ a b et c (en) Maria Carmen Ochoa, Luna Minute, Inmaculada Rodriguez et Saray Garasa, « Antibody‐dependent cell cytotoxicity: immunotherapy strategies enhancing effector NK cells », Immunology & Cell Biology, vol. 95, no 4,‎ , p. 347–355 (ISSN 0818-9641 et 1440-1711, DOI 10.1038/icb.2017.6, lire en ligne, consulté le )
  132. ↑ a et b Holbrook E. Kohrt, Ariane Thielens, Aurelien Marabelle et Idit Sagiv-Barfi, « Anti-KIR antibody enhancement of anti-lymphoma activity of natural killer cells as monotherapy and in combination with anti-CD20 antibodies », Blood, vol. 123, no 5,‎ , p. 678–686 (ISSN 0006-4971 et 1528-0020, PMID 24326534, PMCID PMC3907754, DOI 10.1182/blood-2013-08-519199, lire en ligne, consulté le )
  133. ↑ a et b (en) Takahiro Kamiya, See Voon Seow, Desmond Wong et Murray Robinson, « Blocking expression of inhibitory receptor NKG2A overcomes tumor resistance to NK cells », The Journal of Clinical Investigation, vol. 129, no 5,‎ , p. 2094–2106 (ISSN 0021-9738, PMID 30860984, PMCID PMC6486333, DOI 10.1172/JCI123955, lire en ligne, consulté le )
  134. ↑ (en) Barbara Maria Szczerba, Francesc Castro-Giner, Marcus Vetter et Ilona Krol, « Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression », Nature, vol. 566, no 7745,‎ , p. 553–557 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/s41586-019-0915-y, lire en ligne, consulté le )
  135. ↑ Andrea Ponzetta, Roberta Carriero, Silvia Carnevale et Marialuisa Barbagallo, « Neutrophils Driving Unconventional T Cells Mediate Resistance against Murine Sarcomas and Selected Human Tumors », Cell, vol. 178, no 2,‎ , p. 346–360.e24 (ISSN 0092-8674, PMID 31257026, PMCID PMC6630709, DOI 10.1016/j.cell.2019.05.047, lire en ligne, consulté le )
  136. ↑ Zvi G. Fridlender, Jing Sun, Samuel Kim et Veena Kapoor, « Polarization of Tumor-Associated Neutrophil Phenotype by TGF-β: “N1” versus “N2” TAN », Cancer Cell, vol. 16, no 3,‎ , p. 183–194 (ISSN 1535-6108, PMID 19732719, PMCID PMC2754404, DOI 10.1016/j.ccr.2009.06.017, lire en ligne, consulté le )
  137. ↑ a et b (en) Vladimír Koucký, Jan Bouček et Anna Fialová, « Immunology of Plasmacytoid Dendritic Cells in Solid Tumors: A Brief Review », Cancers, vol. 11, no 4,‎ , p. 470 (ISSN 2072-6694, PMID 30987228, PMCID PMC6520684, DOI 10.3390/cancers11040470, lire en ligne, consulté le )
  138. ↑ (en) Gregory L. Beatty et Whitney L. Gladney, « Immune Escape Mechanisms as a Guide for Cancer Immunotherapy », Clinical Cancer Research, vol. 21, no 4,‎ , p. 687–692 (ISSN 1078-0432 et 1557-3265, PMID 25501578, PMCID PMC4334715, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-14-1860, lire en ligne, consulté le )
  139. ↑ Dana Mitchell, Sreenivasulu Chintala et Mahua Dey, « Plasmacytoid dendritic cell in immunity and cancer », Journal of Neuroimmunology, vol. 322,‎ , p. 63–73 (ISSN 0165-5728, DOI 10.1016/j.jneuroim.2018.06.012, lire en ligne, consulté le )
  140. ↑ Alexander Mildner et Steffen Jung, « Development and Function of Dendritic Cell Subsets », Immunity, vol. 40, no 5,‎ , p. 642–656 (ISSN 1074-7613, DOI 10.1016/j.immuni.2014.04.016, lire en ligne, consulté le )
  141. ↑ a et b Stefani Spranger, Daisy Dai, Brendan Horton et Thomas F. Gajewski, « Tumor-Residing Batf3 Dendritic Cells Are Required for Effector T Cell Trafficking and Adoptive T Cell Therapy », Cancer Cell, vol. 31, no 5,‎ , p. 711–723.e4 (ISSN 1535-6108, PMID 28486109, PMCID PMC5650691, DOI 10.1016/j.ccell.2017.04.003, lire en ligne, consulté le )
  142. ↑ (en) Kristen B Long et Gregory L Beatty, « Harnessing the antitumor potential of macrophages for cancer immunotherapy », OncoImmunology, vol. 2, no 12,‎ , e26860 (ISSN 2162-402X, PMID 24498559, PMCID PMC3902119, DOI 10.4161/onci.26860, lire en ligne, consulté le )
  143. ↑ Rose Du, Kan V. Lu, Claudia Petritsch et Patty Liu, « HIF1α Induces the Recruitment of Bone Marrow-Derived Vascular Modulatory Cells to Regulate Tumor Angiogenesis and Invasion », Cancer Cell, vol. 13, no 3,‎ , p. 206–220 (ISSN 1535-6108, PMID 18328425, PMCID PMC2643426, DOI 10.1016/j.ccr.2008.01.034, lire en ligne, consulté le )
  144. ↑ a et b (en) Rama Khokha, Aditya Murthy et Ashley Weiss, « Metalloproteinases and their natural inhibitors in inflammation and immunity », Nature Reviews Immunology, vol. 13, no 9,‎ , p. 649–665 (ISSN 1474-1741, DOI 10.1038/nri3499, lire en ligne, consulté le )
v · m
Degré de malignité
Localisation
Structure anatomique
Classification(s)
Prophylaxie
Traitement
Marqueurs tumoraux
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