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Yehezkel Ben-Ari

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Yehezkel Ben-Ari
Biographie
Naissance
Nationalité
Formation
Activité
Autres informations
A travaillé pour
Neurochlore (France) (d) (depuis )
Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement de Nice (d) (depuis )
INMED (d) (-)
Centre national de la recherche scientifique (-)
Institut Marey (-)
Institut national de la santé et de la recherche médicaleVoir et modifier les données sur Wikidata
Site web
Distinction
Œuvres principales
Les 1000 premiers jours (d)Voir et modifier les données sur Wikidata

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Yehezkel Ben-Ari, né le au Caire, est un chercheur en neurobiologie spécialiste des processus de maturation cérébrale, des épilepsies, de l'autisme et des maladies du développement cérébral.

Biographie

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Yehezkel Ben-Ari fait ses études secondaires et obtient sa maitrise à l'Université hébraïque de Jérusalem en Israël avant de venir en France en 1966 pour faire son DEA puis une thèse à l'Université Paris VI (1971)[1]. Il fait divers post-doc de 1973 à 1980 successivement à l'Université de Cambridge, l'Université d'Oslo et enfin l'Université McGill de Montréal avant de retourner s'installer en France en 1981. Il commence par diriger une équipe de recherche a L'Institut CNRS de Neurobiologie Alfred Fessard Gif-sur-Yvette, travaillant sur les épilepsies. Puis 1986, il devient directeur de l'unité INSERM U29 « Neurobiologie et physiopathologie du développement », localisée à la Maternité de Port Royal à l'Hôpital Cochin, à la suite d'Alexandre Minkowski[1].

En 1999, il déménage avec toute son équipe (plus de 25 chercheurs, ingénieurs et administratifs pour créer l'Inmed (Institut de neurobiologie de la Méditerranée) de l'INSERM situé à Marseille sur le campus de Luminy de la faculté des sciences d'Aix-Marseille[2]. Il en est le fondateur et le dirige jusqu’à son départ en retraite en 2007. Il dirige en même temps un groupe dans le même institut qui travaille sur la maternité et l’émergence de maladies neurologiques et psychiatriques et notamment l’autisme et les épilepsies infantiles.

En 2011, il fonde, avec Eric Lemonnier et Nouchine Hadjikhani, Neurochlore, une entreprise de biotechnologie ayant pour vocation de comprendre et traiter l'autisme[3].

En 2016, il fonde, avec Constance Hammond, une autre entreprise de biotechnologie ayant pour but de comprendre et traiter les tumeurs cérébrales. Cette entreprise se localise dans le CHU de Grenoble ayant accès aux tumeurs cérébrales prélevées par les neurochirugiens. Elle signe un accord d'installation avec l'Université Grenoble Alpes et est basée sur une collaboration suivie avec le Prof François Berger[4].

En , il signe la pétition intitulée « Pourquoi les psychanalystes doivent être exclus des tribunaux »[5].

Contribution scientifique

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Yehezkel Ben-Ari fait sa thèse sur la « Plasticité nerveuse unitaire » en 1971 à Paris, démontrant le rôle de l’activité dite spontanée des neurones dans la plasticité cellulaire. Il s’est très vite attaché à comprendre les courants circulant dans le cerveau, à l’état normal ou pathologique. Il étudie alors l’épilepsie, et plus particulièrement l’épilepsie du lobe temporal, qui résiste aux traitements. Il montre ainsi comment une crise amène à une autre crise[6], à cause des connexions aberrantes qui se forment entre les neurones, une forme de plasticité « réactive » qui est en jeu dans nombre de maladies, la formation de nouvelles connexions participant, voire aggravant la situation. Cette plasticité réactive est à la base du phénomène bien connu "la crise entraine la crise"[7]. À partir de là, il s’intéresse au développement cérébral : selon lui, « le cerveau immature (celui du fœtus ou du nourrisson) n’est pas un petit cerveau adulte, mais il obéit à ses propres règles »[2].

Les recherches de Yehezkel Ben-Ari ont mis en évidence un aspect essentiel de la maturation des fonctions inhibitrices : le neuromédiateur GABA, connu pour son rôle dans l'excitation des neurones immatures et l'inhibition des neurones adultes. Ce phénomène est attribué à une diminution progressive des taux de chlore intracellulaires pendant la maturation neuronale. Le GABA, en excitant les neurones immatures, joue un rôle crucial dans la formation du cerveau[8],[9]

Cette découverte a permis d'élucider certains effets néfastes de substances largement utilisées qui agissent sur le GABA, tels que le Diazépam et les barbituriques, ainsi que certains médicaments antiépileptiques.

À la suite de ses recherches, Ben-Ari a découvert que dans certaines épilepsies et dans des modèles animaux d'autisme et de Parkinson, les taux de chlore sont élevés, tout comme dans des neurones immatures sains. Sur la base de ces observations, il a formulé avec le Professeur N Spitzer le concept de "check points " qui relie génétique et environnement et qui conteste les facteurs génétiques comme étant les seuls responsables de la construction cérébrale[10] puis le concept de "Neuroarchéologie"[4], qui postule que certains événements pathologiques survenant in utero ou pendant la petite enfance peuvent entraver la maturation cérébrale, aboutissant à la présence de neurones immatures et à des effets excitateurs du GABA qui perturbent le fonctionnement des circuits neuronaux[11].

La conséquence pratique de ce concept est la possibilité de développer des agents thérapeutiques capables de bloquer de manière sélective les neurones immatures, comme les effets aberrants du GABA, ouvrant ainsi une nouvelle piste de traitement à explorer[12].

Contributions thérapeutiques

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En 2007 à son départ en retraite, il met ses efforts dans le développement de traitements :

Autisme

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En 2009, avec le pédopsychiatre Eric Lemonnier, l'hypothèse d'une augmentation des taux de chlore dans les neurones est testée, utilisant un inhibiteur du cotransporteur NKCC1 qui contrôle ces taux. Testée d'abord sur cinq patients, puis dans deux essais cliniques phase 2, la Bumétanide s'avère prometteuse avec une atténuation de la gravité de l'autisme[13].

Ces résultats sont corroborés par plusieurs études indépendantes menées en Chine, Pays-Bas, Suède et Royaume-Uni[14],[15]. En Europe, les traitements génériques ciblant la période pédiatrique bénéficient d'une protection de 10 ans, ce qui permet de financer une phase 3 (422 enfants recrutés, âgés de 2 à 18 ans, en Europe, Australie et Brésil).

En 2021, la phase 3 se révéle négative, probablement en raison d'une hétérogénéité excessive des échantillons et du syndrome lui-même. Malgré cet échec, de nombreux parents continuent d'utiliser la Bumétanide pour traiter leurs enfants avec succès[non neutre]. Utilisant une approche type Machine Learning , un travail en cours a pour but d'identifier les enfants qui répondent au traitement afin de relancer un essai phase 3 basé sur des enfants répondeurs. À ce jour, cette molécule demeure la seule ayant démontré des effets bénéfiques validés dans un grand nombre d'études, et possédant un fondement physiologique et expérimental solide[16],[17].

Avec Etienne Danchin, Ben-Ari contestent la prédominance de la génétique dans l’autisme et autres syndromes du développement soulignant combien les effets de l’environnement ne peuvent pas être mis à l’écart[18]. De plus, le concept de neuroarchéologie stipule l’absence de relations simples et directes entre une mutation et ses séquelles ce qui implique que rechercher encore des mutations génétiques n’a pas de conséquences thérapeutiques, les traitements seront sur les effets de ces mutations et non sur la mutation elle même[19].

Prédiction de l'autisme dès la naissance

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Étant donné que l'autisme se développe in utero, l'hypothèse selon laquelle une analyse détaillée des paramètres périnataux pourrait permettre d'identifier dès la naissance les enfants à risque est testée en 2019. En utilisant une approche de type "apprentissage automatique", il a été possible d'identifier près de la moitié des enfants autistes et pratiquement tous les enfants neurotypiques en analysant les paramètres de la maternité. Des études supplémentaires sont en cours pour valider cette approche, dans l'espoir qu'elle puisse être généralisée en France dans un premier temps. Ces résultats constituent la 1re identification aussi précoce des TSA et va permettre de compléter le diagnostic pédopsychiatrique se basant sur des données biologiques[20],[21].

Traitement des tumeurs cérébrales

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Analysant le large spectre de maladies impliquant NKCC1 et une mauvaise régulation du chlore[22], Ben-Ari entreprend de traiter des tumeurs cérébrales sévères et notamment les glioblastome.

Des recherches récentes montrent que certaines tumeurs cérébrales établissent des connexions avec le cortex adjacent, ce qui provoque une hyperactivité neuronale[23],[24]. Cette activité électrique excessive est associée à un pronostic plus défavorable. Par conséquent, une approche thérapeutique qui se limite à la seule destruction des cellules tumorales pourrait être insuffisante.

Ben-Ari et son équipe proposent une stratégie alternative qui combine un traitement anticancéreux direct avec un agent capable de réduire cette hyperactivité. Dans ce cadre, ils ont évalué l'utilisation d'une combinaison de deux médicaments :la Bumétanide (un diurétique connu pour ses propriétés de blocage de l'hyperactivité neuronale) et le Mébendazole (un anthelminthique qui agit en perturbant les microtubules cellulaires), entraînant ainsi la mort des cellules cancéreuses[25]..

Des travaux précliniques in vitro, menés sur des tissus tumoraux prélevés chirurgicalement, ont démontré que cette combinaison de bumétanide et de mébendazole est capable d'induire la mort de la quasi-totalité des cellules tumorales tout en inhibant l'activité neuronale excessive[26].

Ces résultats prometteurs ont mené à l'évaluation de cette approche dans un contexte clinique. Un traitement compassionnel a été administré à une patiente atteinte d'une métastase inopérable. Le traitement a été associé à une augmentation significative de sa survie et à une réduction de 50 % du volume tumoral[27].

Enseignement /mentorat

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  • 2003-actuel : Professeur dans les programmes PhD de l’institut Pasteur (Paris, France)
  • 2006-2009 : École d’été pour les internes en médecine (Marseille, France)
  • 2007-2008 : Fondateur et superviseur du Diplôme National en Neurologie Expérimentale (Université de Paris V et INMED, France)

Publications

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Yehezkel Ben-Ari a publié plus de 550 articles dans des revues scientifiques (H-Index 133)[28][source insuffisante][source secondaire nécessaire]. Il est également l’auteur de nombreux articles de presse et d’ouvrages, dont Traiter l’autisme ? au-delà des gènes et de la psychanalyse (2015, éditions De Boeck, Solal)[29], Les 1000 premiers jours (2020, éditions Humensciences)[30] et Treating Autism with Bumetanide (2023, Cambridge Scholar Publishing)[31]. Il fait partie des 5 neuroscientifiques français les plus cités[32],[33][source secondaire nécessaire].

L'Inmed

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Yehezkel Ben-Ari est le fondateur et premier directeur de l'Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (Inmed), qui a été inauguré en 2006. Le bâtiment a été construit par l'Inserm sur un plan architectural du cabinet norvégien Snøhetta, qui est aussi à l'origine de la construction de la Bibliotheca Alexandrina à Alexandrie et de l'opéra d'Oslo. Basé au départ sur la migration de Paris des chercheurs et techniciens de l'unité 29 de l'INSERM, il inclut plus de 130 chercheurs et techniciens et de nombreux post docs de nombreux pays. Il inclut, en plus de laboratoires, une pépinière d'entreprises pour les développements de médicaments et approches thérapeutiques, une collection de sculptures et peintures acquises et collectées par Yehezkel Ben-Ari au cours de 2 décennies et un espace de formation à la recherche (espace "tous chercheurs") qui accueille des classes entières de lycéens ainsi que des membres d’associations de malades pour faire des stages pratiques de biologie de 3 jours[34],[35].

Prix et distinctions

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Notes et références

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  1. ↑ a et b Le blog de Ben-Ari
  2. ↑ a et b « Yehezkel Ben-Ari / Histoire de l'Inserm », sur histoire.inserm.fr (consulté le )
  3. ↑ « Neurochlore », sur neurochlore.fr (consulté le )
  4. ↑ a et b « Yehezkel Ben-Ari, la science comme un art », sur La Tribune, 2018-12-21cet19:11:00+0100 (consulté le )
  5. ↑ Véronique Radier, « Tribune Pourquoi les psychanalystes doivent être exclus des tribunaux », L'Observateur,‎ (lire en ligne).
  6. ↑ (en) Yehezkel Ben-Ari, Valérie Crepel et Alfonso Represa, « Seizures Beget Seizures in Temporal Lobe Epilepsies: The Boomerang Effects of Newly Formed Aberrant Kainatergic Synapses », Epilepsy Curr,‎ (lire en ligne)
  7. ↑ (en) Jérôme Epsztein, Alfonso Represa, Isabel Jorquera et Yehezkel Ben-Ari, « Recurrent Mossy Fibers Establish Aberrant Kainate Receptor-Operated Synapses on Granule Cells from Epileptic Rats », Journal of Neuroscience, vol. 25, no 36,‎ , p. 8229–8239 (ISSN 0270-6474 et 1529-2401, PMID 16148230, DOI 10.1523/JNEUROSCI.1469-05.2005, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ Yehezkel Ben-Ari, « Le GABA - Un transmetteur pionnier pour la construction du cerveau », médecine/sciences, vol. 23, nos 8-9,‎ , p. 751–755 (ISSN 0767-0974 et 1958-5381, DOI 10.1051/medsci/20072389751, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) Yehezkel Ben-Ari, « Excitatory actions of gaba during development: the nature of the nurture », Nature Reviews Neuroscience, vol. 3, no 9,‎ , p. 728–739 (ISSN 1471-0048, DOI 10.1038/nrn920, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) Yehezkel Ben-Ari et Nicholas C. Spitzer, « Phenotypic checkpoints regulate neuronal development », Trends in Neurosciences, vol. 33, no 11,‎ , p. 485–492 (ISSN 0166-2236 et 1878-108X, PMID 20864191, DOI 10.1016/j.tins.2010.08.005, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) Yehezkel Ben-Ari, Romain Nardou, Diana C. Ferrari et Timur Tsintsadze, « Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring », Science (New York, N.Y.), vol. 343, no 6171,‎ , p. 675–679 (ISSN 1095-9203, PMID 24503856, DOI 10.1126/science.1247190, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ « Demain, un sirop contre l'autisme ? », sur National Geographic, (consulté le )
  13. ↑ (en) Eric Lemonnier et Yehezkel Ben-Ari, « The diuretic bumetanide decreases autistic behaviour in five infants treated during 3 months with no side effects: Bumetanide in autism », Acta Paediatrica, vol. 99, no 12,‎ , p. 1885–1888 (DOI 10.1111/j.1651-2227.2010.01933.x, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ (en) E. Lemonnier, C. Degrez, M. Phelep et R. Tyzio, « A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children », Translational Psychiatry, vol. 2, no 12,‎ , e202–e202 (ISSN 2158-3188, PMID 23233021, PMCID PMC3565189, DOI 10.1038/tp.2012.124, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ (en) Lingli Zhang, Chu-Chung Huang, Yuan Dai et Qiang Luo, « Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios », Translational Psychiatry, vol. 10, no 1,‎ , p. 1–12 (ISSN 2158-3188, DOI 10.1038/s41398-020-0692-2, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ (en) Yehezkel Ben-Ari et Enrico Cherubini, « The GABA Polarity Shift and Bumetanide Treatment: Making Sense Requires Unbiased and Undogmatic Analysis », Cells, vol. 11, no 3,‎ , p. 396 (ISSN 2073-4409, DOI 10.3390/cells11030396, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ « Autisme : Neurochlore reconnaît l’échec du traitement par la Bumétanide - Gomet' », sur Gomet, (consulté le )
  18. ↑ Yehezkel Ben-Ari et Étienne É Danchin, « Limitations of genomics to predict and treat autism: a disorder born in the womb », Journal of Medical Genetics, vol. 62, no 5,‎ , p. 303–310 (ISSN 1468-6244, PMID 40081874, PMCID 12015019, DOI 10.1136/jmg-2024-110224, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en) Yehezkel Ben-Ari, « The Neuroarcheology concept: From brain development to predicting, understanding, and treating brain disorders », Genomic Press,‎ (lire en ligne)
  20. ↑ (en) R. Cloarec, B. Riffault, A. Dufour, H. Rabiei et Yehezkel Ben-Ari, « Pyramidal neuron growth and increased hippocampal volume during labor and birth in autism », Science Advances, vol. 5, no 1,‎ (ISSN 2375-2548, PMID 30746473, PMCID PMC6357736, DOI 10.1126/sciadv.aav0394, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ (en) Bob Yirka, « Study suggests birth mechanics are part of the process that leads to autism », sur Medical Xpress (consulté le )
  22. ↑ Yehezkel Ben-Ari, « NKCC1 Chloride Importer Antagonists Attenuate Many Neurological and Psychiatric Disorders », Trends in Neurosciences, vol. 40, no 9,‎ , p. 536–554 (ISSN 1878-108X, PMID 28818303, DOI 10.1016/j.tins.2017.07.001, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ Svenja K. Tetzlaff, Ekin Reyhan, Nikolas Layer et C. Peter Bengtson, « Characterizing and targeting glioblastoma neuron-tumor networks with retrograde tracing », Cell, vol. 188, no 2,‎ , p. 390–411.e36 (ISSN 1097-4172, PMID 39644898, DOI 10.1016/j.cell.2024.11.002, lire en ligne, consulté le )
  24. ↑ Varun Venkataramani, Yvonne Yang, Marc Cicero Schubert et Ekin Reyhan, « Glioblastoma hijacks neuronal mechanisms for brain invasion », Cell, vol. 185, no 16,‎ , p. 2899–2917.e31 (ISSN 1097-4172, PMID 35914528, DOI 10.1016/j.cell.2022.06.054, lire en ligne, consulté le )
  25. ↑ (en) Gary L Gallia, Matthias Holdhoff, Henry Brem et Avadhut D Joshi, « Mebendazole and temozolomide in patients with newly diagnosed high-grade gliomas: results of a phase 1 clinical trial », Neuro-Oncology Advances, vol. 3, no 1,‎ (ISSN 2632-2498, DOI 10.1093/noajnl/vdaa154, lire en ligne [archive du ], consulté le )
  26. ↑ (en) William Bourgeois, Natalia Lozovaya, Marianna Silvano et Anice Moumen, « Dual Targeting of Brain Tumors and Their Environment by Bumetanide and Mebendazole », Cancer Research Journal, vol. 13, no 3,‎ , p. 98–122 (ISSN 2330-8214, DOI 10.11648/j.crj.20251303.12, lire en ligne, consulté le )
  27. ↑ « Treating Aggressive Brain Tumors with the Combo Bumetanide/Mebendazole: A New Cytotoxic, Anti-Invasive Network Strategy », Annals of Case Reports, vol. 10, no 3,‎ (DOI 10.29011/2574-7754.102305, lire en ligne, consulté le )
  28. ↑ « Yehezkel Ben-Ari », sur scholar.google.com (consulté le )
  29. ↑ « Traiter l'autisme ? », sur De Boeck Supérieur, (consulté le ).
  30. ↑ Stéphanie Benz et Claire Chartier, « "Nous sommes en retard dans la prise en compte des mille premiers jours de la vie" », sur L'Express, (consulté le )
  31. ↑ (en) Yehezkel Ben-Ari, Eric Lemonnier et Nouchine Hadjikhani, Treating Autism with Bumetanide, Cambridge Scholars Publishing, (ISBN 978-1-5275-1891-9, lire en ligne)
  32. ↑ (en) « Yehezkel Ben-Ari: H-index & Awards - Academic Profile », sur Research.com, (consulté le )
  33. ↑ (en) « World's Best Neuroscience Scientists: H-Index Neuroscience Science Ranking in France 2025 », sur Research.com (consulté le )
  34. ↑ « Présentation de l’Inmed », sur www.inmed.fr (consulté le )
  35. ↑ « Tous Chercheurs », sur www.touschercheurs.fr (consulté le )
  36. ↑ « Espoir en Tête | au niveau national | Les actions », sur www.rotary-terre-envol.fr (consulté le )
  37. ↑ « Yehezkel Ben-Ari et Nicole Le Douarin lauréats 2009 de l'Inserm », Sciences et Avenir,‎ (lire en ligne, consulté le )
  38. ↑ « Liste des lauréats », sur fnrs.be

Liens externes

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