Tofacitinib

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Le tofacitinib (aussi appelé « CP-690,550 ») est une molécule développée comme médicament, inhibiteur des janus kinase (JAK) 1 et 3 (un type de tyrosine kinase)


Pharmacologie[modifier | modifier le code]

Il est administré par voie orale.

Mécanisme d'action[modifier | modifier le code]

Il a été testé au début chez l'animal pour la prévention du rejet de greffe par son effet anti JAK3[1]. Il s'est révélé par la suite également anti-JAK1, respectant relativement le JAK 2[2]. Les janus kinases interviennent dans les syndromes inflammatoires par l'intermédiaire de la production de multiples cytokines, dont plusieurs interleukines. L'inhibition des janus kinases entraînent donc des modifications de la réponse inflammatoire et immunologique[3]. Le tofacitinib réduit, en particulier, la sécrétion de cytokines induite par le TNF[4].

Intérêts potentiels[modifier | modifier le code]

Chez l'animal, il diminue le risque de rejet lors d'une greffe d'organe[1].

Dans la polyarthrite rhumatoïde, il améliore les symptômes à court terme (6 mois)[5] avec une efficacité semblant équivalente à celle de l'adalimumab[6] et supérieure à celle du méthotrexate[7]. Il est efficace en particulier dans les formes résistantes à ce dernier[8]. Les résultats à plus long terme, notamment sur les destructions articulaires, ne sont pas connues chez l'homme mais la molécule semble diminuer ces dernières dans un modèle animal[9].

Dans la rectocolite hémorragique, il améliore également les symptômes sur le court terme[10]. Il permet des rémissions pouvant dépasser un an dans un tiers des cas[11].

Dans le psoriasis, il diminuerait, à court terme, les lésions cutanées[12] et serait aussi efficace que l'étanercept[13]. Il est également actif dans le rhumatisme psoriasique, de manière comparable à l'adalimumab[14], et ce, dans les formes résistantes aux inhibiteurs du TNF[15].

Effets secondaires[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires les plus importants sont les infections[5],[6], la diarrhée[5], les céphalées[5]. Il peut exister des perturbations du bilan hépatique, une augmentation du LDL cholestérol[5].

Le risque de survenue d'un cancer semble être majoré[7].

Indication[modifier | modifier le code]

L'indication sur la polyarthrite rhumatoïde, résistante ou intolérante au méthotrexate a été acceptée par la FDA américaine, fin 2012[16].

Le , le tofacitinib (nom commerciel : Xeljanz) a obtenu une nouvelle autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en association au méthotrexate dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD (en)) antérieur[17].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. a et b Changelian PS, Flanagan ME, Ball DJ et al. Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor, Science, 2003;302:875-878
  2. Fox DA, Kinase inhibition — A new approach to the treatment of rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2012;367:565-567
  3. Meyer DM, Jesson MI, Li X et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis, J Inflamm (Lond), 2010;7:41-41
  4. Rosengren S, Corr M, Firestein GS, Boyle DL, The JAK inhibitor CP-690,550 (tofacitinib) inhibits TNF-induced chemokine expression in fibroblast-like synoviocytes: autocrine role of type I interferon, Ann Rheum Dis, 2012; 71: 440-447
  5. a b c d et e Fleischmann R, Kremer J, Cush J et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2012;367:495-507
  6. a et b van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2012;367:508-519
  7. a et b Lee EB, Fleischmann R, Hall S et al. Tofacitinib versus Methotrexate in rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2014;370:2377-2386
  8. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C et al. Tofacitinib (CP-690550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthrtis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet, 2013;381:451-460
  9. Milici AJ, Kudlacz EM, Audoly L, Zwillich S, Changelian P, Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis, Arthritis Res Ther, 2008;10:R14
  10. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J et al. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis, N Engl J Med, 2012;367:616-624
  11. Sandborn WJ, Su C, Sands BE et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis, N Engl J Med, 2017;376:1723-1736
  12. Boy MG, Wang C, Wilkinson BE et al. Double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacologic effect of CP-690,550 in patients with psoriasis, J Invest Dermatol, 2009;129:2299-2302
  13. Bachelez H, van de Kerkhof PCM, Strohal R et al. Tofacitinib versus etanercept or placebo in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a phase 3 randomised non-inferiority trial, Lancet, 2015;386,552–561
  14. Mease P, Hall S, FitzGerald O et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo for psoriatic arthritis, N Engl J Med, 2017;377:1537-1550
  15. Gladman D, Rigby W, Azevedo VF et al. Tofacitinib for psoriatic arthritis in patients with an inadequate response to TNF inhibitors, N Engl J Med, 2017;377:1525-1536
  16. Food and Drug Administration, FDA approves Xeljanz for rheumatoid arthritis, 6 novembre 2012
  17. (en) « Xeljanz-H-C-4214-X-0005 : EPAR - Assessment Report - Variation », sur http://www.ema.europa.eu, European Medicines Agency, (consulté le 9 septembre 2018).