Aller au contenu

Syndrome de l'X fragile

Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre.
Page d’aide sur l’homonymie

Pour les articles homonymes, voir FXS.

Syndrome de l'X fragile
Description de cette image, également commentée ci-après
Localisation du gène FMR1.

Traitement
Spécialité Génétique médicale, pédiatrie et neurologieVoir et modifier les données sur Wikidata
Classification et ressources externes
CIM-10 Q99.2
CIM-9 759.83
OMIM 309550
DiseasesDB 4973
MedlinePlus 001668
eMedicine 943776
MeSH D005600
Patient UK Fragile-X-Syndrome

Wikipédia ne donne pas de conseils médicaux Mise en garde médicale

modifier - modifier le code - voir Wikidata (aide)

Le syndrome de l’X fragile (également appelé syndrome de Martin et Bell ou syndrome d'Escalante ; fragile X syndrome ou FXS) est une maladie génétique provoquée, dans la très grande majorité des cas, par la répétition supérieure à 200 tri-nucléotide Cytosine-Guanine-Guanine dans la région 5' non codante du gène FMR1. Cette mutation est parfois appelée une mutation complète. Cette mutation complète est responsable d'un déficit intellectuel, des troubles du comportement ainsi que des anomalies physiques. C'est la première cause de retard cognitif monogénique. Il peut donner des caractéristiques physiques comme un visage allongé, des oreilles larges et décollées, de gros testicules (macro-orchidie). Il entraîne des difficultés intellectuelles très variables avec un retard cognitif moyen à sévère. On retrouve des caractéristiques comportementales proches de l'autisme avec des mouvements stéréotypés et une anxiété sociale. Les filles atteintes par cette maladie sont diversement affectées, avec généralement un retard cognitif moyen. Dans de très rares cas, le syndrome est causé par une mutation ponctuelle ou une délétion du gène FMR1.

Une répétition de ce triplet entre 50 et 200 est appelée une pré-mutation. Cette pré-mutation est beaucoup plus fréquente que la mutation complète puisqu'elle est présente dans 0,5% (soit 1 sur 200) des femmes et 0,25% des hommes (soit 1 sur 400) dans la population générale [1]. La pré-mutation est responsable de plusieurs tableaux cliniques comme le syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l'X fragile , la ménopause précoce lié à une prémutation de l'X fragile [2].

Il n'y a pas de traitement spécifique pour le syndrôme de l'X fragile. Des traitements symptomatiques des troubles du comportement (hyperactivité, anxiété, agressivité) peuvent être prescrits[3]. Les soins de support peuvent comporter des thérapies sur le langage, des thérapies occupationnelles, un programme éducationnel et comportemental individualisé[3].

Histoire

[modifier | modifier le code]

Période clinique

[modifier | modifier le code]

À partir de la fin du XIXe siècle de nombreuses entités cliniques sont décrites caractérisées par une « imbécilité » d'origine familiale, associée ou non à des troubles organiques, d'ordre métabolique ou neuromusculaire. Au cours du XXe siècle, les études montrent que, dans ce groupe d'affections, certaines touchent plus souvent les garçons[4].

En 1943, James Purdon Martin (en) et Julia Bell décrivent 11 garçons atteints sur deux générations d'une même famille en suggérant qu'il s'agit d'un retard mental héréditaire, sans particularités physiques décelables, lié au sexe masculin[5], d'où le nom de syndrome de Martin et Bell[6].

Période cytogénétique

[modifier | modifier le code]

Dans les années 1960, plusieurs retards mentaux sont décrits comme étant liés au chromosome X, dont le Syndrome de Renpenning (en) associant entre autres, retard mental, petite taille et petits testicules à la puberté[7].

En 1969, le caryotype permet de déceler des altérations (rétrécissement ou cassure) du chromosome X, à proximité de l'extrémité du bras long du chromosome X, en position Xq27.23, bientôt connu sous le nom de « site fragile »[4]. En 1971, Escalante montre qu'il existe un type de retard mental lié à l'X associé à une hypertrophie testiculaire à la puberté, d'où le nom de syndrome d'Escalante[8].

En 1976, les premiers tests cytogénétiques permettant le diagnostic de la maladie apparaissent[9]. Dans les années 1980, le phénotype du retard mental par X fragile est précisé (visage peu spécifique, paraissant dans les normes pour l'observateur non averti)[6], mais on ne retrouve pas d'X fragile dans la majorité des déficits intellectuels liés à l'X[4].

Le diagnostic cytogénétique de l'X fragile reste en effet difficile et le conseil génétique problématique, car la transmission de la maladie parait bizarre, contredisant les règles connues de l'époque. On ne pouvait expliquer pourquoi des hommes normaux étaient transmetteurs et reconnus comme grands-pères d'enfants atteints, par l'intermédiaire de femmes conductrices, avec un risque d'enfants atteints augmentant avec les générations successives[9].

Chromosome X normal et Chromosome X fragile.

Période génétique moléculaire

[modifier | modifier le code]

En 1991, avec le séquençage de l'ADN, le syndrome de l'X fragile est expliqué par la découverte d'un nouveau mécanisme de mutation, jamais observé auparavant, celui de mutation instable par expansion de répétition de trois nucléotides[9]. Cette mutation concerne le gène FMR1 qui comporte normalement de 5 à 55 (le plus souvent une trentaine) répétitions CGG (cytosine-guanine-guanine)[6],[10].

Chez les sujets atteints du syndrome de l'X fragile, il existe plus de 200 répétitions CGG ( mutation complète) jusqu'à plusieurs milliers. Les répétitions plus petites (de 55 à 200) sont dites prémutation (concernant des mères conductrices) ou mutation incomplète (concernant des cas particuliers de syndrome de l'X fragile). Ces répétitions sont cumulatives, s'allongeant au cours des générations[2],[10].

À partir des années 2000, des syndromes particuliers de l'X fragile (prémutations ou mutations incomplètes) sont distingués et précisés[11].

Épidémiologie

[modifier | modifier le code]

Le syndrome de l'X fragile est la première cause de handicap mental héréditaire, la deuxième cause de handicap mental après la trisomie 21[12], et la plus fréquente des causes génétiques (liées à un seul gène) de l'autisme. Sa fréquence en population générale est de l'ordre de 1 sur 4000 personnes[2], ou 1 sur 2400 à 1 sur 6000 (selon la région du monde et le dépistage)[13]. La plupart des garçons avec X fragile présentent un handicap mental (10 à 13 % n'en ont pas[14]), et environ 60 % d'entre eux sont autistes[2].

Les filles avec X fragile (environ une femme sur 8000[10]) sont moins affectées avec environ un tiers d'entre elles présentant un handicap mental (QI inférieur à 70), les autres à la limite (70-85) ou normales ou proches de la normale (supérieur à 85)[2].

Ce syndrome X fragile s'observe dans tous les groupes ethniques étudiés et il apparait comme la maladie génétique humaine la plus fréquente liée à un seul gène[6].

En France, environ 10 000 personnes, avec ou sans manifestations, sont porteuses de l'anomalie génétique[15]. Dans la population générale, la prévalence des prémutations ou mutations incomplètes est estimée à 1 sur 250 chez les femmes et 1 sur 800 chez les hommes[16].

Cause

[modifier | modifier le code]

Le syndrome de l’X fragile tire son nom d'un « site fragile » apparaissant comme une cassure à l'extrémité du bras long du chromosome X. Il s'agit d'une mutation du gène FMR1 ( Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 ou Fragile X Mental Retardation 1 ) situé en position Xq27.3[2],[6].

Mutation

[modifier | modifier le code]

La mutation consiste en une répétition anormale de la séquence CGG (Cytosine-Guanine-Guanine). Les individus normaux ont la séquence CGG répétée moins de 40 fois. En fonction de la longueur de la répétition des triplets CGG, un allèle peut être considéré comme normal, en « prémutation » (55 à 200 fois) ou en mutation complète (plus de 200 fois)[17].

Cette mutation, lorsqu'elle est complète, entraîne un mauvais fonctionnement de gène responsable de la maladie avec une hyperméthylation de l'ADN, qui ne permettent pas au FMR1 de s'exprimer pour la synthèse de la protéine FMRP (Fragile Mental Retardation Protein). Le syndrome de l'X fragile est donc une perte de fonction par insuffisance ou absence de production d'ARN messager pour la synthèse de cette protéine nécessaire pour un développement neuronal normal (connexion synaptique)[2],[18].

Structure de la protéine FMR1.

Les personnes en « prémutation » peuvent être porteuses saines transmetteuses de la mutation. Dans d'autres cas, elles peuvent être atteintes de troubles particuliers de X fragile, elles sont dites aussi en « mutation incomplète », ici l'absence de méthylation entraine un gain de fonction par production accrue d'ARN messager (effet toxique)[2].

Les deux mécanismes de « prémutation » et « mutation complète » sont donc opposés[2], mais ils sont instables car cumulatifs au fil des générations (expansion des répétitions)[6]. Ce phénomène découvert en 1991, n'avait jamais été observé auparavant pour quelque organisme que ce soit. Dans les années qui suivent il est rapidement retrouvé dans d'autres maladies comme la maladie de Steinert et la chorée de Huntington[9].

Mode de transmission

[modifier | modifier le code]

La maladie a une transmission dominante liée à l’X avec une pénétrance réduite (80% dans le sexe masculin, 30 % dans le sexe féminin)[6], mais elle est qualifiée de transmission non mendélienne[19].

Pratiquement (près de 9 sur 10) tous les hommes XY porteurs d'une mutation complète sont atteints d'un retard mental. Chez les femmes XX dont l'un des X est fragile à mutation complète, seule la moitié environ présente un retard mental à cause de l'inactivation d'un chromosome X au début de la vie embryonnaire[6].

Mères conductrices

[modifier | modifier le code]

Tous les garçons atteints ont forcément une mère porteuse de la mutation. Cette transmission est instable : le risque pour ces femmes de transmettre cette mutation est d'autant plus élevé que le nombre de répétitions CGG est grand. Cette transmission est aussi expansive, avec un risque de passage de la prémutation à la mutation complète : les répétitions CGG s'allongent au fil des générations, phénomène qui se réalise jusqu'à 99 % des cas lorsque le nombre de répétitions CGG est supérieur à 100[19].

Le risque pour une femme conductrice d'avoir un enfant atteint dépend donc de sa position dans la généalogie d'une famille atteinte (risque d'autant plus élevé pour la dernière génération), ce phénomène a été appelé paradoxe de Sherman (en)[20].

Grand-pères conducteurs

[modifier | modifier le code]

Les hommes porteurs sains de répétitions CGG peuvent les transmettre à leurs petits-fils par l'intermédiaire d'une fille conductrice saine[20].

Présentation clinique (mutation complète)

[modifier | modifier le code]

Le syndrome de l'X fragile à mutation complète ou FXS se caractérise par un ensemble de troubles cognitifs et comportementaux et de traits physiques, s'exprimant à des degrés variables selon la génétique de l'individu et les facteurs environnementaux[10].

Hommes

[modifier | modifier le code]
Traits typiques, à des degrés variables (s'accentuant avec l'âge), du syndrome de l'X fragile : visage allongé, front proéminent, menton saillant, grandes oreilles décollées.

Historiquement (avant les années 1990), le diagnostic était évoqué chez des sujets post-pubères devant une triade symptômatique :

  1. Retard mental ;
  2. dysmorphie faciale : visage allongé, oreilles décollées, menton saillant ;
  3. macro-orchidie (testicules plus gros que la normale).

Les signes de dysmorphie faciale ne sont pas spécifiques, s'ils sont souvent présents chez les sujets FXS, ils se rencontrent aussi chez les sujets normaux[6],[20].

Avec des techniques plus fiables de cytogénétique, un diagnostic précis est porté sur des patients de plus en plus jeunes[6]. Les signes cliniques apparaissent ou s'accentuent progressivement avec l'âge (plus de 30 % des petits enfants FXS n'ont pas de dysmorphie)[21].

Retard mental et troubles du comportement

[modifier | modifier le code]

Chez les nourrissons et les petits enfants FXS, il existe souvent un retard au développement psychomoteur (motricité, coordination des mouvements, langage, communication et socialisation)[21].

Chez les garçons plus grands, le trouble principal est le retard cognitif très variable selon les individus. Le QI est en général inférieur à 70 (40-55 en moyenne). Il existe des difficultés de mémoire, de langage, et d'apprentissage[10].

Ce retard mental peut s'accompagner d'hypersensibilité sensorielle comme l'hyperacousie, de troubles du comportement (hyperactivité, anxiété, gestes stéréotypés – battements de mains, balancements du corps –, agressivité et auto-agressivité – trichomanie, griffures de peau…–) et de troubles du développement social (timidité, défense tactile, contact oculaire limité, écholalie)[10],[22].

Les troubles neuropsychiatriques fréquemment associés sont le déficit d'attention avec hyperactivité (80 %), les troubles anxieux (70%) et dépressifs, les troubles du spectre de l'autisme (30 à 60 %)[2],[21].

Signes physiques

[modifier | modifier le code]

Typiquement, le visage est long et étroit, le front bombé, la racine du nez aplatie, les oreilles grandes et décollées, le menton saillant. Accessoirement, il peut exister une hyperlaxité articulaire des doigts en particulier, des pieds plats, et chez l'adulte un prolapsus de la valve mitrale. Ces traits physiques s'accentuent avec l'âge. Après la puberté, la taille des testicules est plus élevée que la normale (macro-orchidie)[6],[21].

Les comorbidités rencontrées sont le strabisme (30 à 50 %), les otites moyennes à répétition (63%), les crises épileptiques (15 à 25 %), les troubles gastro-intestinaux et les troubles du sommeil[21],[10].

Femmes

[modifier | modifier le code]

Seule la moitié des filles porteuses de la mutation complète exprimera la maladie ; l’autre moitié aura une capacité intellectuelle dans la moyenne.

Celles qui expriment la maladie présentent des difficultés cognitives très variables, similaires à celles des hommes, mais moins fréquentes et moins graves. La dysmorphie faciale est absente ou très modérée. Environ un tiers de ces femmes ont un handicap mental (QI inférieur à 70), un tiers sont limites (70 à 80), un tiers est quasi-normal (QI supérieur à 85) mais avec des problèmes émotionnels[2],[20].

Diagnostic

[modifier | modifier le code]

Le diagnostic est habituellement suspecté après l'âge de 3 ans (en France à l'école maternelle) lors de difficultés d'intégration sociale[2],[20].

Diagnostic positif

[modifier | modifier le code]

Le diagnostic purement clinique (aspect du phénotype) est d'autant plus difficile que le sujet est plus jeune. Le diagnostic est évoqué et recherché chez les sujets présentant[2],[23] :

  • un retard ou handicap mental sans cause connue ;
  • un trouble du spectre de l'autisme ;
  • une histoire familiale de X fragile, un phénotype compatible de FXS.

Le diagnostic de confirmation est établi par plusieurs méthodes de génétique moléculaire : le Southern Blot, les tests PCR, le séquençage de l'ADN à haut débit… Ces différentes techniques visent à préciser les mutations en cause (la longueur des répétitions CGG, leur éventuelle méthylation). En 2024, le diagnostic se fait principalement par les différents tests PCR et les tests génomiques[24],[25] ,[23].

Diagnostic différentiel

[modifier | modifier le code]

Chez l'enfant, le diagnostic différentiel se pose devant un retard ou un handicap mental génétiquement testé lié à l'X. Les caractères différentiels des plus importants sont[23] :

Prémutations

[modifier | modifier le code]

Initialement, dans les années 1990, les prémutations CGG (de 55 à 200 répétitions) étaient considérées comme non pathogènes (« porteurs sains conducteurs »). Depuis, des études ont montré que des personnes porteuses de prémutations pouvaient présenter des troubles cliniques pas seulement a minima mais bien distincts de ceux de l'X fragile à mutation complète. Contrairement aux mutations complètes (plus de 200 répétitions), les prémutations ou mutations incomplètes sont non-méthylées avec production accrue d'ARNm entraînant un effet toxique (processus inflammatoires et autoimmuns) notamment sur les cellules nerveuses et ovariennes[11],[16].

Syndrome tremblement-ataxie (FXTAS)

[modifier | modifier le code]

Ce syndrome FXTAS pour Fragile X Tremor Ataxia Syndrome a été découvert en 2001 chez des grands-pères prémutés d'enfants X fragile[26],[27].

Ce syndrome concerne près de 30 % des hommes prémutés et un peu moins les femmes prémutées, mais avec une fréquence d'apparition augmentant avec l'âge, surtout après 60 ans [23]. Dans la population générale, cette prémutation se retrouve environ une fois sur 200 chez les femmes et une fois sur 400 chez les hommes[2].

Il se manifeste sous la forme d'un tremblement intentionnel et d'une ataxie cérébelleuse à la marche. Ces manifestations s 'accompagnent d'un déficit cognitif, de dystonie neurovégétative et de manifestations psychiatriques de sévérité très variable. L'âge de survenue et la gravité des troubles dépendent de la longueur des répétitions CGG, du sexe et d'autres facteurs ; près de la moitié des personnes atteintes FXTAS peuvent évoluer vers la démence[23].

L'IRM cérébrale montre une atrophie et des lésions de la substance blanche[2],[11].

Ménopause précoce (FXPOI)

[modifier | modifier le code]

Découverte en 2005[28], l'insuffisance ovarienne par X fragile ou FXPOI pour Fragile X associated Primary Ovarian Insufficiency s'observe chez près de 20 % des femmes porteuses d'une prémutation, alors que celle par d'autres causes ne touche que 1 % des femmes en population générale[2],[23].

Les femmes FXPOI ont des problèmes de fertilité en présentant une ménopause prématurée avant l'âge de 40 ans. Pour des raisons inconnues, ce syndrome survient le plus souvent pour des prémutations de 75 à 100 répétitions CGG. Un diagnostic par test génétique peut être proposé aux femmes atteintes d'infertilité ou d'insuffisance ovarienne avec antécédents familiaux[2],[29].

Autres manifestations

[modifier | modifier le code]

D'autres manifestations ont fait l'objet de publications suggérant que des patients prémutés pouvaient présenter a minima des troubles de patients à mutation complète. Il s'agit de[16],[23] :

Un ou plusieurs troubles cognitifs ou neuropsychiatriques surviennent chez environ la moitié des femmes porteuses de prémutations. Les troubles médicaux surviennent plus fréquemment chez les sujets porteurs de prémutations que dans la population générale[2],[23].

Les termes de FXAND pour Fragile X Associated Neuropsychiatric Disorders ou de FXPAC pour Fragile X Premutation-Associated Conditions ont été proposés. La nature exacte de l'association (causale ou comorbidité) reste en discussion car dépendant d'études de corrélations génotype-phénotype (dans une population porteuse par rapport à la population générale) sur des échantillons non biaisés difficiles à obtenir[2],[23].

Conseil génétique

[modifier | modifier le code]

Le conseil génétique se base sur l'établissement d'un arbre généalogique et d'une enquête familiale, afin de déterminer les personnes à risques de transmettre la maladie. Le but est d'informer les individus et les familles sur la maladie, son mode de transmission et les risques de manifestations cliniques chez les apparentés. Ce conseil génétique doit être personnalisé, adapté en fonction de l'âge, du sexe, des valeurs culturelles et des projets familiaux des patients[23],[30].

En France, la loi oblige[31], pour les sujets atteints ou leurs représentants légaux (parent ou tuteur), d'informer les autres membres de la famille d'un risque de transmission d’une mutation X fragile et de la possibilité de préciser ce risque par test génétique. Si la personne ne souhaite pas transmettre elle-même l'information, elle peut demander à son médecin de le faire[30].

Risques de transmission

[modifier | modifier le code]

Le conseil génétique doit inclure l'information sur le risque pour les parents d’un patient d’avoir un autre enfant atteint, et la possibilité (dans le cas d'un projet de grossesse) d’avoir recours au diagnostic préimplantatoire ou au diagnostic prénatal.

Un homme atteint d'une pré-mutation transmettra cette pré-mutation à toutes ses filles mais à aucun de ses fils. Chez ses filles, le nombre de mutations peut augmenter légèrement mais sans atteindre une mutation complète. Toutes ces filles sont hétérozygotes pour cette prémutation et à risque de présenter un syndrome clinique de prémutation. Elles ont un risque de transmission de 50 % à chaque grossesse (enfant avec prémutation ou mutation complète)[23].

Tous les hommes avec mutation complète présentent un handicap mental en étant généralement stériles. Les femmes avec mutation complète ont un risque d'environ 50 % de présenter un handicap mental, en général plus faible que celui des hommes. Qu'elles aient ou non des manifestations cliniques, leurs enfants ont un risque de 50 % d'avoir une mutation complète[23].

Diagnostics préimplantatoire et prénatal

[modifier | modifier le code]

Le diagnostic préimplantatoire est possible. Il s'agit du même concept que la FIV avec une recherche en biologie moléculaire des cellules embryonnaires. Le diagnostic préimplantatoire de l'X fragile se fait par recherche de marqueurs génétiques sur les ovocytes et le sperme[23]. En France, il est proposé après avis pluridisciplinaire et n'est réalisé que dans des centres agréés[30].

Le diagnostic prénatal est envisagé si les parents à haut risque envisagent une interruption médicale de grossesse en cas de fœtus masculin porteur d'une mutation complète[20]. Il n’existe aucun signe échographique suggérant l’existence d’un fœtus porteur d’un syndrome de l’X fragile. Le diagnostic est possible par recherche de marqueurs génétiques sur prélèvement de trophoblaste ou amniocentèse[23].

En ce qui concerne les fœtus avec mutation incomplète, il est difficile de fournir une information précise à cause d'une grande variation, en fréquence et en gravité, des syndromes de prémutation susceptibles de survenir ; il en est de même pour les fœtus féminins avec mutation complète. Les familles doivent être informées de ces résultats potentiels et de ces incertitudes avant d'entreprendre un diagnostic prénatal[23].

Traitement

[modifier | modifier le code]

Il n'existe pas de traitement curatif spécifique. La prise en charge comporte deux volets : médicosocial et médicamenteux.

La prise en charge médicosociale doit être précoce (vers l'âge de trois ans) et multidisciplinaire : psychothérapies, orthophonie, kinésithérapie, accompagnement socio-éducatif adapté à toutes les étapes de la vie[23],[32],[33]

Les traitements médicamenteux visent à traiter les symptômes d'X fragile et améliorer la qualité de vie. Outre les médicaments habituels pour les affections courantes, les différents psychotropes sont utilisés contre l'anxiété, l'agitation ou l'agressivité. Ces psychotropes sont à utiliser avec précaution (à faible dose au début, à augmenter par palier, et à arrêter en absence de résultat) en raison des effets secondaires auxquels les sujets X fragile sont plus sensibles et pour éviter de surmédicaliser les sujets avec handicap mental[22],[32],[34].

En principe, la prise en charge médicosociale (traitements non pharmacologiques) est à envisager en première intention. Le traitement psychotrope n'est proposé qu'en cas de survenue de troubles neuropsychiatriques sévères[22].

Il est important de reconnaître que toutes les personnes X fragile n'ont pas besoin d'être traitées. Beaucoup mènent une vie pleine et entière au sein de leur famille ou dans un environnement favorable. Les futurs traitements sont destinés à être personnalisés, selon des cas particuliers (atteintes graves susceptibles d'être améliorées).

Recherches en cours

[modifier | modifier le code]

Recherches pharmacologiques

[modifier | modifier le code]

Le développement de thérapies expérimentales de l'X fragile se base sur la compréhension des mécanismes moléculaires en cause. Il s'agit essentiellement du rôle de la protéine FMRP qui régule la synthèse des protéines des synapses entre neurones cérébraux. Parmi les différentes voies biologiques (en) concernées, la principale a été la voie glutamatergique où la perte de FMRP entraîne une activité excessive d'un récepteur métabotrope : le récepteur métabotrope au glutamate ou mGluR5 (en) (Metabotropic GLUtamate Receptor 5)[10],[35],[36].

Des essais menés sur des modèles souris (souris humanisée knock-out) ont montré que des inhibiteurs du mGluR5 pouvaient améliorer certains déficits cognitifs ou neurologiques de l'X fragile. Des essais cliniques humains ont rapidement débuté car plusieurs compagnies pharmaceutiques développaient déjà des antagonistes du mGluR5. Ces essais humains ont atteint les phases II ou III dans les années 2010, mais elles ont échoué à montrer un bénéfice pour les patients[2],[10],[35].

D'autres voies biologiques similaires ont été ciblées par des médications nouvelles ou déjà connues, plus ou moins prometteuses (les plus avancées sont en phase III). Les plus importantes sont la metformine, le cannabidiol, la minocycline, des inhibiteurs de la phosphodiesterase-4D comme le Zatolmilast (en), des inhibiteurs des récepteurs GABAA comme la Ganaxolone et des récepteurs GABAB comme l'Arbaclofen (un isomère du baclofène), des modulateurs de canal potassique activé[2],[10],[32].

En 2025, aucun de ces nouveaux traitements pharmacologiques de l'X fragile n'est entré en pratique courante. L'optimisme des recherches en cours est modéré par des échecs répétés. Ces résultats négatifs sont liés aux difficultés du passage de la recherche à l'homme (médecine translationnelle), notamment le passage du modèle animal ou du modèle culture cellulaire (d'abord prometteur) aux essais cliniques (finalement décevants) et à la conduite de ces essais eux-mêmes[10],[22],[36].

Pour répondre à ce défi, des combinaisons de médicaments ciblant plusieurs voies biologiques sont recherchées par intelligence artificielle[10].

Thérapies géniques

[modifier | modifier le code]

Les thérapies géniques de l'X fragile restent, en 2025, en phase pré-clinique sur des modèles souris ou rat. Plusieurs techniques d'éditions génomiques sont utilisées pour activer ou réparer le gène FMR1 défaillant, les principales sont [2],[10],[32] :

Les thérapies géniques doivent résoudre de nombreux problèmes : dosage, voie et moment d'administration, efficacité, sureté, et durée des résultats. Elles sont appelées à prendre plus d'importance dans le traitement de l'X fragile. Outre les aspects techniques, elles posent des problèmes éthiques nécessitant une évaluation soigneuse des risques et avantages potentiels[32]. Malgré ces limites, l'état de la recherche en 2025 conduit à un « optimisme prudent » pour améliorer la qualité de vie des sujets X fragile et de leurs familles[10].

Dépistages en discussion

[modifier | modifier le code]

Le dépistage néonatal systématique de l'X fragile est discuté depuis les années 2010 et défendu par une majorité de pédopsychiatres américains. Cependant, le syndrome de l'X fragile ne fait pas partie de la liste officielle des maladies génétiques systématiquement dépistées à la naissance. En France, comme aux États-Unis, les critères d'inclusion dans cette liste sont : la maladie doit être grave, avec un diagnostic fiable et un traitement efficace applicable très tôt dans la vie[37],[38].

Plusieurs études pilotes visent à étudier l'acceptabilité et la faisabilité d'un dépistage néonatal systématique. Il s'agit aussi d'évaluer si une prise en charge très précoce est susceptible de modifier l'évolution naturelle de la maladie[37].

Le diagnostic prénatal, possible chez les femmes à haut risque, fait l'objet de discussions pour être proposé à toutes les femmes enceintes selon leur consentement éclairé et en tenant compte des aspects psycho-sociaux du dépistage[39],[37].

Bibliographie

[modifier | modifier le code]

Notes et références

[modifier | modifier le code]
  1. ↑ (en) Flora Tassone, Dragana Protic, Emily Graves Allen et Alison D. Archibald, « Insight and Recommendations for Fragile X-Premutation-Associated Conditions from the Fifth International Conference on FMR1 Premutation », Cells, vol. 12, no 18,‎ , p. 2330 (ISSN 2073-4409, PMCID 10529056, DOI 10.3390/cells12182330, lire en ligne, consulté le )
  2. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u et v (en) Randi Jenssen Hagerman et Paul J. Hagerman, « The Spectrum of Fragile X Disorders », New England Journal of Medicine, vol. 393, no 3,‎ , p. 281–288 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMra2300487, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ a et b Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de causes rares, « Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Syndrome de l'X fragile » [PDF], (consulté le )
  4. ↑ a b et c Herbert A. Lubs, Roger E. Stevenson et Charles E. Schwartz, « Fragile X and X-linked intellectual disability: four decades of discovery », American Journal of Human Genetics, vol. 90, no 4,‎ , p. 579–590 (ISSN 1537-6605, PMID 22482801, PMCID 3322227, DOI 10.1016/j.ajhg.2012.02.018, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) J. P. Martin et J. Bell, « A pedigree of mental defect showing sex-linkage », J. Neurol. Psychiat., vol. 6, nos 3–4,‎ , p. 154–157 (PMID 21611430, PMCID 1090429, DOI 10.1136/jnnp.6.3-4.154, lire en ligne)
  6. ↑ a b c d e f g h i j et k C. Thomas Caskey et al., « Le dossier X fragile », JAMA - France, vol. 19, no 284,‎ , p. 7-21.
  7. ↑ (en) « Orphanet: Renpenning syndrome », sur www.orpha.net (consulté le )
  8. ↑ A. Larbrisseau, P. Jean, B. Messier et C. L. Richer, « Fragile X chromosome and X-linked mental retardation », Canadian Medical Association Journal, vol. 127, no 2,‎ , p. 123–126 (ISSN 0008-4409, PMID 7093857, PMCID 1861940, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ a b c et d Jean-Louis Mandel, « Commentaire X fragile », Jama-France, vol. 19, no 283,‎ , p. 18-19.
  10. ↑ a b c d e f g h i j k l m et n Mathijs B. van der Lei et R. Frank Kooy, « From Discovery to Innovative Translational Approaches in 80 Years of Fragile X Syndrome Research », Biomedicines, vol. 13, no 4,‎ , p. 805 (ISSN 2227-9059, PMID 40299377, PMCID 12024745, DOI 10.3390/biomedicines13040805, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ a b et c Jim Grigsby, « The fragile X mental retardation 1 gene (FMR1): historical perspective, phenotypes, mechanism, pathology, and epidemiology », The Clinical Neuropsychologist, vol. 30, no 6,‎ , p. 815–833 (ISSN 1744-4144, PMID 27356167, PMCID 5011753, DOI 10.1080/13854046.2016.1184652, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ HAS 2021, p. 4.
  13. ↑ « Orphanet : Syndrome de l'X fragile », sur orpha.net (consulté le ).
  14. ↑ HAS 2021, p. 12.
  15. ↑ HAS 2021, p. 7.
  16. ↑ a b et c Gaëtan Lesca et al., « Le syndrome de l'X fragile », La Revue du Praticien, vol. 60,‎ , p. 243-244.
  17. ↑ (en) S. Sherman, R. J. Hagerman (éditeur) et P. J. Hagerman (éditeur), Fragile X Syndrome, Diagnosis Treatment and Research, Baltimore, Johns Hopkins University Press, , 3e éd., 540 p. (ISBN 0-8018-6843-2), « Epidemiology »
  18. ↑ Orphanet - Vincent Desportes 2012, p. 2.
  19. ↑ a et b Association des praticiens de génétique moléculaire, « Syndrome X fragile - Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation du gène FMR1 - Insuffisance ovarienne prématurée liée à une prémutation du gène FMR1 », sur anpgm.fr, .
  20. ↑ a b c d e et f Gaëtan Lesca et Christophe Rousselle, « Le syndrome X fragile », La Revue du Praticien, vol. 56,‎ , p. 1705-1710.
  21. ↑ a b c d et e Ann C. Genovese et Merlin G. Butler, « Systematic Review: Fragile X Syndrome Across the Lifespan with a Focus on Genetics, Neurodevelopmental, Behavioral and Psychiatric Associations », Genes, vol. 16, no 2,‎ , p. 149 (ISSN 2073-4425, PMID 40004478, PMCID 11855108, DOI 10.3390/genes16020149, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ a b c et d Andrew C. Stanfield et Andrew G. McKechanie, « Behavioural difficulties in fragile X syndrome: current pharmacological options and potential future developments », Expert Review of Neurotherapeutics, vol. 25, no 7,‎ , p. 857–867 (ISSN 1744-8360, PMID 40462554, DOI 10.1080/14737175.2025.2510408, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o et p Jessica Ezzell Hunter, Elizabeth Berry-Kravis, Heather Hipp et Peter K. Todd, « FMR1 Disorders », dans GeneReviews®, University of Washington, Seattle, (PMID 20301558, lire en ligne)
  24. ↑ HAS 2021, p. 11.
  25. ↑ (en) Cristian-Gabriel Ciobanu, Irina Nucă, Roxana Popescu et Lucian-Mihai Antoci, « Narrative Review: Update on the Molecular Diagnosis of Fragile X Syndrome », International Journal of Molecular Sciences, vol. 24, no 11,‎ , p. 9206 (ISSN 1422-0067, PMID 37298158, PMCID PMC10252420, DOI 10.3390/ijms24119206, lire en ligne, consulté le )
  26. ↑ Paul Hagerman, « Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): pathology and mechanisms », Acta Neuropathologica, vol. 126, no 1,‎ , p. 1–19 (ISSN 1432-0533, PMID 23793382, PMCID 3904666, DOI 10.1007/s00401-013-1138-1, lire en ligne, consulté le )
  27. ↑ R. J. Hagerman, M. Leehey, W. Heinrichs et F. Tassone, « Intention tremor, parkinsonism, and generalized brain atrophy in male carriers of fragile X », Neurology, vol. 57, no 1,‎ , p. 127–130 (ISSN 0028-3878, PMID 11445641, DOI 10.1212/wnl.57.1.127, résumé)
  28. ↑ (en) A. K. Sullivan, M. Marcus, M. P. Epstein et E. G. Allen, « Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction », Human Reproduction (Oxford, England), vol. 20, no 2,‎ , p. 402–412 (ISSN 0268-1161, PMID 15608041, DOI 10.1093/humrep/deh635, résumé)
  29. ↑ HAS 2021, p. 29-30.
  30. ↑ a b et c HAS 2021, p. 16-17.
  31. ↑ « Décret du 20 juin 2013 relatif aux conditions de mise en œuvre de l'information de la parentèle », sur légifrance.gouv.fr (consulté le )
  32. ↑ a b c d et e Dragana Protic et Randi Hagerman, « State-of-the-art therapies for fragile X syndrome », Developmental Medicine and Child Neurology, vol. 66, no 7,‎ , p. 863–871 (ISSN 1469-8749, PMID 38385885, PMCID 11144093, DOI 10.1111/dmcn.15885, lire en ligne, consulté le )
  33. ↑ HAS 2021, p. 24-26.
  34. ↑ HAS 2021, p. 20-23.
  35. ↑ a et b Bridget M. Kuehn, « Scientists find promising therapies for fragile X and Down syndromes », JAMA, vol. 305, no 4,‎ , p. 344–346 (ISSN 1538-3598, PMID 21266676, DOI 10.1001/jama.2010.1960, résumé)
  36. ↑ a et b HAS 2021, p. 27-28.
  37. ↑ a b et c Flora Tassone 2023, p. 42-43.
  38. ↑ Nathalie Szapiro, « Dépistage néonatal : la France a une bonne marge de progression », Quotidien du Médecin, no 10 081,‎ , p. 38.
  39. ↑ (en) « Challenges in prenatal screening and counselling for fragile X syndrome », sur HKMJ, (consulté le )

Voir aussi

[modifier | modifier le code]

Articles connexes

[modifier | modifier le code]

Liens externes

[modifier | modifier le code]

Sur les autres projets Wikimedia :

Ce document provient de « https://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Syndrome_de_l%27X_fragile&oldid=230017881 ».