Syndrome de Rett

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Le syndrome de Rett est une maladie génétique rare se développant chez le très jeune enfant, principalement la fille, et provoquant un handicap mental et des atteintes motrices sévères.

Il s'agit de la première cause de polyhandicap d'origine génétique en France chez les filles et on estime qu'il touche environ 50 nouvelles personnes par an en France.

Génétique[modifier | modifier le code]

Le syndrome de Rett typique est associé dans près de 95 à 97 % des cas à une mutation dans le gène MECP2 (Méthyl-CpG-binding protein 2), localisé sur le bras long (q) du chromosome X, dans la région Xq28[1]. Il s'agit d'une encéphalopathie neurodéveloppementale très particulière, touchant essentiellement les filles, et étant dans plus de 99 % une mutation de novo.

Dans sa forme typique, elle est caractérisée par une décélération globale du développement psychomoteur, puis d’une perte des acquisitions cognitives et motrices, survenant après une période de développement normal.

Dans les formes atypiques, des mutations dans le gène CDKL5 (Cyclin dependent kinaselike 5) et dans le gène FOXG1 (Forkhead box G1) ont été retrouvées chez des enfants avec épilepsie précoce ou porteurs de formes congénitales.

Carte du chromosome montrant le locus du gène à une de ses extrémités
Le locus en rouge localise le gène responsable à l'extrémité inférieure de la figure.

Description[modifier | modifier le code]

Le syndrome de Rett se manifeste après une période d'évolution normale durant 6 à 18 mois.

Une période de régression apparaît alors avec[2] :

  • Perte partielle ou complète de l'utilisation volontaire des mains
  • Mise en place de stéréotypies manuelles caractéristiques (pressions, torsion, applaudissement, frottement, lavage des mains)
  • Perte partielle ou complète du langage oral
  • Perte ou défaut d'acquisition de la marche ou marche robotisée
  • Dysfonctionnement respiratoire avec des épisodes d'apnée pendant l'éveil, d'hyperventilation intermittente, des épisodes de blocage de la respiration, d'expulsion de l'air ou de salive
  • Troubles de la communication et retrait social dès la petite enfance
  • Détérioration du comportement, manifestations autistiques et rires ou excès de cris ou de pleurs inappropriés
  • Retard mental sévère
  • Crises d'épilepsie
  • Déformations orthopédiques (scoliose, cyphose)
  • Communication par le regard intense - « eye pointing »
  • Ostéoporose
  • Troubles du tonus
  • Troubles du sommeil
  • Retard de croissance
  • Troubles vasomoteurs
  • Mains et pieds petits, hypotrophiques
  • Bruxisme pendant l'éveil.

Ni les patientes atteintes du syndrome de Rett, ni les souris modèle de la pathologie ne présentent de signes de dégénérescence cellulaire. Ceci suggère que la maladie est provoquée par un dysfonctionnement des réseaux neuronaux plutôt que par une perte de neurones. Grace à des travaux menés chez des souris modèle, l’équipe d’Adrian Bird, en Ecosse, a montré en 2007[3] que ce syndrome était réversible si la protéine Mecp2 était ré-exprimée, même à un stade avancé de la maladie[4].

Prévalence[modifier | modifier le code]

Le syndrome de Rett représente l'une des principales causes de retard mental chez la femme dans le monde, sa prévalence est selon le CNRS de 110 000 enfants[5]. Il s'agit de la première cause de polyhandicap d'origine génétique en France chez les filles [6][réf. à confirmer].

Critères de diagnostic[modifier | modifier le code]

Clinique[modifier | modifier le code]

Les critères de diagnostic du syndrome de Rett, retenus en 1988 et toujours d'actualité, sont[7] :

  • un développement apparemment normal jusqu’à l’âge de 6 à 8 mois ;
  • un périmètre crânien normal à la naissance, ralentissement de la croissance du crâne entre 3 mois et 4 ans ;
  • l'absence d’un développement normal du langage ;
  • la présence de mouvements répétitifs des mains (lavage de mains, torsions, etc.) ;
  • une apraxie/ataxie du tronc et perte de l’utilisation volontaire des mains entre six et trente mois ;
  • une démarche instable ou mal assurée (lorsque l’enfant marche).

Les critères d'exclusion qui, s'ils sont présents, permettent d'exclure la maladie de Rett sont :

  • une rétinopathie ou atrophie optique ;
  • un retard de développement intra-utérin ;
  • une microcéphalie congénitale ;
  • des signes d'une maladie métabolique identifiable ;
  • des signes d'une maladie neurologique identifiable et progressive ;
  • des lésions cérébrales acquises en période périnatale (à la suite d'une infection ou d'un traumatisme crânien) ;
  • une viscéromégalie ou des signes d'une maladie de surcharge.

D'autres symptômes peuvent être présents et aider au diagnostic : épilepsie, trouble du sommeil, anomalies à l'électro-encéphalogramme, spasticité musculaire avec atrophie musculaire et dystonie, scoliose, hypotrophie des pieds, raccourcissement du 4e métacarpien et/ou métatarsien à la radiographie, retard de croissance, grincements de dents, trouble de la déglutition et de la mastication, mauvaise circulation des membres inférieurs.

Les troubles respiratoires sont fréquents et peuvent être de plusieurs types, nécessitant un prise en charge différente[8] : hyperventilation avec un risque d'alcalose respiratoire ou, au contraire, hypoventilation avec acidose respiratoire, pouvant être accompagnée d’apnées.

Les autres symptômes comportementaux sont l'irritabilité, l'agitation avec hurlements et peur des agressions, des pleurs inconsolables, un regard fuyant (évitant de croiser le regard des autres). Il peut exister une absence d’implication émotionnelle ou sociale, avec absence de sujets d’intérêt en général et un refus marqué d'utiliser les comportements sociaux non verbaux, ce qui peut évoquer un autisme.

Diagnostic différentiel[modifier | modifier le code]

Évolution[modifier | modifier le code]

Après une période silencieuse, pendant laquelle le développement est normal, le syndrome de Rett évolue en 4 stades[9] :

  1. Le stade I de stagnation précoce, entre 6 et 18 mois, avec retard des acquisitions psychomotrices sans réelle régression ;
  2. Le stade II de régression neurologique rapide, entre 1 et 4 ans, avec régression des acquisitions motrices et mentales, perte de l'usage des mains et apparition de stéréotypies manuelles typiques ;
  3. Le stade III de stabilisation apparente, dite « phase de réveil », entre 2 et 10 ans, concerne essentiellement les filles ayant acquis la marche. Il y a régression motrice mais amélioration des capacités de communication avec contact visuel et diminution des caractères autistiques. La majorité des patientes gardent une « pseudo marche » jusqu'à l'âge adulte ;
  4. Le stade IV de détérioration motrice tardive, après 10 ans. Avec perte de la marche si elle avait été acquise, trouble du tonus et déformation squelettique. Malgré cette détérioration motrice, la socialisation et le contact visuel sont conservés pendant toute la vie adulte.

Pronostic[modifier | modifier le code]

Le syndrome de Rett n'est identifié que depuis 1983. Encore aujourd'hui, de nombreuses personnes adultes atteintes du syndrome de Rett ne sont pas ou sont mal diagnostiquées. Dans ces conditions et s'agissant d'une maladie rare, il est difficile d'établir une analyse statistique fiable.

La survie est relativement bonne et les patientes dépassent habituellement l'âge de 10 ans et 70 % d'entre elles atteignent les 35 ans. Cette survie prolongée implique de prévoir une prise en charge multi-disciplinaire sur le long terme.
Il existe une fréquence élevée de mort subite inexpliquée à l'âge adulte. On connait[10] cependant le cas d'une Norvégienne qui a atteint l'âge de 60 ans (mais aucun test génétique n'a permis de confirmer le diagnostic), et d'une Danoise, née en 1923, chez qui on a retrouvé une anomalie du gène lorsqu'elle a eu 66 ans. Elle est décédée à l'âge de 79 ans, des suites d'une péritonite[11].

Traitement[modifier | modifier le code]

Pour l'humain, il n'existe actuellement pas de traitement spécifique à visée curative pour les enfants atteints. Les traitements symptomatiques doivent être entrepris dès que nécessaire avec par exemple un traitement anti-épileptique si nécessaire, une prise en charge médicale en cas de scoliose sévère, une alimentation adaptée et riche en apport calcique.

La prise en charge éducative est particulièrement importante et doit être adapté au cas par cas. Cette prise en charge doit être entreprise le plus tôt possible pour avoir le plus de chance de progression. Pour essayer d'obtenir la plus grande autonomie possible de la part de la patiente, il faut travailler et entretenir sa motricité et sa coordination avec un kinésithérapeute et un psychomotricien ; proposer des activités variées, sportives et ludiques, pour faciliter son intégration à l'environnement ; et encourager et développer ses facultés de communication, d’échange et de relationnel.

En matière de communication, l'exemple de Karly Wahlin (1985-2012) est un espoir pour les malades et leurs familles. Atteinte du syndrome de Rett, la jeune américaine avait appris à utiliser un clavier d'ordinateur pour communiquer à l'âge de 10 ans. Elle écrivait des poèmes, composait de la musique, et tenait même un blog[12].

En France, les parents peuvent recourir à l’Association française du syndrome de Rett[13].

Recherche[modifier | modifier le code]

Médicaments[modifier | modifier le code]

L'efficacité d'un traitement in vivo par la cystéamine a été démontrée [14]. Cette molécule agit sur les mécanismes du transport axonal. Les souris traitées ont une durée de vie augmentée et une fonction motrice améliorée par rapport aux animaux non traités. La cystéamine est autorisée aux États-Unis dans le traitement d'une autre maladie rare de l'enfant, la cystinose.

Il a été démontré que les récepteurs d'une substance chimique du cerveau appelée glutamate, en particulier le type NMDA, sont plus nombreux dans le cerveau des jeunes patientes touchées par le syndrome de Rett. Cette substance peut provoquer des interférences entre les cellules nerveuses du cerveau, contribuant en partie aux convulsions, troubles du comportement et difficultés d'apprentissage. Le dextrométhorphane est en cours de test pour contrer ou bloquer les effets de cette substance chimique du cerveau. Le dextrométhorphane est utilisé comme médicament contre la toux[15].

La kétamine a également été testée chez un modèle animal avec des résultats prometteurs[16]. Il est rapporté que l'utilisation de kétamine chez des souris atteintes du syndrome de Rett peut inverser les anomalies de l'activité cérébrale et améliorer la fonction neurologique de ces animaux[17]. La kétamine peut avoir de puissants effets anesthésiques ; des travaux supplémentaires sont nécessaires pour établir l'innocuité et la faisabilité d'un traitement chez les patients atteints du syndrome de Rett. Un essai clinique est programmé[18].

L'étude des effets de la désipramine a été étudiée en France[19]. Lors du 4ème congrès européen sur le syndrome de Rett en 2015, il a cependant été indiqué[20] que les tests n'ont pas permis de mettre en évidence d'amélioration de la fonction respiratoire par rapport à un placebo.

Dans la famille des monoamines, la société Newron Pharmaceuticals a lancé[21] en mai 2016 un essai thérapeutique sur le Sarizotan, qui permettrait d'améliorer la fonction respiratoire et de supprimer les apnées. L'essai clinique est organisé aux USA, en Inde, en Italie et au Royaume-Uni[22]. Les résultats sont attendus pour la fin de l'année 2017.

Facteurs de croissance[modifier | modifier le code]

Les agents qui favorisent le développement du cerveau et la fonction synaptique, comme l’insuline-like growth factor 1 (IGF1), sont des molécules intéressantes[23] avec des tests en cours chez des patients[24].

Dans cette famille de molécules, le NNZ-2566 ou trofinetide est en cours d'essai clinique[25]. À la fin de l'année 2014, la société Neuren Pharmaceuticals a annoncé des résultats encourageants[26]. Un nouvel essai de la molécule a été réalisé en 2016-2017 auprès d'une population pédiatrique ; selon la société Neuren, les résultats démontrent un bénéfice clinique significatif[27], et la réalisation d'un essai de phase 3 en 2018 sera discutée avec la Food and Drug Administration américaine.

Neuroimmunologie[modifier | modifier le code]

L'utilisation d'une greffe de moelle osseuse pour remplacer les cellules défectueuses du système immunitaire dans des souris modèles du syndrome de Rett, a stoppé de nombreux symptômes graves de la maladie (respiration et mouvement anormaux) et considérablement étendu la durée de vie des souris Rett[28]. On connait le cas d'une fille atteinte du syndrome de Rett, traitée pour une leucémie, qui a vu ses capacités de communication accrues après une greffe de moelle osseuse, et qui a pu converser avec sa mère pour la première fois de sa vie[29].

Stimulation cérébrale profonde[modifier | modifier le code]

L'utilisation de cette technique invasive, réservée à certains troubles (maladie de Parkinson), est actuellement à l'étude au stade pré-clinique[30].

Thérapie génique[modifier | modifier le code]

L'activation du gène MeCP2 par l'équipe d'Adrian Bird a permis d'améliorer l'atteinte neurologique chez un modèle animal[31].

Ces travaux démontrent que la restauration du gène MECP2, même à des stades adultes, corrige plusieurs aspects de la pathologie ; ils suggèrent que la maladie peut être traitée de façon inhérente. Cela permet d'envisager plusieurs approches thérapeutiques ciblant la maladie au niveau du gène, parmi lesquelles :

- la thérapie génique, avec des recherches en cours aux USA et en Europe[32],

- l'activation du gène MECP2 sur le chromosome X inactif[33],

- les médicaments de translecture translationnelle[34].

Financement de programmes de recherche[modifier | modifier le code]

2 fondations américaines sont les premiers contributeurs des programmes de recherche sur la maladie et les traitements :

  • l'International Rett Syndrome Foundation (Rettsyndrome.org) (40 millions de dollars depuis 1998)[35]
  • le Rett Syndrome Research Trust (41 millions de dollars depuis 2008)[36].

Congrès internationaux[modifier | modifier le code]

Congrès européens :

  • 2009 : Milan (Italie)
  • 2011 : Kazan (Russie)
  • 2013 : Maastricht (Pays-Bas)
  • 2015 : Rome (Italie)
  • 2017 : Berlin[37]

Congrès mondiaux :

  • 1984 : Vienne (Autriche)
  • 1988 : Vienne (Autriche)
  • 1993 : Anvers (Belgique)
  • 1996 : Götegborg (Suède)
  • 2000 : Nagano (Japon)
  • 2008 : Paris
  • 2012 : la Nouvelle Orléans (USA)
  • 2016 : Kazan (Russie)[38]
  • 2020 : Sydney (Australie)[39]

Soutien caritatif[modifier | modifier le code]

En 1993, l'association internationale du syndrome de Rett reçoit 25 000 dollars de la part du groupe Pearl Jam[40].

La même année, un album de 8 titres des Allman Brothers est vendu en édition limitée (15 000 exemplaires) au bénéfice de cette association[41].

L'actrice Julia Roberts plaide en octobre 2002 devant une commission du Congrès américain en faveur d'une augmentation des crédits pour la recherche sur cette maladie[42]. Elle a auparavant participé à un documentaire pour la chaîne Discovery Health Channel[43].

Histoire[modifier | modifier le code]

Le pédiatre Andreas Rett (1924-1997) est le premier à avoir décrit ce syndrome en 1966[44].

En octobre 1983, le neuropédiatre suédois Bengt Hagberg décrit le symptôme chez 35 patients dans les Annales de Neurologie[45]. Il donne le nom d'Andreas Rett à la maladie.

En juin 1992, Adrian Bird découvre la protéine MeCP2[46].

Son caractère de maladie génétique a été mis en évidence en 1999 par l'équipe du professeur Huda Zoghbi de l'institut de recherche neurologique de Houston[47].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. INSERM US14 -- TOUS DROITS RESERVES, « Orphanet: Syndrome de Rett », sur www.orpha.net (consulté le 15 février 2017)
  2. « LE SYNDROME DE RETT », sur www.germaco.net (consulté le 16 février 2017).
  3. Jacky Guy, Jian Gan, Jim Selfridge et Stuart Cobb, « Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome », Science (New York, N.Y.), vol. 315, no 5815,‎ , p. 1143–1147 (ISSN 1095-9203, PMID 17289941, DOI 10.1126/science.1138389, lire en ligne).
  4. « Syndrome de Rett - Thérapie Génique », sur www.germaco.net (consulté le 24 mars 2017).
  5. http://www.cnrs.fr/inc/communication/direct_labos/bultel.htm Elle affecte spécifiquement les filles et c’est une des principales causes de retard mental dans le monde avec 1/10000 naissances environ
  6. Dana Rodriguez, « Congrès polyhandicap de 2005 », dans "Le polyhandicap au quotidien: Guide à l'usage des aides médico-psychologiques" de Catherine Derouette (consulté le 16 février 2017)
  7. Rett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group (1988) Diagnostic criteria for Rett syndrome. Ann Neurol 23:425-8
  8. (en) Julu PO, Engerström IW, Hansen S, Apartopoulos F, Engerström B, Pini G, Delamont RS, Smeets EE, « Cardiorespiratory challenges in Rett's syndrome » Lancet 2008;371:1981-3.
  9. INSERM US14 -- TOUS DROITS RESERVES, « Orphanet: Syndrome de Rett », sur www.orpha.net (consulté le 16 février 2017)
  10. Meir Lotan, Joav Merrick, Isack Kandel et Mohammed Morad, « Aging in Persons with Rett Syndrome: An Updated Review », The Scientific World JOURNAL, vol. 10,‎ , p. 778–787 (ISSN 1537-744X, DOI 10.1100/tsw.2010.79, lire en ligne)
  11. (en) « Rett syndrome and aging (PDF Download Available) », sur ResearchGate (consulté le 28 mars 2017)
  12. (en) Inspired by love (blog de Karly Wahlin)
  13. Site de l’association française du syndrome de Rett
  14. (en) Jean-Christophe Roux, Diana Zala, Nicolas Panayotis, Ana Borges-Correia, Frédéric Saudou, Laurent Villard, « Modification of Mecp2 dosage alters axonal transport through the Huntingtin/Hap1 pathway », Neurobiology of disease, vol. 45, no 2,‎ , p. 786-795 (ISSN 1095-953X, PMID 22127389, DOI 10.1016/j.nbd.2011.11.002, lire en ligne [PDF])
  15. Fiche descriptive de l'essai clinique sur ClinicalTrials.gov
  16. (en) Miriam Kron, C. James Howell, Ian T. Adams, Michael Ransbottom, Diana Christian, Michael Ogier, David M. Katz, « Brain Activity Mapping in Mecp2 Mutant Mice Reveals Functional Deficits in Forebrain Circuits, Including Key Nodes in the Default Mode Network, that are Reversed with Ketamine Treatment », The Journal of Neuroscience, vol. 32, no 40,‎ , p. 13860-13872 (ISSN 0270-6474 et 1529-2401, DOI 10.1523/JNEUROSCI.2159-12.2012, lire en ligne)
  17. (en) Entretien entre le Pr Katz et Monica Coenraads, directrice du Rett Syndrome Research Trust|[1]
  18. (en) « An Exploratory Trial of Ketamine for the Treatment of Rett Syndrome - Full Text View - ClinicalTrials.gov », sur clinicaltrials.gov (consulté le 28 mars 2017)
  19. « syndrome de rett », sur www.germaco.net (consulté le 3 avril 2017)
  20. « 4th European Congress on Rett Syndrome – Full report | Rett Syndrome Europe », sur www.rettsyndrome.eu (consulté le 7 janvier 2017)
  21. « Newron begins STARS study of sarizotan to treat Rett syndrome », sur Drug Development Technology (consulté le 7 janvier 2017)
  22. (en) « Evaluation of the Efficacy, Safety, and Tolerability of Sarizotan in Rett Syndrome With Respiratory Symptoms - Full Text View - ClinicalTrials.gov », sur clinicaltrials.gov (consulté le 28 mars 2017)
  23. (en) « IGF1 as a Potential Treatment for Rett Syndrome: Safety Assessment in Six Rett Patients »
  24. Institut National de Santé Américain
  25. Fiche descriptive de l'essai clinique de la molécule NNZ2566 sur le site ClinicalTrials.gov
  26. (en) « Neuren’s NNZ-2566 successful in demonstrating clinical benefit in Rett syndrome Phase 2 trial », sur www.neurenpharma.com, (consulté le 7 janvier 2017)
  27. (en) « Neuren's Phase 2 trial of trofinetide demonstrates significant clinical benefit in pediatric Rett syndrome », sur www.neurenpharma.com, (consulté le 24 mars 2017)
  28. (en) Noël C. Derecki, James C. Cronk, Zhenjie Lu, Eric Xu, Stephen B. G. Abbott, Patrice G. Guyenet, Jonathan Kipnis, « Wild-type microglia arrest pathology in a mouse model of Rett syndrome », Nature, vol. 484, no 7392,‎ , p. 105-109 (ISSN 0028-0836, PMID 22425995, DOI 10.1038/nature10907, lire en ligne)
  29. « Paper describes results of BMT in models of Rett Syndrome », sur News-Medical.net, (consulté le 3 avril 2017)
  30. (en) Stuart R. Cobb, « Cognitive disorders: Deep brain stimulation for Rett syndrome », Nature, vol. 526, no 7573,‎ , p. 331–332 (ISSN 0028-0836, DOI 10.1038/526331a, lire en ligne)
  31. (en) Guy J, Gan J, Selfridge J, Cobb S, Bird A. « Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome » Science 2007;315:1143-7.
  32. (en) « A codon-optimized Mecp2 transgene corrects breathing deficits and improves survival in a mouse model of Rett syndrome », sur ResearchGate (consulté le 3 avril 2017)
  33. (en) « Muting X chromosome silencers may serve as remedy for Rett | Spectrum », Spectrum,‎ (lire en ligne)
  34. Kamal KE Gadalla, Paul D Ross, Ralph D Hector et Noha G Bahey, « Gene therapy for Rett syndrome: prospects and challenges », Future Neurology, vol. 10, no 5,‎ , p. 467–484 (ISSN 1479-6708, DOI 10.2217/fnl.15.29, lire en ligne)
  35. (en) « About the Foundation - Our Impact - Rettsyndrome.org », sur www.rettsyndrome.org (consulté le 24 mars 2017)
  36. (en) « About Us - Rett Syndrome Research Trust », Rett Syndrome Research Trust, {{Article}} : paramètre « année » ou « date » manquant (lire en ligne)
  37. (en) « 5. European Rett Syndrome Congress 2017 », sur www.rett2017.berlin (consulté le 31 mars 2017)
  38. « VIII WORLD RETT SYNDROME CONGRESS », sur www.worldcongress2016.rettsyndrome.ru (consulté le 31 mars 2017)
  39. (en) « The Rett Syndrome Association of Australia (RSAA) is interested in hosting the 9th World Congress on Rett Syndrome in Sydney in October 2020.To help us in making this decision, RSAA is seeking your input via completion of this survey by 16/01/17. », sur www.surveymonkey.com (consulté le 31 mars 2017)
  40. (en) « Pearl Jam donates to Rett syndrom » The Tuscaloosa News, publié le 22 décembre 1993, consulté le 24 septembre 2012.
  41. The Allman Brothers Band, IRSA International Rett Syndrome Association, 1993.
  42. (en) CNN Politics, Julia Roberts chokes back tears before Congress, publié le 9 mai 2002, consulté le 24 septembre 2012.
  43. http://aboutjulia.com/2012/01/videos-julia-roberts-in-silent-angels-2000-and-his-way-2011/
  44. (en) Article « Syndrome de Rett » sur le site « Who Named It? »
  45. (en) Bengt Hagberg, Jean Aicardi, Karin Dias et Ovidio Ramos, « A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: Report of 35 cases », Annals of Neurology,‎ (lire en ligne)
  46. (en) Joe D. Lewis, Richard R. Meehan, William J. Henzel, Ingrid Maurer-Fogy, Peter Jeppesen, Franz Klein et Adrian Bird, « Purification, sequence, and cellular localization of a novel chromosomal protein that binds to Methylated DNA », Cell,‎ (lire en ligne)
  47. (en) Ruthie E. Amir, Ignatia B. Van den Veyver, Mimi Wan et Charles Q. Tran, « Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2 », Nature Genetics, vol. 23, no 2,‎ , p. 185–188 (ISSN 1061-4036, DOI 10.1038/13810, lire en ligne)

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]