Syndrome d'Ehlers-Danlos

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Syndrome d'Ehlers-Danlos (SED)
Description de cette image, également commentée ci-après
Les fibres de collagène et le syndrome d'Ehlers-Danlos.
(a) Fibrilles de collagène normales, régulièrement disposées et uniformes en taille.
(b) les fibrilles chez un patient avec un SED de type dermatosparaxis montrent une altération importante de la morphologie des fibrilles avec des conséquences importantes sur la force de tension des tissus conjonctifs.
(c) Les patients avec un SED classique montrent des fibrilles composites.
(d) Chez un patient avec une anomalie du gène TNX les fibrilles sont uniformes en taille et il n'y a pas de fibrille composite.
(e) En cas d'absence totale d'expression du gène TNX les fibrilles sont moins denses et mal alignées.
Spécialité Génétique médicaleVoir et modifier les données sur Wikidata
CISP-2 L82Voir et modifier les données sur Wikidata
CIM-10 Q79.6 (ILDS Q82.817)
CIM-9 756.83
OMIM 225400
MedlinePlus 001468
eMedicine 1114004 et 943567Voir et modifier les données sur Wikidata
eMedicine derm/696  ped/654
MeSH D004535

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Les syndromes d'Ehlers-Danlos, ou SED (en anglais, EDS pour Ehlers Danlos syndrome) regroupent des affections toutes d'ordre génétique, rares ou orphelines, nommées d'après les recherches du Danois Edvard Ehlers (en) et du Français Henri-Alexandre Danlos au tout début du XXe siècle.

Maladie génétique par atteinte du collagène (élastorrhexie), les SED sont systémiques et liés à une anomalie du tissu conjonctif qui constitue 80% du corps humain. La symptomatologie est alors si riche et polymorphe qu'elle complexifie la pose du diagnostic et renforce les errances du corps médical, dérouté devant autant de symptômes.

Classification[modifier | modifier le code]

En 1997, un groupe de chercheurs a proposé de réduire à six types la classification des SED[1]  :

  • Syndrome d'Ehlers-Danlos type hypermobile (type III). L'apparition statistique est au centre des débats entre chercheurs. Elle serait de 1 personne sur 20 000, bien que cette prévalence soit hypothétique, reposant sur le nombre de personne qui pourraient être atteintes d'un SED car présentant des symptômes évoquant son tableau, et reposant surtout sur l'hypothèse que les nombreux patients en errance de diagnostic et présentant un tableau à douleurs chroniques seraient tous atteints de cette pathologie. La réalité est toute autre. Il n'y a qu'environ 3000 patients de diagnostiqués en France sur 66 millions de Français. La prévalence réelle est donc extrêmement faible et le SED hypermobile demeure une pathologie orpheline.
  • Syndrome d'Ehlers-Danlos type classique (ancien type I/II). Même remarque que pour le SED hypermobile. La prévalence hypothétique serait de 1 sur 10 000 à 1 sur 20 000. Pourtant, il n'y a environs que 4000 patients diagnostiqués en France.
  • Syndrome d'Ehlers-Danlos type vasculaire (type IV). Même problème d'estimation. La prévalence serait de 1/150000. Officiellement : 500 cas répertoriés en France.
  • Syndrome d'Ehlers-Danlos type oculo-cypho-scoliotique (type VI). Environ une quarantaine de cas connus dans le monde.
  • Syndrome d'Ehlers-Danlos type arthro-chalasique (type VII). Moins d'une trentaine de cas connus dans le monde.
  • Syndrome d'Ehlers-Danlos type dermato-sphixique (type VIII). Une dizaine de cas connus dans le monde.

L'existence d'autres types que les trois premiers fait débat au sein des spécialistes ; certains pensent comme le Professeur Claude Hamonet que les types VI /VII et VIII n'existeraient pas et ne seraient que des manifestations et expressions diverses du type III.

Des syndromes apparentés sont liés à l'atteinte de gènes codant d'autres constituants de la matrice comme les protéoglycanes, à transmission autosomale récessive[2]. Le type vasculaire est le plus grave, avec un pronostic vital pessimiste. Pour les autres, la sévérité peut considérablement varier d'un patient à l'autre.

Différents types[modifier | modifier le code]

Plusieurs « types » sont référencés et distinguent les différentes manifestations des SED.

  • Les formes classique et hypermobile sont considérées comme des formes très rares voire orphelines. Elles sont les formes les plus fréquemment rencontrées, les autres étant de l'ordre des pathologies ultra orpheline au point d'être considérées comme des entités médicales, ou d'être considées comme non existantes. La prévalence hypothétique et très discutée serait de 1/20 000 naissances selon les estimations, bien que très peu de patients soient réellement diagnostiqués. La forme hypermobile se caractérise par une hyper-souplesse généralisée des articulations et des ligaments, provoquant des luxations et entorses à répétition, de l'arthrose infiltrée dans les articulations, une myotonie ou dystonie, des infections en tout genre, des hémorragies de provenance variée et des douleurs chroniques invalidantes. C'est aussi dans ce type qu'est le dysfonctionnement le plus fort des capteurs proprioceptifs du corps, amenant des maladresses et des troubles vestibulaires. La forme classique se manifeste par des lésions et une hyperélasticité cutanés principalement. Le SED hypermobile est une fragilité au quotidien renforcée par des périodes de crises (non dégénératives) ou des poussées (dégénératives et avec apparition de nouveaux symptômes) qui peuvent durer de plusieurs jours à plusieurs mois selon les patients ou selon le degré d'atteinte de la maladie. Si l'on considère la classification du SED en au moins sept ou huit formes différentes (non comme des branches du SED hypermobile), alors Le SED hypermobile présente aussi des symptômes appartenant aux autre formes de la maladie (comme de douloureuses déformations dorsales et atteintes oculaires comme pour le type VI, ou un possible anévrisme comme pour le type IV, etc). Cela le rend polymorphe et imprévisible. Considéré comme une forme modérée en comparaison du type IV, il peut parfois être à un stade très sévère chez certain(e)s patient(e)s (lourd syndrome parkinsonien) et faire alors partie des pathologies dégénératives, surtout si certains organes sont touchés jusqu'à l'insuffisance chronique, venant pour certains patients écourter l'espérance de vie. Le risque de développer une forme vasculaire à partir d'une forme hypermobile est extrêmement rare mais pas impossible (entre 1°/° et 5°/°). Il est donc nécessaire, pour les patients au tableau familial ayant présenté des décès du SED, d'effectuer des bilans cardio-vasculaires réguliers afin de prévenir les risques d'AVC, de crise cardiaque, d'anévrisme, de rupture utérine, etc.
  • Si l'on admet l'existence des formes oculo-cypho-scloliotique et arthro-chalasique (et non comme des sous-manifestations d'un SED hypermobiles), celles-ci feraient partie des maladiesles plus orphelines au monde, avec peut-être entre une trentaine et une soixantaine de cas connus dans le monde. Elles sont aussi invalidantes et très douloureuses au quotidien. Bien qu'elles semblent présenter un tableau clinique moins vaste que le type III, elles sont répertoriées dans les pathologies progressives/dégénératives avec un fonctionnement autant par "crises" (non dégénératives) que par "poussées" (dégénératives), comme pour le type III. La forme oculo-cypho-scoliotique ne touche pas seulement les yeux, le dos, les articulations et les muscles. Elle serait aussi de type "organique", en pouvant mener à la souffrance de certains organes (poumons, intestins), aggravant sa dangerosité et la rapprochant du type IV, dit vasculaire, avec lequel elle partage certains symptômes (AVC, organes atteints). Le type VI serait ainsi entre le type III et le type IV. Notons que cependant que type III a un fonctionnement parfois très proches des types IV et VI et pourrait parfois aussi être une forme "organique" car chez certain(e)s patient(e)s les organes sont aussi durement touchés (intestins, utérus, poumons, etc). Certes ce stade est rare mais existe bel et bien.
  • Le SED vasculaire est aussi une maladie orpheline (entre 300 et 500 cas connus dans le monde) qui constitue une catégorie différente en elle-même. Il est le plus sévère de tous (et de toutes les pathologies du tissu conjonctif, estimées aujourd'hui au nombre de 200). Il nécessite une prise en charge spécifique et renforcée, appropriée aux maladies vasculaires systémiques dont il relève aussi. Il est surnommé le SED "organique et vasculaire" par ses atteintes plurielles sur le tissu conjonctif des organes, des vaisseaux sanguins, du système nerveux central et périphérique, (cerveau, poumons, reins, foie, et surtout cœur et vaisseaux de moyens et gros calibres, etc). Les patient(e)s (forte prévalence féminine aussi) présentent des caractéristiques physiques spécifiques absentes dans les autres types : un "visage de madone", très ovale, des traits fins, des yeux en amende, une peau très blanche et translucide par endroit, plus douce et soyeuse que dans les autres types. Les vaisseaux sanguins sont très apparents à certains endroits et confèrent un aspects bleuté à la peau (dos des mains, intérieur des avant-bras, poitrine, pieds, etc). Des varices seront susceptibles d'apparaitre dès le début de la quarantaine chez certain(e) patient(e)s. Il a le même fonctionnement qu'un type III et VI, étant un état de fragilité quotidienne avec des crises ou poussées selon les périodes et les patients. Des études en cours montrent une immunodépression chez ces patient(e)s et un terrain auto-immune avec la présence de certains anti-corps commence à être mis en lumière.

Les principaux signes cliniques sont, selon les types, des douleurs chroniques (tous les types, aggravées dans le type III), une hypermobilité articulaire et hyperélasticité ligamentaire ( type III et VI), des troubles proprioceptifs (tous les types, accrus chez le type III), une dystonie ou myotonie (types III et VI), des troubles intestinaux (tous les types, accru pour le type IV), une hyperélasticité et fragilité de la peau (tous les types, plus fortes dans le type I/II et VIII), une fragilité des tissus vasculaires, l'apparition d'hématomes importants pour des chocs légers (types I/II, VIII et surtout IV), une rapide et importante fatigue pouvant amener certains patients à ne plus pouvoir se déplacer, se lever et travailler, surtout pendant les périodes de crises/ poussées (tous les types, accrus chez le type III, IV et VI), un syndrome sec de sévérité variable par déficit hormonal du rétinol (accru dans les types III, VI et peut-être le VII), des atteintes oculaires sévères comme des kératites à ulcères, une diplopie grandissante par élasticité des muscles, myopie sévère et fragilité du globe oculaire (types III sévère, types VI et VII), des destructions de la cornée (types VII), de douloureuses déformations dorsales (type VI, type III dans les formes sévères, et types VI), des destructions osseuses et des "ligaments de verre" (types III dans les formes sévères, types VI et VII), des Pneumopathies interstitielles (types III dans les formes sévères, et types IV, VI, VII), des AVC (tous les types, surtout le IV), un risque de perforation des globes oculaires avec nécessité d'une énucléation oculaire (types VI et VII, mais aussi parfois dans le type IV), des hémorragies oculaires (types III dans les formes sévères, IV, VI et VII), des problèmes cardiaques qui s'amplifient avec l'avancée de la maladie (principalement le type IV dont il est l'une des spécificités, possible à des degrés plus légers chez tous les autres types), des anévrismes et autres ruptures artérielles (idem), des nécroses utérines ou rupture utérine (l'une des grandes caractéristiques du type IV, ou du type III ayant migré vers un type IV dont elle présente alors des symptômes mixtes), des nécroses intestinales (idem : type IV dont il est l'un des grands dangers ou forme mixte III-IV).


Des douleurs chroniques et une rapide fatigabilité rythment le quotidien de tous les malades des syndromes d'Ehlers-Danlos, sans compter la survenue de crises ou de poussées, selon le type, de durée et de sévérité variable, allant de quelques jours à plusieurs mois. La cause de ces douleurs est multiple et des travaux de recherche ont mis à jour d'importantes perturbations hormonales et neurologiques, auxquelles s'ajoute un tissu conjonctif possédant des lésions ou une Ostéogenèse imparfaite. Le corps perçoit alors excessivement tous les stimuli extérieurs qui déclenchent une douleur neuro-musculaires intenses comme élément de réponse. On surnomme les SED, et plus précisément le SED hypermobile "les maladies de la douleur". Les capteurs proprioceptifs sont déréglés.

Bien que des recherches sur les origines génétiques des SED aient eu lieu et puissent encore avoir lieu (en fonction des financements), aucun processus thérapeutique de fond (de type thérapie génique) n'existe pour l'heure. D'une manière générale, ces procédés sont encore aujourd'hui d'ordre expérimental et des essais cliniques sont proposés aux patients pour tenter de faire évoluer la connaissance et la prise en charge de ces syndromes encore incurables.

L'amélioration, le renforcement des traitements d'accompagnement sont en revanche porteurs d'un peu d'optimisme pour les malades. Plusieurs spécialistes et équipes de professionnels médicaux travaillent auprès des patients et en lien avec les associations de malades à leur progrès. Une kinésithérapie régulière, associée à des médicaments Myorelaxants, doit être maintenue plusieurs fois par semaine pour limiter les douleurs des contractures, crampes et tétanies musculaires. Une oxygénation par voies respiratoires entre une et trois fois trente minutes par jour sera mise en place. Les effets seront multiples : aider les patients asthmatiques et/ou ayant un début de fibrose pulmonaire, et oxygéner les cellules du tissu conjonctif puisque celles-ci sont dans un état d'hypo-oxygénation. L'oxygénation est indispensable et apporte une amélioration de l'état du patient qui se sentira moins fatigué. Différents concentrateurs d'oxygène devront être mis à sa disposition (fixe et portatif). Les vêtements compressifs pourront apporter une aide pour la stimulation des capteurs prorioceptifs. Ils pourront aussi limiter les douleurs, les fourmillements, brûlures, liés aux atteintes du système nerveux périphérique. Pour le SED hypermoble (type III) , certains médicaments commencent à prouver leur effet et devront être testé pour trouver le plus efficace selon chaque patient.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ, « Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK) », Am J Med Genet, vol. 77, no 1,‎ , p. 31–7. (PMID 9557891, DOI 10.1002/(SICI)1096-8628(19980428)77:1<31::AID-AJMG8>3.0.CO;2-O)
  2. (en) Malfait F, Kariminejad A, Van Damme T, Gauche C, Syx D, Merhi-Soussi F, Gulberti S, Symoens S, Vanhauwaert S, Willaert A, Bozorgmehr B, Kariminejad MH, Ebrahimiadib N, Hausser I, Huysseune A, Fournel-Gigleux S, De Paepe A, « Defective initiation of glycosaminoglycan synthesis due to B3GALT6 mutations causes a pleiotropic Ehlers-Danlos-syndrome-like connective tissue disorder », Am J Med Genet, vol. 92, no 6,‎ , p. 935-45. (PMID 23664118, PMCID PMC3675258, DOI 10.1016/j.ajhg.2013.04.016)

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