Syndrome ZTTK
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| Spécialité | Pédiatrie |
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| Fréquence | < 1 pour 1 000 000 d'habitants |
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| CIM-10 | Q87.8 |
|---|---|
| OMIM | 617140 |
Le syndrome ZTTK (syndrome de Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim) est une maladie multisystémique rare causée chez l'homme par une mutation génétique du gène SON . Les symptômes les plus fréquents comprennent un retard global de développement et le plus souvent une déficience intellectuelle légère à sévère[1],[2],[3].
Les anomalies caractéristiques comprennent des malformations au niveau cérébral, des troubles de la vision, des anomalies musculo-squelettiques (hypotonie) et parfois des malformations[1]. Les personnes porteuses d'une mutation du gène SON ne présentent pas toutes ces caractéristiques[1].
Symptômes
[modifier | modifier le code]Les principaux signes et symptômes associés aux patients atteints du syndrome ZTTK comprennent des anomalies du développement (retard global de développement), des difficultés d'alimentation, un retard de croissance, une hypotonie plus ou moins marquée, des spécificités cognitives (déficience intellectuelle, troubles du spectre de l'autisme), des troubles de la vision, des traits morphologiques caractéristiques (cheveux bouclés, forme particulière du visage), des troubles ORL (otites fréquentes).
Caractéristiques oculaires
[modifier | modifier le code]Les enfants ZTTK ont une forme des yeux parfois particulière[1]. Ils peuvent présenter des troubles de la vision, avec parfois (mais pas toujours) une atrophie optique et une déficience visuelle cérébrale, entraînant une faible acuité visuelle[1]. Les troubles les plus fréquents sont le strabisme (lors de la fixation d'un objet), l'hypermétropie directe (perception de l'hypermétropie) et des nystagmus (surtout chez les très jeunes enfants)[4]. Il est nécessaire de consulter un ophtalmologue spécialisé en pédiatrie et le port de lunettes spécialisées et/ou de patchs oculaires dans l'enfance peut fortement aider.
Caractéristiques faciales
[modifier | modifier le code]Les personnes atteintes du syndrome ZTTK présentent une morphologie faciale particulière (dimorphisme léger à modéré). Les traits faciaux distinctifs comprennent une asymétrie faciale, des oreilles souvent implantées bas, un front haut, et un nez caractéristique[5],[1]
Caractéristiques systémiques
[modifier | modifier le code]Les anomalies systémiques sont fréquentes dans le syndrome ZTTK. De nombreux patients ZTTK présentent des malformations congénitales telles que des malformations rénales et génitales, des anomalies cardiaques et parfois une fente palatine, dont une grande partie peuvent être opérées par des chirurgiens spécialisés[1]. Ces malformations ne sont pas systématiques mais doivent être vérifiées et suivies par des spécialistes[5].
Certains patients ZTTK ont des anomalies musculo-squelettiques, notamment des hémivertèbres, une scoliose ou une cyphose, des contractures, une hyperlaxité articulaire[5], une hypermobilité articulaire et une hypotonie[1].
Durant la période néonatale, des difficultés d'alimentation persistantes sont associées à un retard de croissance et à une petite taille chez la plupart des personnes atteintes du syndrome de ZTTK[5]. Cette petite taille et poids peuvent persister. Il est recommandé de consulter un gastropédiatre et/ou un endocrinopédiatre.
Système nerveux central
[modifier | modifier le code]Le retard de développement est fréquent chez les patients atteints du syndrome de ZTTK [1]. Le développement de la motricité globale et fine, ainsi que des compétences langagières (orales et réceptives), est souvent fortement retardé, nécessitant un accompagnement en psychomotricité, en orthophonie etc. Une macrocéphalie et des anomalies de la substance blanche cérébrale ont également été observées[6]. Les crises d'épilepsie surviennent souvent entre 1 et 6 ans, mais peuvent être traitées en partie car de nombreux médicaments existent[4]. La personne ressource est un neuropédiatre.
Physiologie
[modifier | modifier le code]Les mutations du gène SON peuvent affecter le métabolisme et les fonctions mitochondriales chez les patients atteints du syndrome ZTTK. Un dépistage métabolique a confirmé un dysfonctionnement mitochondrial et des anomalies de l'O-glycosylation chez les personnes atteintes de ce syndrome[1]. La diminution des taux d'immunoglobulines A et/ou G observée chez ces patients entraîne parfois des anomalies de la coagulation et/ou une sensibilité aux infections[3].
Génétique
[modifier | modifier le code]Le syndrome ZTTK est causé par des mutations hétérozygotes du gène SON[6]. Maladie autosomique dominante, les enfants dont les parents sont porteurs d'une mutation du gène SON ont un risque de 50 % d'hériter de cette mutation. Cependant, la majorité des personnes atteintes présentent des mutations de novo du gène SON, c'est-à-dire qu'il s'agit d'une mutation apparue par hasard et dont les parents ne sont pas responsables[4].
Variants alléliques du gène SON
[modifier | modifier le code]De nombreuses personnes atteintes du syndrome ZTTK présentent une hétérozygotie, avec une délétion de novo de 4 paires de bases [6],[7], ou une mutation de novo dans l'exon 3 du gène SON [1] et/ou une insertion ponctuelle de 2 bases dans l'exon 4 [1] entraînant une haploinsuffisance ou un décalage du cadre de lecture et une terminaison prématurée dans le domaine arginine/sérine (RS). Les études montrent une diminution du taux de l'ARN messager du gène SON, et une forte diminution de la concentration en protéine SON, compatible avec une haploinsuffisance [1]. Parmi les autres mutations observées figurent une mutation non-sens, une délétion d'acides aminés conservant le cadre de lecture et une délétion complète du gène [1]. Une duplication ponctuelle hétérozygote de novo d'une base dans l'exon 3 et une délétion ponctuelle d'une base dans l'exon 4 du gène SON peuvent entraîner un décalage du cadre de lecture et un codon STOP prématuré [5]. L'analyse de l'ADN parental a confirmé la fréquence des mutations de novo chez les patients atteints du syndrome ZTTK[1]. La protéine SON jouant un rôle clé dans l'épissage de tous les ARNs, les mutations LoF de novo et l'haploinsuffisance du gène SON provoquent des anomalies importantes lors du développement embryonnaire, notamment au niveau du développement cérébral, expliquant les symptômes observés chez les patients atteints du syndrome ZTTK [5]
Structure du gène SON
[modifier | modifier le code]La protéine SON est une grande protéine composée de 2 426 acides aminés et de séquences répétitives[8]. Le gène SON est localisé dans la région chromosomique humaine 21q22.11, au sein des granules nucléaires, et comprend 12 exons[9]. L’exon 3 du gène SON est particulièrement long, représentant 82 % de la région codante totale[1]. La majorité des variants du gène SON retrouvés chez les personnes atteintes du syndrome ZTTK sont localisés dans l’exon 3, cependant les liens entre localisation de la mutation et phénotype/symptôme/gravité de la maladie ne sont pas encore clairement établis[5].
Mécanisme
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Rôle de SON dans l'épissage de l'ARN
[modifier | modifier le code]Le gène SON code pour la protéine SON, capable de se lier à l'ADN et à l'ARN[10]. La protéine SON est principalement localisée dans les granules nucléaires et intervient dans divers processus cellulaires tels que la transcription, la régulation du cycle cellulaire et l'organisation subnucléaire de l'épissage de l'ARN pré-messager (ARNm)[10],[11].
La protéine SON contient différents domaines, tels qu'un domaine riche en RS, un domaine G-patch et un motif de liaison à l'ARN double brin[8],[12]. La présence de ces domaines est nécessaire à la fonction de SON pour l'épissage constitutif et alternatif[1]. Le domaine riche en RS permet la localisation de la protéine SON dans les granules nucléaires, en association avec les facteurs de maturation de l'ARN pré-messager[10]. Les domaines fonctionnels et la localisation spécifique de la protéine SON dans les granules nucléaires suggèrent un rôle essentiel de cette protéine SON dans l'épissage de l'ARN pré-messager[10].
La protéine SON joue également un rôle clé dans l'épissage alternatif des exons. La protéine SON est nécessaire à la stabilité du génome en assurant l'efficacité de l'épissage de l'ARN au niveau des sites d'épissage constitutifs et alternatifs faibles. Les gènes du cycle cellulaire dépendants de la protéine SON possèdent un site d'épissage 5' ou 3' faible et dépendent de la protéine SON pour garantir un épissage efficace et la reconnaissance par le splicéosome[8].
Rôle du gène SON dans le développement embryonnaire
[modifier | modifier le code]Le gène SON joue également un rôle crucial au cours du développement. Le gène SON est exprimé préférentiellement dans les cellules souches indifférenciées[10]. La déplétion de SON entraîne la différenciation des cellules souches[10].
Les cellules souches embryonnaires humaines (hESC) sont capables de se différencier en types cellulaires spécifiques, une propriété appelée pluripotence[13]. Les cellules souches pluripotentes, telles que les hESC, peuvent subir une gastrulation pour donner naissance aux trois feuillets embryonnaires[10].
Le niveau important d'expression du facteur SON dans les tissus fœtaux suggère un rôle régulateur dans la prolifération et/ou la différenciation cellulaires au cours du développement embryonnaire, en influençant l'épissage des gènes de maintien de la pluripotence[14]. L'expression de facteurs de transcription tels que le facteur SON et de modificateurs épigénétiques pourraient donc réguler la pluripotence des cellules souches embryonnaires humaines (hESC) en permettant l'épissage alternatif des gènes afin de produire des transcrit d'ARN maturs et fonctionnels[15].
Le gène SON est nécessaire à l'épissage de l'ARN des transcrits codant pour la protéine TUBG1, impliquée dans le cycle cellulaire, et pour les gènes maintenant la pluripotence des cellules souches embryonnaires humaines (hESC) : PRDM14, OCT4, E4F1 et MED24[13]. OCT4 étant impliqué dans le réseau transcriptionnel central des hESC, sa dérégulation induit la différenciation cellulaire. PRDM14 est un régulateur de la pluripotence et MED24 est un complexe médiateur essentiel au maintien de cette pluripotence[13]. Dans les cellules souches embryonnaires non atteintes par la mutation ZTTK, la liaison de SON aux transcrits d'ARN des gènes régulateurs de la pluripotence, tels que PRDM14 et OCT4, permet un épissage correct et le maintien de la pluripotence[15].
Effets de l'haploinsuffisance du gène SON sur l'épissage de l'ARN et le développement embryonnaire
[modifier | modifier le code]La diminution de l'expression du gène SON peut impacter la régulation des transcrits et entraîner des anomalies de la survie cellulaire et du développement[10]. La déplétion de la protéine SON provoque un ralentissement de la croissance cellulaire[8],[16],[17], une désorganisation des microtubules et une séparation anormale des pôles du fuseau mitotique, induisant un arrêt mitotique en métaphase et une altération de l'intégrité du génome[8],[16],[17]. Les cellules mitotiques dépourvues de gène SON fonctionnel présentent une augmentation des cassures double brin de l'ADN et de la formation de micronoyaux[16]. Par conséquent, il y a une atteinte de la stabilité du génome et de la régulation du cycle cellulaire, contribuant au développement de malformations et d'anomalies chez les patients ZTTK. Cependant, l'intensité de ces anomalies est très variable d'un patient à l'autre[8].
L’épissage aberrant et les mutations hétérozygotes de novo avec perte de fonction du gène SON perturbent l’expression génique et peuvent entraîner une haploinsuffisance du gène SON[18],[6]. Les individus atteints du syndrome ZTTK présentant une haploinsuffisance du gène SON montrent une diminution de l’expression de l’ARNm et des produits d’épissage anormaux de nombreux gènes nécessaires à la migration des cellules neuronales, aux processus métaboliques et au neurodéveloppement cérébral[6].
L'analyse de l'ARN chez les personnes atteintes du syndrome ZTTK a confirmé la sous-expression de gènes essentiels à la migration neuronale et à l'organisation du cortex (TUBG1, FLNA, PNKP, WDR62, PSMD3, HDAC6 ) ainsi qu'au métabolisme (PCK2, PFKL, IDH2, ACY1 et ADA )[1]. L'épissage aberrant de l'ARN, médié par la protéine SON, résulte de l'accumulation de transcrits mal épissés[1]. Ces produits d'ARN mal épissés sont dus à une rétention intronique importante (TUBG1, FLNA, PNKP, WDR62, PSMD3, PCK2, PFKL, IDH2 et ACY1) et à un saut d'exon (HDAC6 et ADA)[1]. En revanche, les parents des personnes atteintes du syndrome ZTTK ne présentent aucun produit d'ARN mal épissé[1].
La déplétion du gène SON entraîne une diminution de l'expression et un épissage aberrant des facteurs de pluripotence OCT4, PRDM14, MED24 et E4F1, induisant une différenciation spontanée des cellules souches embryonnaires humaines (hESC) suivie d'une mort cellulaire généralisée[13],[15]. SON agissant comme activateur de l'épissage des introns, sa déplétion conduit à une augmentation de la rétention d'introns et du saut d'exons dans les gènes régulateurs du cycle cellulaire et de l'identité des hESC[19]. Les mutations du gène SON et/ou l'haploinsuffisance de SON compromettent l'épissage de l'ARN médié par SON et contribuent aux anomalies de développement complexes observées chez les personnes atteintes du syndrome ZTTK[1]. Un dysfonctionnement de la protéine SON entraîne à son tour une production insuffisante de ses cibles en aval, une instabilité génomique et une perturbation du cycle cellulaire, autant d'éléments fondamentaux à l'origine des anomalies de développement et des malformations organiques chez les personnes atteintes du syndrome ZTTK. Les mutations de novo avec perte de fonction du gène TUBG1 peuvent entraîner une microcéphalie et des malformations corticales dues à une altération de l’épissage de l’ARN médié par SON [20]
Les conséquences de l'haploinsuffisance du gène SON sur le développement embryonnaire ont également été étudiées chez le poisson-zèbre ( Danio rerio). Diverses anomalies du développement ont été observées, notamment des queues courbées, raccourcies , des courbures corporelles importantes, des malformations oculaires et une microcéphalie[1]. Cependant il est important de noter que de nombreux patients ZTTK ne présentent pas ces symptômes et que les manifestations de la maladie sont très variables d'un individu à l'autre.
Diagnostic
[modifier | modifier le code]Imagerie cérébrale
[modifier | modifier le code]Un premier bilan comprend souvent une IRM qui est nécessaire pour déterminer si des anomalies cérébrales existent (souvent avec anesthésie générale chez les enfants). Le diagnostic du syndrome ZTTK est de plus en plus fréquent et efficace grâce au séquençage complet de génome ou de l'exome par un généticien suite à l'IRM.
L'IRM peut parfois montrer des anomalies de la gyration, notamment une polymicrogyrie ; de nombreux plis anormalement petits dans le cerveau, des circonvolutions simplifiées ; un nombre réduit et une apparence peu profonde des circonvolutions, et une hétérotopie nodulaire périventriculaire ; un défaut de migration neuronale au cours du développement précoce du cerveau fœtal[4],[21].
Une ventriculomégalie peut également être observée en IRM, les ventricules latéraux se dilatant chez le fœtus et pouvant contribuer aux retards de développement[4]. Une autre caractéristique fréquemment observée chez les patients atteints du syndrome de ZTTK est la malformation d'Arnold-Chiari, qui correspond à des anomalies structurelles du cervelet se manifestant pendant le développement fœtal et pouvant entraîner des troubles de la vision, une scoliose ou une cyphose[22].
D'autres caractéristiques pathologiques fréquemment observées sur les IRM des personnes atteintes du syndrome ZTTK comprennent des kystes arachnoïdiens bénins, une hypoplasie du corps calleux et/ou des hémisphères cérébelleux et/ou une perte de substance blanche périventriculaire, qui peuvent expliquer en partie les déficiences intellectuelles et/ou les Troubles du Spectre Autistique[1].
La plupart des personnes atteintes du syndrome ZTTK sont identifiées dès la petite enfance en raison de retard global de développement et de déficiences intellectuelles modérées à sévères[23]. Cependant, un diagnostic formel de déficience intellectuelle ne peut être posé qu'à la suite d'un score inférieur à 70 à un test de QI[22]. Pour ces tests, en France, il faut se rapprocher d'un neuropédiatre et d'un neuropsychologue.
De plus de nombreux enfants présentent des signes d'autisme, et une prise en charge précoce pour troubles du spectre de l'autisme et/ou déficience intellectuelle est recommandée et peut être efficace pour améliorer la vie des enfants et de leur famille.
Les enfants ZTTK sont souvent affectueux et attachants, ils aiment souvent la compagnie des autres personnes et de leur famille. Même s'ils nécessitent souvent un soutien important des proches et des professionnels, ils peuvent atteindre un certain niveau d'autonomie. Cependant tous les patients ZTTK sont différents et nécessitent un accompagnement personnalisé.
Séquençage de l'exome entier
[modifier | modifier le code]Le séquençage de l'exome entier (WES) est un outil puissant dans l'évaluation diagnostique des personnes présentant des troubles génétiques suspectés, tels que le syndrome ZTTK[1]. Grâce au WES, des individus porteurs de variants tronquant du gène SON et présentant des caractéristiques cliniques similaires ont été identifiés.
Le syndrome ZTTK a été identifié comme un trouble neurodéveloppemental associé à une mutation de novo du gène SON, mise en évidence par séquençage de l'exome entier (WES). Le gène SON est connu pour être une cause majeure de déficience intellectuelle sévère et de troubles du développement associés[23],[1].
Traitement et soins
[modifier | modifier le code]Il n’existe actuellement aucun traitement curatif du syndrome ZTTK. Cependant, il existe de nombreuses possibilités de prise en charge et de soins pour améliorer la vie des patients et de leurs proches, et leur permettre d'atteindre leur plein potentiel[4].
Pour les soins médicaux, un suivi en neuropédiatrie est indispensable pour les problèmes d'épilepsie et de développement cognitif. Un suivi ORL est également indispensable (otites fréquentes nécessitant souvent la pose de drains trans-tympaniques), un suivi ophtalmologique spécialisé (lunettes), un gastropédiatre en cas de problèmes d'alimentation,
Pour une prise en charge et une rééducation précoce en France, il faut se rapprocher d'un Centre d'Action Médico-Sociale Précoce (CAMSP) et consulter un neuropédiatre dès le plus jeune âge. Il est recommandé de commencer une prise en charge en kinésithérapie pour l'hypotonie, en psychomotricité pour la motricité fine et globale et la régulation émotionnelle, en psychologie pour le développement cognitif et un soutien parental, en orthophonie pour aider la communication (certains patients ZTTK sont non verbaux mais communiquent par d'autres moyens). L'aide d'une éducatrice spécialisée à domicile peut aider les familles à trouver un équilibre et à limiter les problèmes comportementaux issus de la maladie.
La scolarisation peut se faire en milieu ordinaire avec un accompagnement d'élèves en situation de handicap ou unités localisées pour l'inclusion scolaire, ou bien dans le secteur médico-social (UEMA, UEEA, IME, etc).
La constitution d'un dossier MDPH avec l'aide d'un neuropédiatre et d'une assistante sociale (par exemple au CAMSP) est indispensable pour solliciter des aides humaines et financières si nécessaires.
Recherche
[modifier | modifier le code]En 2024, un groupe de patients tente de collecter des fonds pour la recherche d'un traitement par thérapie génique ou édition génique[24].
Cependant à ce jour aucun traitement n'existe, mais des chercheurs mènent des recherches sur ce gène et cette maladie pour soulager certains symptômes. L'association ZTTK SON-Shine foundation a vu le jour aux USA pour soutenir la recherche et créer du lien entre les familles du monde entier.
En France, l'association SONgene ZTTK France a vu le jour en 2025 pour soutenir les familles et la recherche sur cette maladie rare en France.
La maladie est référencée sur orphanet
Source : ID PubMed 27545680 27545676 27256762
Références
[modifier | modifier le code]- Kim, Shinde, Reijnders et Hauser, « De Novo Mutations in SON Disrupt RNA Splicing of Genes Essential for Brain Development and Metabolism, Causing an Intellectual-Disability Syndrome », The American Journal of Human Genetics, vol. 99, no 3, , p. 711–719 (PMID 27545680, PMCID 5011044, DOI 10.1016/j.ajhg.2016.06.029)
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