Pyrazinamide

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Pyrazinamide
Pyrazinamide.svg
Structure de la pyrazinamide
Identification
Nom UICPA pyrazine-2-carboxamide
Synonymes

pyrazinecarboxamide

No CAS 98-96-4
No ECHA 100.002.470
No CE 202-717-6
No RTECS UQ2275000
Code ATC J04AK01
DrugBank DB00339
PubChem 1046
ChEBI 45285
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C5H5N3O  [Isomères]
Masse molaire[1] 123,1127 ± 0,0053 g/mol
C 48,78 %, H 4,09 %, N 34,13 %, O 13 %,
Propriétés physiques
fusion 188−191 °C selon auteurs
ébullition 357 °C
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité >90%
Métabolisme hépatique
Excrétion

rénale


Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

pyrazinamide
Noms commerciaux
  • Pirilène (France)
  • Tebrazid (Belgique, Canada)
Laboratoire Kela, Labatec Pharma, Pendopharm (Pharmascience), Sanofi-Aventis, Valeant
Forme comprimés sécables dosés à 500 mg
Administration per os
Classe Anti-infectieux pour usage systémique, autres médicaments antituberculeux, ATC code J04AK01
Identification
No CAS 98-96-4 Voir et modifier les données sur Wikidata
No ECHA 100.002.470
Code ATC J04AK01
DrugBank 00339 Voir et modifier les données sur Wikidata


La pyrazinamide est un médicament utilisé uniquement dans le traitement de la tuberculose. Son action est essentiellement bactériostatique, mais peut également être bactéricide sur les Mycobacterium tuberculosis qui se répliquent le plus rapidement.

La pyrazinamide fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[2]

Usage médical[modifier | modifier le code]

La pyrazinamide n'a qu'un seul usage thérapeutique : son action contre Mycobacterium tuberculosis. Elle est toujours utilisée en association avec d'autres antibiotiques l'isoniazide, la rifampicine et l'éthambutol contre le bacille de Koch pendant les deux premiers mois du traitement afin d'en réduire la durée globale[3], en absence de cet antibiotique la durée du traitement est de 9 mois. La pyrazinamide associée à la rifampicine constitue le traitement privilégié contre l'infection tuberculeuse latente[4] (ITL).

La pyrazinamide n'est pas utilisée contre d'autres mycobactéries : Mycobacterium bovis et Mycobacterium leprae présentent des résistances à la pyrazinamide.

Effets secondaires[modifier | modifier le code]

L'effet secondaire le plus fréquent (environ 1 % des cas) à la prise de pyrazinamide est l'arthralgie, sans être toutefois assez douloureuse pour imposer l'arrêt de la prise du médicament[5],[6]. La pyrazinamide peut également provoquer des crises de goutte en réduisant l'élimination urinaire de l'acide urique. L'effet indésirable le plus dangereux est l'hépatotoxicité de la pyrazinamide, qui dépend de la dose administrée. Dans la tétrathérapie standard (éthambutol + isoniazide + pyrazinamide + rifampicine), c'est la pyrazinamide qui est généralement à l'origine des hépatites induites[7].

Parmi les autres effets secondaires, on compte la nausée, les vomissements, l'anorexie, l'anémie sidéroblastique, l'exanthème, l'urticaire, le prurit, la dysurie, la néphrite interstitielle, le malaise, et plus rarement la porphyrie et la fièvre.

Mode d'action[modifier | modifier le code]

La pyrazinamide est un promédicament qui bloque la croissance de Mycobacterium tuberculosis. Il diffuse dans le granulome de M. tuberculosis où la pyrazinamidase (en) convertit la pyrazinamide en molécule active : l'acide pyrazinoïque (en). L'acide pyrazinoïque diffuse lentement hors de la bactérie, cependant en condition acide, l'acide pyrazinoïque forme l'acide conjugué protoné qui est alors accumulé dans les bacilles[8].

L'acide pyrazinoïque, une fois à l'intérieur du bacille de Koch, a plusieurs effets. D'une part il inhibe l'Acide gras synthase (FAS I) nécessaire à la bactérie pour synthétiser des acides gras. Des essais sur des cellules bactériennes de M. tuberculosis en présence d'acide pyrazinoïque et d'ester de cet acide montrent un arrêt de la multiplication cellulaire par l'inhibition de la synthèse des acides gras[9]. Des études in-vitro sur l'activité de l'enzyme FAS I en présence de pyrazinamide, d'acide pyrazinoïque et de plusieurs classes d'analogues à la pyrazinamide ont montré une inhibition de l'activité de l'enzyme.

L'acide pyrazinoïque peut également se lier à la protéine ribosomique SI (RpsA) et inhiber la trans-traduction. Cet effet pourrait être à l'origine de la capacité de cette molécule à interagir et détruire les mycobactéries en dormance[10]. L'augmentation de la concentration d'acide pyrazinoïque pourrait perturber le potentiel de membrane de la mycobactérie et limiter la production d'énergie nécessaire à la survie de la cellule dans l'environnement acide de l'infection.

La plupart des résistances à la pyrazinamide ont pour origine des mutations sur le gène pncA codant la pyrazinamidase, il a été également observé des résistances à cet antibiotique sur des souches présentant des mutations sur le gène RpsA[10].

Pharmacocinétique[modifier | modifier le code]

La pyrazinamide est bien absorbée par voie orale. Elle traverse les méninges enflammées, c'est ainsi un antibiotique essentiel dans le traitement de la méningite tuberculeuse. La pyrazinamide est métabolisée par le foie, les produits du métabolisme sont excrétés par les reins.

La pyrazinamide est couramment utilisée pendant la grossesse au Royaume-Uni et dans le reste du monde. L'Organisation mondiale de la santé recommande son utilisation pendant la grossesse, une étude clinique est en cours pour montrer que l'antibiotique est sûr. Aux États-Unis, considérant que la démonstration de l'innocuité de la pyrazinamide pour la femme enceinte n'est pas suffisante, l'antibiotique n'est pas utilisé durant la grossesse. La pyrazinamide est éliminée par hémodialyse, de nouvelles doses doivent être données à la fin d'une séance de dialyse.

Elle fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[2].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. a et b OMS, « 19th WHO Model List of Essential Medicines (Avril 2015) », (consulté le )
  3. (en) « Controlled trial of four thrice-weekly regimens and a daily regimen all given for 6 months for pulmonary tuberculosis », The Lancet, vol. 1, no 8213,‎ , p. 171-174 (PMID 6109855, DOI 10.1016/S0140-6736(02)95623-0, lire en ligne)
  4. (en) « Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Thoracic Society. », MMWR Recommendations and Reports, vol. 49, no RR-6,‎ , p. 1-51 (PMID 10881762, lire en ligne)
  5. (en) East and Central African/British Medical Research Council Fifth Collaborative Study, « Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy (three 6-month and one 8-month) for pulmonary tuberculosis », Tubercle, vol. 64, no 3,‎ , p. 153-166 (PMID 6356538, DOI 10.1016/0041-3879(83)90011-9, lire en ligne)
  6. (en) British Thoracic Society, « A controlled trial of 6 months' chemotherapy in pulmonary tuberculosis Final report: Results during the 36 months after the end of chemotherapy and beyond », British Journal of Diseases of the Chest, vol. 78,‎ , p. 330-336. (PMID 6386028, DOI 10.1016/0007-0971(84)90165-7, lire en ligne)
  7. (en) D Yee, C Valiquette, M Pelletier, I Parisien, I Rocher et Dick Menzies, « Incidence of Serious Side Effects from First-Line Antituberculosis Drugs among Patients Treated for Active Tuberculosis », American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 167, no 11,‎ , p. 1472-1477. (PMID 12569078, DOI 10.1164/rccm.200206-626OC, lire en ligne)
  8. (en) Y Zhang et D Mitchison, « The curious characteristics of pyrazinamide: a review », Int. J. Tuberc. Lung Dis., vol. 7, no 1,‎ , p. 6-21 (PMID 12701830, lire en ligne)
  9. (en) O Zimhony, JS Cox, JT Welch, C Vilchèze et WR Jacobs, « Pyrazinamide inhibits the eukaryotic-like fatty acid synthetase I (FASI) of Mycobacterium tuberculosis. », Nature Medecine, vol. 6, no 9,‎ , p. 1043-1047 (PMID 10973326)
  10. a et b (en) W Shi, X Zhang, X Jiang, H Yuan, JS Lee, CE Barry, H Wang, W Zhang et Y Zhang, « Pyrazinamide inhibits trans-translation in Mycobacterium tuberculosis: a potential mechanism for shortening the duration of tuberculosis chemotherapy », Science, vol. 333, no 6049,‎ , p. 1630-1632 (PMID 21835980, PMCID 3502614, DOI 10.1126/science.1208813)

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]