Protéine régulatrice du fer

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Iron Regulatory Protein 1

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Caractéristiques générales
Symbole IRP1
Homo sapiens
Iron Regulatory Protein 2

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Caractéristiques générales
Autres noms ou symbole iron-responsive element-binding protein 2, IREB2
Locus 15[1]
Symbole IRP2
Homo sapiens
Chromosome et locus 15p21.1
Entrez 3658
HUGO 6115
OMIM 147582
RefSeq NM_004136
UniProt P48200

GeneCards
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Les protéines régulatrices du fer (IRP, iron regulatory protein), aussi anciennement appelées IRF (Iron Regulatory Factor), IRE-BP (Iron Responsive Element Binding Protein), FRP (Ferritin Repressor Protein)[1] ou P-90[2], sont des protéines capables de se fixer sur une partie spécifique de l'ARN messager nommé élément de réponse au fer ou IRE (iron responsive element). Il existe deux formes distinctes d'IRP : IRP1 et IRP2. Ces protéines sont un des acteurs principaux dans la régulation du métabolisme du fer.

Orthologues[modifier | modifier le code]

IRP1[modifier | modifier le code]

IRP1 a été le premier IRP découvert. C'est une protéine ayant deux fonctionnalités. En présence de fer, elle se complexe avec un cluster fer-soufre [Fe4S4] pour devenir l'aconitase ACO1[3]. Si la concentration en fer dans la cellule devient insuffisante, l'aconitase se retrouve sous forme d'apoprotéine, c'est-à-dire sans cluster fer-soufre. Cette séparation provoque un réarrangement structural permettant à la protéine de reprendre une fonction d'IRP. Le site laissé vacant par le cluster permet la fixation sur une structure spécifique d'ARN en tige boucle nommée IRE.

IRP1 est également régulé au niveau traductionnel puisque la traduction de son ARNm est inhibé par la présence d'oxyde nitrique[4].

IRP2[modifier | modifier le code]

IRP2 (aussi anciennement appelé IRE-BP2 pour Iron Responsive Element - Binding Protein 2) ne possède pas le caractère bi-fonctionnel d'IRP1. Sa régulation s'effectue grâce à la ligase FBXL5. En présence de fer, cette protéine est stabilisée et provoque alors l'ubiquitination de IRP2, amenant ainsi à sa dégradation.

Régulation[modifier | modifier le code]

Principe[modifier | modifier le code]

En carence de fer[modifier | modifier le code]

En situation de carence en fer, IRP2 n'est plus dégradé et IRP1 acquiert son activité régulatrice. Les IRP viennent se fixer sur les IRE présents sur les ARNm. Si un IRE est présent dans la partie 5'-UTR d'un ARNm, la fixation d'un IRP sur cet IRE empêche la fixation d'un complexe d'initiation de la traduction de l'ARNm, empêchant alors sa traduction en protéine. Si l'IRE est présent sur la partie 3'-UTR d'un ARNm, la fixation de l'IRP inhibe la dégradation de cet ARNm, ce qui augmente la quantité de protéine traduite à partir de cet ARNm. Cette interaction IRP-ARNm permet donc la mise en place d'un mécanisme de régulation post-transcriptionnelle.

En présence de fer[modifier | modifier le code]

En présence de fer, IRP2 est dégradé et IRP1 perd sa fonction régulatrice, ce qui arrête la régulation de la traduction et de la dégradation des ARN messagers.

Protéines régulées[modifier | modifier le code]

Métabolisme du fer

Les IRPs régulent, entre autres, l'expression de l'enzyme ALAS2, de l'aconitase ACO2, du facteur de transcription HIF2α, des sous-unité L et H de la ferritine, de l'enzyme CDC14A (en)[5], et de la ferroportine, les ARNm desquels contiennent un IRE dans la région 5'-UTR. Les IRPs régulent également l'expression du transporteur DMT1 (en) et du récepteur de la transferrine dont l'ARN messager contient respectivement un et cinq IRE dans la région 3'-UTR.

En carence en fer, ce mécanisme de régulation provoque (entre autre) une diminution de la dégradation de l'ARNm du récepteur de la transferrine, augmentant alors la quantité de récepteur produite, et donc l'entrée en fer au sein de la cellule. Il provoque également une inhibition de la traduction des ARNm d'ALAS2, de l'aconitase ACO2, de la ferroportine, et des sous-unité L et H de la ferritine, ce qui a pour conséquence de réduire l'utilisation, l'export et le stockage de fer au sein de la cellule, le rendant plus disponible pour les besoins de celle-ci.

Références[modifier | modifier le code]

  1. (en) B. Guo, J. D. Phillips et al., « Iron regulates the intracellular degradation of iron regulatory protein 2 by the proteasome », J. Biol. Chem., vol. 270, no 37,‎ , p. 21645-21651
  2. (en) F. Samaniego, J. Chin et al., « Molecular characterization of a second iron-responsive element binding protein, iron regulatory protein 2. Structure, function, and post-translational regulation », J. Biol. Chem., vol. 269, no 49,‎ , p. 30904--30910
  3. (en) K. Pantopoulos, S. K. Porwal et al., « Mechanisms of mammalian iron homeostasis », Biochemistry, vol. 51, no 29,‎ , p. 5705--5724 (DOI 10.1021/bi300752r)
  4. (en) L. Oliveira et J. C. Drapier, « Down-regulation of iron regulatory protein 1 gene expression by nitric oxide », Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 97, no 12,‎ (DOI 10.1073/pnas.120571797)
  5. (en) Y. Yu, Z. Kovacevic et al., « Tuning cell cycle regulation with an iron key », Cell cycle, vol. 6, no 16,‎ , p. 1982--1994 (PMID 17721086, DOI 10.4161/cc.6.16.4603)