Préséniline 1

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La préséniline 1 est une protéine dont le gène est le PSEN1 et dont la mutation est responsable de formes familiales de la maladie d'Alzheimer.

Protéine et gène[modifier | modifier le code]

Le gène est situé sur le chromosome 14 humain.

Rôles[modifier | modifier le code]

Il s'agit de l'un des quatre composants de la préséniline, qui a une activité protéolytique intervenant, entre autres, dans l'activité de la gamma secrétase. La préséniline 1 pourrait être un cofacteur de cette dernière ou jouer un rôle équivalent[1].

Son déficit entraîne également l'accumulation de synucléines dans des vacuoles neuronales[2].

La préséniline interviendrait également dans la protéolyse durant l'autophagie[3] et dans l'homéostasie des canaux calciques[4].

Maladie d'Alzheimer secondaire à une mutation sur le PSEN1[modifier | modifier le code]

Plus de 100 mutations de ce gène ont été décrites[5] entraînant une démence avec transmission autosomique dominante. La présentation clinique en est très variable suggérant l'intervention d'autres facteurs[5]. la mutation la plus fréquente est nommée E280A et est décrite dans une population colombienne, avec un déficit cognitif à partir de 45 ans et un tableau démentiel à partir de 50 ans, le tableau n'étant pas, là non plus, univoque[6].

Ces mutations entraînent une dysfonction de la gamma secrétase[7] dont l'un des substrats est la protéine précurseur de l'amyloïde, génératrice des plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Wolfe MS, Xia W, Ostaszewski BL, Diehl TS, Kimberly WT, Selkoe DJ, Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and γ-secretase activity, Nature, 1999;398:513–517
  2. Wilson CA, Murphy DD, Giasson BI, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM, Degradative organelles containing mislocalized alpha-and beta-synuclein proliferate in presenilin-1 null neurons, J Cell Biol, 2004;165:335–346
  3. Lee JH, Yu WH, Kumar A et al. Lysosomal proteolysis and autophagy require presenilin 1 and are disrupted by Alzheimer-related PS1 mutations, Cell, 2010;141:1146–1158
  4. Sepulveda-Falla D, Barrera-Ocampo A, Hagel C et al. Familial Alzheimer’s disease–associated presenilin-1 alters cerebellar activity and calcium homeostasis, J Clin Invest, 2014 doi:10.1172/JCI66407
  5. a et b Larner AJ, Doran M, Clinical phenotypic heterogeneity of Alzheimer’s disease associated with mutations of the presenilin-1 gene, J Neurol, 2006;253:139–158
  6. Sepulveda-Falla D, Glatzel M, Lopera F, Phenotypic profile of early-onset familial Alzheimer’s disease caused by presenilin-1 E280A mutation, J Alzheimers Dis, 2012;32:1–12
  7. Chavez-Gutierrez L, Bammens L, Benilova I et al. The mechanism of γ-secretase dysfunction in familial Alzheimer disease, EMBO J, 2012;31:2261–2274