Organoïde cérébral
Un organoïde cérébral, aussi appelé minicerveau ou cerveau miniature, est une masse de cellules mimant la structure et les fonctions principales du cerveau.
Production
[modifier | modifier le code]Ces organoïdes sont créés en laboratoire à partir de cellules souches pluripotentes (embryonnaires ou induites) qui s'organisent de manière autonome dans un milieu nutritif, hors de tout organisme vivant.
Les cellules souches vont s'organiser en sphères, formant des "corps embryoïdes" à la surface desquels va pousser un tissu neuroectodermal.
Ces sphères seront ensuite cultivées dans un gel (matrigel) servant de support à la croissance cellulaire. Un milieu de culture favorisant la différenciation neurale des cellules souches sera alors ajouté. Enfin, les organoïdes sont cultivés sur un agitateur afin de favoriser l’absorption de nutriments[1]. Après environ 2 mois de culture, les organoïdes cérébraux atteignent leur taille maximale (jusqu’à 4 mm de diamètre). Ils sont alors composés de tissus hétérogènes complexes, similaires au cortex cérébral, au plexus choroïde et parfois à la rétine ou aux méninges, pouvant survivre indéfiniment (plus de 25 mois[2]). Il est intéressant de noter que leur taille maximale est limitée par l'absence de système vasculaire limitant l'apport de nutriments et d'oxygène au cœur de l'organoïde, induisant une mort cellulaire[3].
Protocole de production
[modifier | modifier le code]Le premier protocole pour créer ces organoïdes cérébraux a été développé par un laboratoire de l'Institute of Molecular Biotechnology (en) (IMBA), de l'Académie autrichienne des sciences[4] en 2014.
En 2019, une équipe de l'Université de San Diego détecte des ondes cérébrales coordonnées dans des organoïdes cérébraux[5],[6].
a) Des cellules s'organisent en structures rappelant le cortex.
b) D'autres montrent des neurones du mésencéphale, impliqués dans la dopamine.
c) Cet organoïde reproduit la zone du striatum, liée aux mouvements.
d) Cet organoïde évoquant le cervelet (impliqué dans la coordination)
Applications
[modifier | modifier le code]Le cerveau humain est un organe complexe composé de structures et cellules nerveuses variées. Le cerveau humain, en particulier son cortex cérébral, est lui-même plus complexe que celui des animaux utilisés généralement en laboratoire (rongeurs)[7].
La compréhension de son développement, de ses dysfonctionnements et des maladies neurologiques qui peuvent l'affecter est limitée par l'impossibilité de reproduire fidèlement ses caractéristiques spécifiques dans le modèle animal, et l'étude des échantillons post-mortem ne permet pas d'observer ce qui se passe in vivo dans le cerveau. Dans ce contexte, les organoïdes cérébraux tridimensionnels issus de cellules souches pluripotentes se sont imposés comme un outil prometteur, permettant de recréer certaines propriétés du cerveau et d'explorer en détail ses mécanismes de formation, de dysfonctionnement et de maladie[8],[9]. Dans les années 2020, des progrès ont permis de générer des organoïdes plus complexes (vascularisés ou à lignées mixtes) et d'aussi utiliser des biomatériaux synthétiques et des techniques microfluidiques améliorer la maturation des organoïdes[9]. Ils pourront servir au criblage pharmacologique et à la production de thérapie personnalisée[10].
Ces organoïdes, éventuellement génétiquement modifiés, peuvent par exemple aider à comprendre comment des maladies neurodégénératives, des altérations cérébrales liées à la prématurité, des infections virales responsables de neuroinflammation et d'autes pathologies neurodéveloppementales et neurodégénératives ou encore des tumeurs cérébrales apparaissent et progressent ; ces petits modèles vivants sont particulièrement utiles dans les cas ou l'étude d'une maladie est trop complexe pour utiliser des modèles in vitro, ou quand l'utilisation de tissus humains, plutôt que des modèles animaux, apporte un réel avantage pour comprendre l'évolution d'une maladie[9].
Les organoïdes cérébraux servent aussi de modèles biologiques pour étudier les formes d'apprentissage et de mémoire dans un jeune cerveau.
Ils sont également une base pour développer une sorte d'intelligence artificielle hybride, dite intelligence organoïde (IO), avec de premiers tests où des mini‑cerveaux cultivés en laboratoire sont reliés à des systèmes informatiques pour teter de nouvelles formes de calcul biologique. Ces recherches pourraient transformer l'IA en intégrant des propriétés émergentes des réseaux neuronaux vivants, ouvrant la voie à des applications en cognition, en modélisation des maladies et en informatique bio‑inspirée[3].
Modèles
[modifier | modifier le code]Microcéphalie
[modifier | modifier le code]La microcéphalie primaire est une maladie affectant le développement neural induisant une réduction significative de la taille du cerveau. Cette pathologie est difficile à reproduire chez la souris. Grâce à l'utilisation des cellules souches pluripotentes induites (cellules IPS) isolées de patient souffrant de microcéphalie, un modèle d'organoïdes cérébraux modélisant les caractéristiques de la maladie a pu être mis au point. Cet organoïde montre une différenciation neuronale précoce des cellules nerveuses induisant un déficit du stock de progéniteurs neuraux, pouvant expliquer la taille réduite du cerveau[3].
Virus Zika
[modifier | modifier le code]Une infection au virus Zika durant l'embryogenèse peut provoquer une microcéphalie chez le nouveau-né. L'étude d'organoïdes cérébraux exposés au virus a permis d’analyser ses effets sur le développement neuronal fœtal, et de tester des traitements, montrant dans ce cas que l’ivermectine et la duramycine pourraient peut-être chez l'Homme réduire l’infection et la perte de tissu neural[11].
La sclérose en plaques
[modifier | modifier le code]La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune, inflammatoire, qui affecte le système nerveux central. La cause exacte de la maladie est encore inconnue, mais il semblerait que des facteurs génétiques et environnementaux jouent un rôle dans le développement de la maladie. Pour en apprendre plus sur le rôle des facteurs génétiques sur le développement de la SEP, une équipe a créé des organoïdes cérébraux à partir d'échantillons de patients atteint des différentes formes de la maladie. Cette étude a mis en évidence, dans les organoïdes cérébraux issus de patients atteint de SEP, une dérégulation des cellules souches neurales dans leur capacité de prolifération/différenciation induisant une baisse de la population d'oligodendrocytes, associée à une diminution de l'expression de la protéine p21[12].
Maladie d'Alzheimer
[modifier | modifier le code]La maladie d'Alzheimer a également été modélisée avec des organoïdes cérébraux[13].
Troubles du spectre autistique
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Hypoxie périnatale
[modifier | modifier le code]Malaria
[modifier | modifier le code]Notes et références
[modifier | modifier le code]- ↑ Madeline A. Lancaster, Magdalena Renner, Carol-Anne Martin et Daniel Wenzel, « Cerebral organoids model human brain development and microcephaly », Nature, vol. 501, no 7467, (ISSN 0028-0836, PMID 23995685, PMCID 3817409, DOI 10.1038/nature12517, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Steven A. Sloan, Jimena Andersen, Anca M. Pașca et Fikri Birey, « Generation and assembly of human brain region–specific three-dimensional cultures », Nature Protocols, vol. 13, no 9, , p. 2062–2085 (ISSN 1754-2189 et 1750-2799, PMID 30202107, PMCID PMC6597009, DOI 10.1038/s41596-018-0032-7, lire en ligne, consulté le )
- (en) Lena Smirnova, Brian S. Caffo, David H. Gracias et Qi Huang, « Organoid intelligence (OI): the new frontier in biocomputing and intelligence-in-a-dish », Frontiers in Science, vol. 1, (ISSN 2813-6330, DOI 10.3389/fsci.2023.1017235, Bibcode 2023FrSci...117235S)
- ↑ (en) Madeline A Lancaster et Juergen A Knoblich, « Generation of cerebral organoids from human pluripotent stem cells », Nature Protocols, vol. 9, no 10, , p. 2329–2340 (ISSN 1754-2189 et 1750-2799, PMID 25188634, PMCID PMC4160653, DOI 10.1038/nprot.2014.158, lire en ligne, consulté le )
- ↑ Sean Bailly, « Des ondes cérébrales détectées dans des minicerveaux », Pour la science, no 504, , p. 6-7.
- ↑ (en) Cleber A. Trujillo, Richard Gao, Priscilla D. Negraes, Jing Gu, Justin Buchanan et al., « Complex Oscillatory Waves Emerging from Cortical Organoids Model Early Human Brain Network Development », Cell Stem Cell, (DOI 10.1016/j.stem.2019.08.002).
- ↑ (en) Jan H. Lui, David V. Hansen et Arnold R. Kriegstein, « Development and Evolution of the Human Neocortex », Cell, vol. 146, no 2, , p. 332 (ISSN 0092-8674, DOI 10.1016/j.cell.2011.07.005, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Elizabeth Di Lullo et Arnold R. Kriegstein, « The use of brain organoids to investigate neural development and disease », Nature Reviews Neuroscience, vol. 18, no 10, , p. 573–584 (ISSN 1471-003X et 1471-0048, PMID 28878372, PMCID PMC5667942, DOI 10.1038/nrn.2017.107, lire en ligne, consulté le )
- (en) Yogita K. Adlakha, « Human 3D brain organoids: steering the demolecularization of brain and neurological diseases », Cell Death Discovery, vol. 9, no 1, (ISSN 2058-7716, PMID 37400464, PMCID 10318057, DOI 10.1038/s41420-023-01523-w, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Amirali Hariri, Atefeh Zarepour, Arezoo Khosravi et Mina Mirian, « Engineering vascularized brain tumor organoids: bridging the gap between models and reality », Biomedical Microdevices, vol. 27, no 4, (ISSN 1387-2176 et 1572-8781, DOI 10.1007/s10544-025-00773-y, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Momoko Watanabe, Jessie E. Buth, Neda Vishlaghi et Luis de la Torre-Ubieta, « Self-Organized Cerebral Organoids with Human-Specific Features Predict Effective Drugs to Combat Zika Virus Infection », Cell Reports, vol. 21, no 2, , p. 517–532 (PMID 29020636, PMCID PMC5637483, DOI 10.1016/j.celrep.2017.09.047, lire en ligne, consulté le )
- ↑ Nicolas Daviaud, Eric Chen, Tara Edwards et Saud A. Sadiq, « Cerebral organoids in primary progressive multiple sclerosis reveal stem cell and oligodendrocyte differentiation defect », Biology Open, vol. 12, no 3, (ISSN 2046-6390, DOI 10.1242/bio.059845, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Cesar Gonzalez, Enrique Armijo, Javiera Bravo-Alegria et Andrea Becerra-Calixto, « Modeling amyloid beta and tau pathology in human cerebral organoids », Molecular Psychiatry, vol. 23, no 12, , p. 2363–2374 (ISSN 1359-4184 et 1476-5578, PMID 30171212, PMCID PMC6594704, DOI 10.1038/s41380-018-0229-8, lire en ligne, consulté le )
