Réparation des mésappariements ADN

En biologie moléculaire, le mismatch repair (ou « réparation des mésappariements » ou « réparation M.R. ») désigne le système de reconnaissance et de réparation des mésappariements de l'ADN. Ce système constitue la deuxième ligne de défense contre les erreurs de réplication. La première est la relecture du brin nouvellement synthétisé par l'ADN polymérase elle-même. Ce mécanisme s'est conservé au cours de l'évolution, si bien qu'il est aujourd'hui partagé par les Eucaryotes et les Procaryotes. Il est essentiel pour maintenir l'intégrité de l'information génétique contenue dans le génome au cours des multiples divisions cellulaires.

Principe

Lors de la réplication de l'ADN par le réplisome, il arrive que l'enzyme responsable de la recopie de l'ADN, l'ADN polymérase, commette des erreurs de réplication. Ceci conduit à l'incorporation d'un nucléotide incorrect dans le brin d'ADN synthétisé, en face du brin matrice. Il en résulte un mésappariemment, c'est-à-dire la présence en vis-à-vis dans la double hélice de deux bases non complémentaires. Ce défaut doit être réparé pour éviter la transmission d'une information erronée, c'est-à-dire une mutation aux générations ultérieures.

Le Mismatch repair est un mécanisme de surveillance de l'ADN lors de la réplication qui permet de réparer préférentiellement ces erreurs dans le brin nouvellement synthétisé. La reconnaissance du brin matrice par rapport au brin nouvellement synthétisé est basée sur la présence de méthylations spécifiques dans le premier, ce qui permet à la cellule de reconnaître la copie de l'original et d'éviter de modifier ce dernier. Il implique plusieurs protéines très conservées, connues sous le nom de Mut chez les bactéries, qui tirent leur nom du fait que leur dysfonctionnement engendre l'apparition de nombreuses mutations dans les souches bactériennes. Chez l'homme, l'altération des gènes correspondants est responsable de l'apparition de cancers précoces avec une forte prévalence.

Chez les procaryotes : le système MutHLS

Le processus de réparation des mésappariement de l'ADN chez Escherichia coli fait intervenir douze protéines, dont trois spécifiques. Le système reconnait efficacement les mésappariements depuis une simple base et jusqu'à 4 nucléotides, voire davantage.

Les étapes :

• Reconnaissance du mésappariement par MutS
• Confirmation par recrutement de MutL
• Reconnaissance du brin méthylé par MutH, une endonucléase qui interagit avec MutL
• Coupure du brin non méthylé par MutH.
• Digestion du brin non-méthylé depuis la coupure jusqu'à la lésion par une exonucléase, après déroulement progressif du duplexe par une hélicase
• Resynthèse par l'ADN polymérase III
• Suture du brin par l'ADN ligase

Chez l'eucaryote : cas de l'Homme

• Homologue humain de Mut S : MSH2 - MSH6
• Homologue humain de Mut L : MLH1 couplé à PMS1, PMS2 ou MLH3
• Aucun homologue de Mut H n'est connu à ce jour

L'absence de ce système - syndrome de Lynch II, ou HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colon Carcinoma) - engendre, entre autres, une instabilité des séquences microsatellites de l'ADN. Ceci est impliqué dans les formes familiales de cancers colorectaux, de l'endomètre, des ovaires, des voies urinaires et des voies biliaires.