Maladie mitochondriale

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Les maladies mitochondriales ou mitochondropathies regroupent un ensemble disparate de maladies en rapport avec un trouble de chaîne respiratoire mitochondriale. Ce trouble est secondaire à une mutation des protéines mitochondriales, ces dernières étant codées dans l'ADN nucléaire en grande partie, mais aussi dans l'ADN mitochondrial.

Certaines maladies plus générales comportent des mutations de l'ADN mitochondrial, même si le rôle exact de ces dernières n'est pas connu : c'est le cas en particulier de la maladie de Parkinson et de la maladie d'Alzheimer[1]. D'autres maladies comportent probablement une participation mitochondriale dont la cause reste hypothétique. C'est le cas ainsi de certaines cardiomyopathies[2], de la maladie de Huntington[3] ou des obésités avec résistance à l'insuline[4]. On ne parle pas alors de « maladie mitochondriale », ce terme étant réservé aux maladies purement génétiques.

Mécanisme[modifier | modifier le code]

Les mitochondries sont des structures intra-cellulaires responsables de la production énergétique de celles-ci. Elles possèdent leur propre ADN. Elles ne sont normalement issues que de la mère, le gamète mâle n'apportant en principe que de l'ADN nucléaire. La transmission des mitochondries ne se fait donc normalement que de mère à enfants, et les anomalies de l'ADN mitochondrial ne sont transmises que par la mère, alors que les anomalies de l'ADN nucléaire codant des protéines mitochondriales peuvent être transmises par les deux sexes. Il existe cependant des familles où 24 à 76 % des individus ont un ADN mitochondrial hétéroplasmique, dont une part significative est transmise par la voie paternelle[5],[6].

L'implication des mitochondries dans la chaine de production énergétique explique une atteinte préférentielle des organes dépendant fortement de cette dernière : neurones, muscles...

Plus de 1000 gènes interviennent dans le fonctionnement mitochondrial[7]. À la date de 2012, des mutations causales de maladie mitochondriale ont été décrites chez l'être humain sur plus de 200 gènes nucléaires et 13 gènes mitochondriaux[8].

Description[modifier | modifier le code]

Certaines maladies mitochondriales n'atteignent qu'un organe (comme l'œil dans la neuropathie optique héréditaire de Leber), mais la plupart impliquent de nombreux organes avec des signes neurologiques et musculaires souvent au premier plan.

Les manifestations de ces maladies surviennent à n'importe quel âge. D'une façon générale, les mutations de l'ADN nucléaire se manifestent plus tôt que les mutations de l'ADN mitochondrial.

Cependant, la très grande variabilité des manifestations cliniques ne permet pas toujours de poser un diagnostic précis. Les signes les plus fréquents d'une mitochondropathie sont un ptosis, une ophtalmoplégie externe, une myopathie ou une fatigabilité musculaire excessive, une cardiomyopathie, une diminution de la vision et de l'audition, une atrophie optique, une rétinite pigmentaire ou un diabète.
Les signes neurologiques les plus fréquents sont l'encéphalopathie, l'épilepsie, la démence, l'ataxie et des troubles spastiques.

Manifestations des mitochondropathies[modifier | modifier le code]

MANIFESTATIONS DES MITOCHONDROPATHIES
Nom Manifestations principales Manifestations secondaires
Ophtalmoplégie externe progressive Ophtalmoplègie externe
Ptosis bilatéral
Myopathie moyenne
Syndrome de Kearns-Sayre Ophtalmoplégie externe progressive avant 20 ans
Rétinite pigmentaire
Protéinorachie à 1 grammes par litre
Ataxie
Trouble de la conduction cardiaque
Surdité bilatétale
Myopathie
Dysphagie
Diabète
Hypothyroïdie
Démence
Syndrome de Pearson Anémie sidéroblastique
Pancytopénie
Insufissance exocrine du pancréas
Insuffisance rénale
Syndrome de Leigh

(origine mitochondriale dans

10 à 30 % des cas)

Encéphalomyopathie nécrosante subaiguë
Syndrome NARP Neuropathie périphérique dans l'adolescence
Ataxie
Rétinite pigmentaire
Syndrome MELAS
Syndrome MERRF
Atrophie optique type I

(maladie de Kjer)

Neuropathie optique de Leber
Myopathie infantile avec acidose

Diagnostic difficile[modifier | modifier le code]

Ces maladies sont dues à un défaut de la chaîne des oxydations phosphorylantes (OXPHOS)[9]. Souvent d'origine génétique, ce sont les plus courantes des maladies héréditaires du métabolisme[9]. Mais elle restent difficile à diagnostiquer car présentant des formes clinique très diversifiées, en raison (quand la cause est génétique) de l'altération de gènes très divers pouvant se situer tant sur l'ADN mitochondrial (ADNmt) que sur le génome nucléaire[9].

Depuis le début du XXIe siècle le séquençage de l'exome (WES) a progressé, permettant d'identifier un nombre croissant de gènes impliqués et de décrire plus précisément les mécanismes physiopathologiques en jeu[9].

Le diagnostic est formulé sur la base de la présentation clinique, ainsi qu'au vu des résultats de tests biochimiques, de l'imagerie médicale, de l'histopathologie. Les investigations génétiques portent sur tout l'ADNmt et si cette exploration ne donne pas de résultats, sur de larges séries de gènes nucléaires[9].La détection du gène causal (ou des gènes en cause) devraient à l'avenir poser plus précisément le diagnostic de nombreuses maladies mitochondriales en permettant des traitements plus ciblés et quand ils n'existent pas d'un conseil génétique avec possibilité pour les parents de mettre au monde des enfants non-atteints[9].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) Anthony H.V. Schapira, « Mitochondrial disease », The Lancet, vol. 368, no 9529,‎ , p. 70-82 (résumé).
  2. Hoppel CL, Tandler B, Fujioka H, Riva A, Dynamic organization of mitochondria in human heart and in myocardial disease, Int J Biochem Cell Biol, 2009;41:1949-1956
  3. Mochel F, Haller RG, Energy deficit in Huntington disease: why it matters, J Clin Invest, 2011;121:493-499
  4. Sleigh A, Raymond-Barker P, Thackray K et al. Mitochondrial dysfunction in patients with primary congenital insulin resistance, J Clin Invest, 2011;121:2457-2461
  5. M. N. C., « Mitochondries héritées du père », Pour la science, no 496,‎ , p. 16.
  6. (en) Shiyu Luo, C. Alexander Valencia, Jinglan Zhang, Ni-Chung Lee, Jesse Slone et al., « Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans », PNAS, vol. 115, no 51,‎ , p. 13039-13044 (DOI 10.1073/pnas.1810946115).
  7. Pagliarini DJ, Calvo SE, Chang B et al. A mitochondrial protein compendium elucidates complex I disease biology, Cell, 2008;134:112-123
  8. Koopman WJH, Willems PH, Smeitink JA, Monogenic mitochondrial disorders, N Engl J Med, 2012;366:1132-1141
  9. a b c d e et f Jardel C & Rucheton B (2018) Diagnostic des maladies mitochondriales. Revue Francophone des Laboratoires, 2018(501), 36-48 (résumé)

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • Jardel C & Rucheton B (2018) Diagnostic des maladies mitochondriales. Revue Francophone des Laboratoires, 2018(501), 36-48 (résumé).